Файл: Иммунная недостаточность подразумевает дефицит способности распознавать, элиминировать из внутренней среды и.pdf

ИММУНОДЕФИЦИТЫ
Курс иммунологии
Подготовила Долгиева М.Н

Иммунная недостаточность подразумевает
дефицит способности распознавать,
элиминировать из внутренней среды и
запоминать агенты чужеродной генетической
природы, прежде всего микробные.
Иммунная недостаточность имеет важное
значение в объяснении повышенной
восприимчивости к инфекциям и некоторым
другим иммунопатологическим проявлениям
(аллергии, аутоиммунитету, неоплазиям).
Условно можно выделить 4 типа патологии, связанной с иммунной системой:

иммунодефициты,

аллергические заболевания,

аутоиммунные заболевания

лимфопролиферативные заболевания.

Иммунодефицитные состояния (ИДС)
«Физиологические
ИДС»
Первичные
ИДС
Вторичные
ИДС
Различают
первичные
и
вторичные
иммунодефицитные
состояния,
а
также
примыкающие
к
последним
состояния
иммунокомпрометированности

Первичные иммунодефициты
Первичные иммунодефициты (ПИД) -
врожденные нарушения иммунной системы, связанные с генетическими
дефектами одного или нескольких компонентов иммунной системы, а именно: комплемента, фагоцитоза, гуморального и клеточного иммунитета.

ПИД - стойкое нарушение эффекторной функции поврежденного звена, характеризующиеся стабильностью и воспроизводимыми лабораторными характеристиками.
ПИД представляют собой тяжелые, инвалидизирующие заболевания, очень часто приводящие к смерти пациента, особенно при отсутствии специфического лечения.

Эпидемиология первичных иммунодефицитов

Распространённость ПИД обычно составляет
1:10000-100000 новорожденных.

При этом распространённость различных форм неодинакова, например: Селективный дефицит
IgA - 1:700 у европейской расы, Х-сцепленная агаммаглобулинемия
-
1:25000-50000 новорожденных

На текущий момент выявлено более 200
нозологических форм ПИД и идентифицировано более 100 генов ответственных за их формирование

Согласно современной классификации, принятой в 2007 г., все генетически опосредованные иммунодефициты разделены на восемь групп, в каждой из которых, в свою очередь, выделяют подгруппы:

группа 1 — комбинированные Т- и В-клеточные иммунодефициты;

группа 2 — преимущественный дефицит антител;

группа 3 — синдромы иммунодефицитов с хорошо охарактеризованными клиническими признаками;

группа 4 — генетические нарушения иммунной регуляции;

группа 5 - врожденные дефекты фагоцитов (числа, функций и/или того и другого);

группа 6 — дефекты врожденного иммунитета;

группа 7 — аутовоспалительные заболевания;

группа 8 — дефициты комплемента.

Частота встречаемости первичных иммунодефицитных заболеваний

Частота врожденных форм иммунодефицитов колеблется в широких пределах и во многом зависит от трудностей диагностики и особенностей статистического учета этих заболеваний в разных странах:

гуморальная недостаточность – 50-75%;

комбинированные дефекты – 10-25%;

дефекты фагоцитов – 10-12%;

дефекты клеточного иммунитета – 5-10%;

дефекты белков комплемента - 1%.

Классификация ПИД

Классификация ПИД

Классификация ПИД

Классификация ПИД

Помимо указанной классификации существуют и другие, в основу
которых положен генетический блок развития
(Петров Р.В., Лопухин Ю.М., 1974):
Блок 1 Отсутствуют стволовые клетки, поэтому организм практически беззащитен. Не образуются ни Т- ни В- лимфоциты. Ребенок обречен.
Блок 2 блок перехода стволовой клетки в Т-лимфоцит. Полное выключение клеточного иммунитета. У таких пациентов часто возникают вирусные инфекции, приводящие их к гибели; у них в 1000 раз выше риск развития опухолей; организм пациентов не отторгает чужой трансплантат.
Блок 3 блок перехода стволовой клетки в предшественник В-лимфоцитов "Молчит" гуморальный иммунитет. Антитела не вырабатываются. У больных детей выражена склонность к бактериальным инфекциям.
Блок 4 Снижено число В-лимфоцитов, синтезирующих Ig G.
Блок 5 Уменьшено число В-лимфоцитов, синтезирующих Ig A.
Блок 6 нарушение дифференцировки тимических Т- клеток в периферические клетки. Затрагивает процессы созревания и выхода Т- лимфоцитов в периферические лимфоидные органы и кровяное русло.

Схема последовательности этапов развития Т- и В-систем иммунитета

Клиника ПИД
Для ПИД в целом характерна неадекватная восприимчивость к инфекциям, в то время как другие проявления нарушений иммунной системы, т.е.
аллергический,
аутоиммунный
и
неопластический
синдромы
относительно
невелики и неравномерны, хотя и могут иметь место. Так, например, аллергические проявления встречаются лишь у 17% больных (часто при синдроме Вискотта-Олдрича, гипер IgЕ-синдроме),
а аутоиммунные поражения - 6% пациентов. (при
ОВИН, хр. слизисто-кожном кандидозе, селективной недостаточности IgА)

Клиника ПИД

Все случаи злокачественных неоплазий приходится на атаксию-телеангиэктазию, синдром Вискотта-Олдрича, ОВИН

Несмотря на большую разницу в патогенезе
ПИД, их клиническая картина имеет ряд общих
черт:

I. Инфекционный синдром.

Частое появление инфекционных заболеваний различной локализации с поражением, вызванным условно-
патогенными микроорганизмами;

Рецидивирующие
инфекционные
заболевания, вызываемые в основном Stiep. pneumoniae, Haem. influenzae, Staph, aureus, Ps. aeruginosa, а также некоторыми анаэробными бактериями.

Хроническое и/или тяжёлое течение инфекционных заболеваний, осложнения;
А. Хронический гнойный средний отит (6-8 раз в год);
Б. Синуситы (4-6 раз в год), пневмония (2 и более в год);

I. Инфекционный синдром.
В. Менингит, сепсис, глубокие абсцессы кожи и внутренних органов, кандидоз;

Затяжной характер обострений, неэффективность лечения;

Потребность во внутривенном, длительном
введении
антибиотиков
или других противовирусных, противогрибковых лекарственных препаратов для лечения инфекционных заболеваний.

II.
Задержка нервно-психического и физического развития

При иммунодефицитах часто наблюдается задержка развития, однако ее отсутствие не исключает ПИД.

Задержка развития наиболее характерна для детей с недостаточностью клеточного иммунитета, особенно сопровождающейся
хронической диареей.

Другие причины задержки развития —
хронические инфекции.

III. Поражения желудочно- кишечного тракта

Хроническая диарея, частая рвота и
синдром нарушенного всасывания
возможны при большинстве ПИД и зачастую обусловлены Giardia Iambiia, Cryptosporidium spp., Helicobacter pylori, энтеро- патогенными штаммами Escherichia coli или вирусами (например, ротавирусами или цитомегаловирусом).

Необходимо исключить другие причины
желудочно-кишечных нарушений — дефицит дисахаридаз, целиакию и др.

IV. Характерный семейный анамнез

Случаи смерти в грудном возрасте, рецидивирующие и хронические инфекции, гемобластозы, аутоиммунные заболевания у близких и дальних родственников

Многие (до 50% пациентов) могут не иметь анамнестических данных, поскольку являются первыми детьми в семье или имеют новую мутацию

Наличие родственных браков

V. Лимфатическая система
При недостаточности гуморального и клеточного иммунитета небные и глоточные миндалины и периферические лимфоузлы
уменьшены
или
отсутствуют.
Однако
при
некоторых
иммунодефицитах, например при синдроме гиперпродукции IgM, обшей вариабельной гипогаммаглобулинемии, наблюдаются
увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия.

VI. Сочетание с пороками развития, гематологическими нарушениями, онкопатологией и др.

Первичные ИДС часто сочетаются с пороками развития, прежде всего с гипоплазией клеточных элементов хряща и волос., гипопигментации

Кардиоваскулярные пороки описаны, главным образом, при синдроме Ди- Джорджи.

Опухоли и лимфопролиферативные заболевания при
ИДС встречаются в 1000 раз чаще, чем без ИДС.

Гематологические дефициты: лейкоцитопении, тромбоцитопении, анемии (гемолитические и мегалобластические).

Преобладающий В- клеточный иммунодефицит

Начало после исчезновения материнских иммуноглобулинов;

Повторные респираторные инфекционные заболевания, вызван- ные микоплазмами, бактериальной флорой;

Поражения органов пищеварения (хронические энтеровирусные гастроэнтериты);

Костно-мышечные поражения: артриты и др.

Поражения ЦНС: менингоэнцефалиты и др.

Другие признаки: лимфаденопатия, нейтропення, лимфома, анемия, тимома и др.

Рекуррентные бактериальные синопульмонарные инфекции
(II.influenzae, S. pneumonia);

Хронический лямблиоз;

Сепсис.

Преобладающий Т-клеточный иммунодефицит

Раннее начало, отставание в развитии;

Кандидоз полости рта;

Кожные высыпания, редкие волосы;

Затяжная диарея;

Рекуррентные вирусные инфекции;

Реакция «трансплантат против хозяина»;

Костные аномалии;

Гепатоспленомегалия (синдром Оменна);

Злокачественные новообразования

Преобладающий дефект фагоцитоза

Раннее начало заболевания;

Заболевания, вызванные грамположительными и грамотрицательными инфекциями;

Абсцессы мягких тканей и лимфадениты;

Позднее отпадение пуповины;

Лимфаденопатии;

Заболевания дыхательной системы;

Поражения ротовой полости;

Инфекционные процессы, вызванные каталазопозитивной флорой (S.aureus, Aspergillus septicaemia, Candida septicaemia и др.);

Плохое заживление ран.

Преобладающий дефект комплемента

Начало заболевания в любом возрасте;

Повышенная восприимчивость к инфекциям связанная с дефицитом С Iqrs, С4. СЗ
(стрептококк, нейссерии), С5-9 (нейссерии);

Аутоиммунные гломерулонефриты и полиартриты;

Дефицит С 1-эстеразы: наследственный ангноневротнческнй отёк;

Хроническая крапивница.

Диагностика иммунодефицитных состояний

включает анализ и оценку клинических и
лабораторных признаков.

Первыми лабораторными критериями, позволяющими заподозрить у больного иммунодефицитное состояние, являются данные общего анализа крови (содержание лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов) и биохимического анализа крови (концентрация общего белка и его фракций).

Диагностика иммунодефицитных состояний
К скрининговым лабораторным показателям, позволяющим диагностировать иммунодефицит, относятся следующие:

абсолютное содержание лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов в периферической крови;

концентрация общего белка и гамма-глобулина в сыворотке крови:

содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgA. IgM);

гемолитическая активность комплемента;

результаты скарификационных кожных проб с антигенами, выявляющими гиперчувствительность замедленного типа.

Скрининговые тесты:
• абсолютное число лимфоцитов, Т-лимфоцитов (CD3), субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4, CD8);
• ультразвуковое исследование или рентгенография тимуса у младенцев;
• кожные тесты ГЗТ.
Подтверждающие тесты:
• лимфопролиферативный ответ на митогены, антигены и аллогенные клетки;
• образование цитокинов: Thl-типа (ИФН-у, ФНО-а, ИЛ-2);
ТЬ2-типа (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13);
• функциональный ответ клеток на цитокины;
• выявление активационных молекул на мембране Т- лимфоцитов (CD25, HLA-DR);
• молекулярный анализ специфических дефектов развития Т-клеток;
• выявление молекул адгезии (ингегрина CD11a/CD18).
Тесты оценки Т-клеточного звена

Скрининговые тесты:
• определение содержания В-лимфоцитов (CD19+ CD20) в периферической крови;
• определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgE, IgG;
• определение субклассов IgG (IgGl, IgG2, IgG3, IgG4);
• выявление специфических антител:
- изогемагглютининов (IgM к антигенам групп крови А и В);
-IgGl- антитела к анатоксинам столбняка и дифтерии;
-IgG2- антитела к пневмококковым и менингококковым полисахаридным вакцинальным антигенам
-
IgG1, IgG2 к антигенам респираторных вирусных вакцин
-
К другим вакцинам против гепатита В, кори, паротита, краснухи
Тесты оценки В-клеточного звена

Подтверждающие тесты:
• регуляция синтеза иммуноглобулинов;
• тест на образование В-клетками иммуноглобулинов in vitro;
• взаимодействие CD40L с CD40;
• молекулярный анализ генетических нарушений.
Тесты оценки В-клеточного звена

Скрининговые тесты:
• определение абсолютного числа нейтрофилов и моноцитов;
• показатели фагоцитоза;
• генерация активных форм кислорода (НСТ- тест).
Подтверждающие тесты:
• оценка хемотаксиса фагоцитов;
• определение экспрессии молекул адгезии на поверхностной мембране нейтрофилов (CD11a,
CD11b, CD11c, CD18);
• определение завершенности фагоцитоза.
Тесты оценки фагоцитарного
звена