Файл: Ветеринарный справочник.pdf

365

По данным ветврача Ю.В.Кюнга, токсичность антгельминтных препаратов резко снижается, если дегельминтизацию проводить на фоне гамавита. Последний вводят одновременно с антгельминтиком и затем - повторно, через день. Кроме того, по данным ветврача И.Б.Богдановой, введение гамавита в 5-кратной дозировке позволяет спасти собаку после отравления антгельминтиками.

Необходимо также позаботиться о повышении иммунного статуса организма собаки и восстановлении нормофлоры кишечника. Для этих целей лучше всего подходит иммунопробиотический препарата Бактонеотим, который применяют по 1 таблетке на каждые 10 кг массы животного в течение 3-5 дней.

ВЫБОР АНТГЕЛЬМИНТНЫХ СРЕДСТВ

Дегельминтизация обычно направлена на наиболее часто встречающихся паразитов, учитывая при этом возраст и образ жизни животного. На сегодняшний день к препаратам, эффективным при лечении гельминтозов, предъявляются очень высокие требования. Препарат должен обладать широким спектром действия и быть эффективным против всех круглых и плоских гельминтов, встречающихся у собак, при низком уровне токсичности (в том числе для беременых сук и для щенков). Препарат также должен быть прост в применении и учитывать видовые особенности животных. Если диагноз гельминтоза подтвержден, то выбор препарата (или сочетаний разных препаратов) зависит от знания специфики терапевтического эффекта различных лекарственных средств, учитывая наиболее оптимальный способ введения для пациента (или удобство для владельца). Современные антгельминтики характеризуются селективной токсичностью для паразитов и низкой токсичностью для хозяина. Такая избирательность в воздействии основана на существенных физиологических и биохимических различиях между паразитом и хозяином. Так, в отличие от млекопитающих, гельминты получают энергию в результате анаэробной ферментации углеводов в восстановленные конечные

366

продукты. Ключевую роль в этом отводят ферменту НАД.Н- зависимой фумаратредуктазе (Т.С.Носик, В.Б.Ястреб, 2000).

Наиболее часто в состав современных антгельминтных средств включаются такие вещества, как пирантел и его соли, празиквантел, фенбендазол (профенбендазол), оксантел, бензимидазолы и их производные, нитросканат, макролиды (макроциклические лактоны, эндектоциды), никлозамид (фенасал), соли пиперазина и другие.

Рассмотрим основы и механизмы антгельминтной активности, взаимной сочетаемости и безопасности на примере компонентов, входящих в состав триантелма, новейшего антгельминтика, который включает в себя пирантел и оксантел в форме памоатов, а также празиквантел (основные материалы любезно предоставлены фирмой "Интервет Интернэшнл Б.В.").

Пирантел [1,4,5,6-тетрагидро-1-метил 2-транс-2-(тиенил) винилпиримидин] относится к группе тетрагидропиримидинов. В качестве антгельминтного препарата широкого спектра был впервые применен в 1966 году – поначалу для борьбы с нематодами желудочно-кишечного тракта овец, а затем и у других видов животных (крупного рогатого скота, свиней, лошадей, собак и кошек), а также человека.

Пирантел характеризуется низкой растворимостью в воде, что обусловливает его низкое всасывание из желудочно-кишечного тракта. Причем, по сравнению с другими солями пирантела, медленнее всех всасывается в кишечнике именно памоат, что обеспечивает его пролонгированное действие на нематод. Поэтому пирантел памоат отличается низкой токсичностью для организма даже в случае его случайной передозировки, а происходящие в организме метаболические процессы оказывают значительно меньшее влияние на активность этого препарата по сравнению с другими антгельминтиками. Он быстро метаболизируется и выводится из организма в основном с фекалиями. Пирантел памоат считается наиболее безвредным препаратом, который можно давать подсосным щенкам.

367

Антгельминтная активность пирантела проявляется в индукции у глистов деполимеризационной нейромышечной блокады (вследствие резкого повышения проникновения ионов натрия внутрь клеток паразита); возникающая при этом мышечная контрактура, в свою очередь, ведет к необратимому спастическому параличу мышц и последующей гибели паразита. Подобная активность пирантела развивается медленнее, чем у ацетилхолина, но при этом она почти в 100 раз сильнее и проявляется значительно дольше. Никотиноподобный эффект пирантела может быть усилен одновременным применением таких холинэргических средств, как оксантел, особенно в виде памоата. Подобным синергизмом при нематодоцидном действии обладают не только пирантел и оксантел, но также сочетание пирантела с фебантелом или с фенбендазолом.

ЛД50 пирантела памоата для собак при пероральной даче свыше 2000 мг на 1 кг массы тела, что говорит о его низкой токсичности. Хорошая переносимость животными пирантела и его безопасность для их здоровья подтверждаются также данными, характеризующими его подострую и хроническую токсичность в опытах по ежедневной даче пирантела животным в дозах, в 10 и 50 раз превышающих рекомендуемую (5 мг на 1 кг массы тела). При определении хронической токсичности пирантел памоат давали собакам в дозе 20 мг на 1 кг массы тела ежедневно на протяжении 3 месяцев, и какие-либо клинические признаки токсикоза у животных при этом не развивались.

Токсикологические данные говорят о том, что пирантел имеет широкие границы безопасного применения. Фактически ЛД50 пирантела памоата превышает 2000 мг на 1 кг массы тела, что соответствует приблизительно 694 мг пирантела основания на 1 кг массы тела. То есть, терапевтический индекс пирантела памоата в 138 раз превышает величину рекомендуемой дозы препарата. Результаты полевых испытаний, проводившихся на взрослых животных обоего пола, племенных собаках, щенных суках, щенках в подсосный период и после отъема, подтвердили высокие переносимость и безопасность пирантела памоата при применении

368

его в разных фармацевтических формах: суспензии, таблетках и пасте. За 20 лет, в течение которых пирантел памоат используется в качестве активного компонента ряда ветеринарных препаратов, сообщений о его токсичности для собак не было. В Австралии его широко применяют даже для лечения грейхаундов – породы борзых собак, которой свойственна плохая переносимость антгельминтных препаратов.

Пирантел не влияет на репродуктивные качества сук, получавших его как во время вязки, так и в последующий период щенности, не проявляет побочных эффектов при даче собакам, страдающим такими тяжелыми заболеваниями, как сердечнолегочной филяриоз. Отсутствуют и сообщения о побочных реакциях при одновременном применении пирантела и таких высокотоксичных препаратов, как тиацетарсамид натрия или фосфорноорганические соединения, а также при применении пирантела одновременно с проведением вакцинации и (или) антибиотикотерапии.

Пирантел (а также его аналог морантел) обладают широким спектром активности против нематод, включая возбудителей аскаридозов (Toxocara leonia, Toxocara cati, Toxocara canis), унцинариозов (Uncinaria caninum/stenoceрhala), анкилостоматозов (Ancylostoma caninum, Ancylostoma tubaeforma, Ancylostoma braziliense). В отношении власоглавов пирантел проявляет слабую активность. Кроме того, пирантел не действует на большую часть ленточных глистов, хотя по сообщениям ряда авторов его применение при дипилидиозе животных индуцирует отделение от стробилы огуречного цепня проглотид, что оказывает существенную помощь в постановке диагноза при этой инвазии, которая длительное время может протекать незаметно для владельца пораженной собаки.

В случае обработки собак против аскарид пирантелом памоатом в рекомендуемой дозе (5 мг на 1 кг массы тела ) его эффективность составляет приблизительно 95-100 % для T. canis и около 99,5% по отношению к T. leonina. Действие пирантела на

369

незрелые и ювенальные стадии развития T. canis также весьма эффективно - обработка им щенков в возрасте 10, 20 и 30 дней ведет к снижению популяции паразита на 94-98%. Такой режим антгельминтной обработки пирантелом памоатом возможен благодаря его низкой токсичности, высокой переносимости и приятному для животных вкусу. Помимо достижения основной цели (уничтожения в организме глистов) обработка пирантелом ведет к повышению общего уровня здоровья и повышению приблизительно на 18% массы тела щенков. В результате антгельминтной обработки пирантелом решается также задача предотвращения выделения во внешнюю среду яиц паразитов с фекалиями животных, что играет большую роль в профилактике повторного заражения сук, ее потомства и людей.

Оксантел [транс-1,4,5,6-тетрагидро-2(3-гидроксистирил)–1- метилпиримидин] представляет собой мета-оксифениловый аналог пирантела. В форме соли памоата, содержащей 20 мг оксантела основания в 1 кг, он имеет низкую растворимость в воде, вследствие чего плохо всасывается из пищеварительного тракта. Препарат характеризуется низкой токсичностью; дача его в дозе 300 мг (в пересчете на оксантел) на протяжении 28 дней не ведет к проявлению побочных эффектов. Его применение в комплексе с пирантелом памоатом также очень легко переносится животными даже в завышенных дозировках.

Оксантел обладает высокой антгельминтной активностью по отношению к нематодам, относящимся к семейству Trichuridae (T. muris, T. trichiura, T. suis, T. vulpis), или власоглавам,

паразитирующим в пищеварительном тракте многих видов животных, а также человека.

Применение препарата в дозе 20 мг оксантела основания на 1 кг массы тела привело к полному освобождению от власоглавов 12 из 14 инвазированных T. vulpis собак. Средняя эффективность такой антгельминтной обработки, как показывают данные определения количества глистов в пищеварительном тракте использованных в опыте животных, составила 96,8%. При применении же оксантела в

370

сочетании с пирантелом памоатом, средний уровень эффективности дегельминтизации (в том числе против A. caninum и T. canis) составил 98,9%.

Эффективность пирантела по отношению к власоглавам T. vulpis, проявляющим повышенную устойчивость к антгельминтным обработкам, очень высока даже при однократном применении, что выгодно отличает его от многих других антгельминтных препаратов. Празиквантел [2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,- 1b-

гексагидро-4 Н-пиразино (2,1-а) изоквинолин-4-1] входит в квинолин–пиразин ацилатную химическую группу. Он очень активен по отношению к большинству плоских и, особенно, ленточных глистов. В случае лечения и профилактики инвазии Echinococcus granulosus у собак празиквантел вообще считается антгельминтиком выбора. Вследствие своей низкой токсичности (при пероральной даче мышам и крысам ЛД50 празиквантела составляет 2000 и 3000 мг на 1 кг массы тела, соответственно) препарат нашел широкое применение при лечении инвазированных ленточными глистами собак и кошек, а также при лечении трематодозов и личиночной (цистозной) стадии цестодозов у людей.

При пероральном применении препарат быстро всасывается в тонком отделе кишечника и его концентрация достигает в крови максимального уровня через 1 час после его дачи. Празиквантел метаболизируется в печени, при этом интенсивность его разрушения обратно пропорциональна величине полученной животным дозы. Через 24 часа после дачи концентрация празиквантела в плазме крови снижается ниже выявляемого уровня. В крови около 80% препарата находится в связанной форме с белками плазмы крови – эта связь обратима. В таком виде празиквантел хорошо распределяется по большинству органов и тканей организма, выводится с мочой в инактивированной форме. Большая часть продуктов его метаболизма представляет собой относительно неактивные глюкуроновые или сульфатные компоненты, а также гидроксильные производные.

371

Ежедневная пероральная дача препарата в дозе 20, 60 и 180 мг на 1 кг массы тела в течение 4 недель не сопровождается появлением у животных признаков интоксикации, за исключением повышения в крови концентрации щелочной фосфатазы у части собак, получавших наиболее высокую дозу празиквантела.

Празиквантел вызывает сокращение мышечной ткани у паразитов, что приводит к их отрыву от стенки кишечника и смерти. Механизм его действия заключается в деполяризации нейромышечных ганглиоблокаторов, нарушении транспорта глюкозы и микротубулярной функции у цестод, повышении проницаемости мембран клеток гельминта для ионов кальция, что вызывает генерализованное сокращение мускулатуры паразита (которое переходит в стойкий паралич) и приводит к нарушению нервно-мышечной иннервации и гибели паразита. Кроме того препарат является ингибитором фумаратредуктазы и способствует вакуолизации в поверхностном слое члеников паразита, которая ведет к их разрушению и быстрой гибели гельминта.

Празиквантел проявляет сильное антгельминтное действие по отношению к большому количеству видов плоских глистов, паразитирующих в организме собак и кошек. В дозе 5 мг/кг он активно действует на всех цестод рода Cycloрhyllidea, а также на всех представителей Diрylidium, Mesocestoides spp., Taenia spp. (на

Taenia hydatigena препарат в 100% случаев действует даже в дозе 1

мг на 1 кг массы тела) и Echinococcus granulosus, причем в отношении эхинококков препарат эффективен не только против половозрелых гельминтов (на 43 – 84 дни), но и против личинок (на 3 – 28 дни). Активность празиквантела по отношению к огуречному цепню проявляется даже при дозе 2,5 мкг на 1 кг массы тела, что вдвое ниже рекомендуемой дозы (5 мг на 1 кг массы тела).

В рекомендуемой дозе празиквантел не эффективен при инвазиях псевдофилидных цестод – для этих паразитов его следует применять в дозах выше 6 мг (спирометры) и выше 35 мг (лентец широкий) на 1 кг массы тела. В повышенных дозах препарат эффективен также при инвазиях Nanophyetus salmincola (подкожно в

372

дозе 9,4 – 10,07 мг на 1 кг массы тела) и Paragonimus kellicotti (по 25

мг на 1 кг массы тела 2 дня подряд).

Таким образом, сочетание пирантела памоата, оксантела памоата и празиквантела, входящих в состав препарата триантелм, благодаря фармакологическим и токсикологическим характеристикам своих компонентов является эффективным и приемлемым средством лечения гельминтных инвазий собак. Препарат легко применять и дозировать, при этом он характеризуется безопасностью для здоровья животных. Эффективность препарата на 21-й день после однократного применения в опытах с собаками, инфицированными Toxocara canis, Toxocara leonina, Ancylostoma caninum, Trichuris vulpis и Dipylidium caninum, составила 99%. Это характеризует триантелм как высокоэффективный антгельминтик, поскольку такая же эффективность может быть достигнута только при многократной обработке инвазированных перечисленными выше глистами собак антгельминтиками широкого спектра (такими, как мебендазол, флубендазол, оксфендазол инитросканат) или комплексными противоглистными препаратами (такими, как мебендазол + празиквантел, левамизол + празиквантел, пирантел + фебантел + празиквантел).

Рассмотрим вкратце сведения по механизмам действия и спектрам активности других веществ, наиболее часто входящих в состав антгельминтных препаратов.

В процессе исследования установлено, что по молекулярному составу наиболее близок к празиквантелу эспирантел. Он, как и празиквантел, обладает широким спектром противоцестодной активности в дозе 5-7,5 мг/кг.

Соли пиперазина (адипинат, гидрат и цитрат) – одни из старейших препаратов - являются антиаскаридным средством узкого спектра действия, применяемым с давнего времени с меньшей эффективностью по сравнению с новыми препаратами. Они повышают проницаемость клеточных мембран для ионов хлора, а также действуют по принципу миметиков нейромедиатора

373

торможения - гамма-аминомасляной кислоты, вызывая слабый паралич аскарид. Классическая терапевтическая доза составляет 200 мг/кг в день в течение 3 дней. Соли пиперазина могут вызвать раздражение пищеварительного тракта, рвоту, иногда, диарею. Кроме того, пиперазин является антагонистом пирантела, поэтому использовать их совместно нельзя.

Напротив, сочетание пирантел-фебантел позволяет достичь выраженного эффекта на власоглава после однократного назначения и с более низкой дозой активного лекарственного вещества, то есть 15 мг/кг фебантела (вместо 30 мг/кг) и 14,5 мг/кг пирантела в форме эмбоната в дозе 5 мг/кг - основания пирантела.

Левамизол (имидазотиазол), как и пирантел - это вещество нематоцидного действия с холиномиметическим эффектом. Он вызывает повышение проницаемости клеточных мембран, приводящее к стимуляции нервных ганглиев и резкому и необратимому спастическому параличу у нематод различных видов, персистирующих в пищеварительном тракте, респираторной и мочеполовой системах. Левамизол хорошо впитывается тканями, обладает широким спектром действия на нематод. Действующая доза левамизола для собак и кошек - 7,5 мг активно действующего вещества. Левамизол активно действуют против аскарид и анкилостом, но недостаточно активно на власоглава.

Бензимидазолы и пробензимидазолы как антгельминтики широко используются в ветеринарной медицине в связи с их незначительной токсичностью (их терапевтический индекс может быть равен 60, а, например, у того же левамизола – всего 4). Производные бензимидазола эффективны в основном против нематод, и в меньшей степени против цестод и трематод. Они действуют как ингибиторы полимеризации тубулина, фиксируя бетатубулин и разрушая микроканальцы в клетках кишечника нематод или цестод, что приводит к гибели гельминтов. Помимо этого, считается, что механизм их действия связан с теми или иными нарушениями энергетического обмена, в частности, с разобщением цепочки окислительного фосфорилирования и с воздействием на

374

фумаратредуктазу (Новик Т.С., Ястреб В.Б., 2000). Они также умерщвляют гельминтов, вызывая дезорганизацию большого количества скелетоформирующих клеток и клеток эпителия пищевода - у нематод (Ф.Бене, 1999).

Что касается фенбендазола (содержится в таких препаратах, как дирофен, панакур, празицид, фебтал), то для оказания полного терапевтического эффекта его назначают в дозе 25 мг/кг в день. При этом его назначение сукам в последние три недели беременности и первые 15 дней лактации, исключает инвазию щенков как в неонатальный, так и в лактационный период. Щенкам его назначают, начиная с 3-недельного возраста. Фенбендазол ингибирует ферментную фумаратредуктазную систему гельминта, что приводит к нарушению энергетического метаболизма и гибели паразита. Фенбендазол плохо всасывается в кишечнике, выводится в основном с фекалиями, в меньшей степени с мочой. Действие фенбендазола против нематод многократно усиливается в сочетании с пирантелом.

Фенбендазол, мебендазол, оксфендазол, оксибендазол, флюбендазол и фебантел (профенбендазол) активно действуют на аскарид и взрослых анкилостом в кишечнике. Однако, чтобы добиться действия на власоглавов (Trichuris vulрis), необходимы неоднократные назначения: мебендазол (25 мг/кг в день, в течение 5 дней), фебантел (30 мг/кг в день, в течение 3 дней), фенбендазол (50 мг/кг в день, 3 в течение дней). Оксибендазол обладает широким антигельминтным спектром действия против нематод и цестод. Механизм действия заключается в блокировке фумаратредуктазы и нарушении энергетического метаболизма у гельминта. Часть препарата всасывается, трансформируется в организме и выводится с мочой.

Бензимидазол и пробензимидазол при неоднократном назначении активно действуют на цестод рода Taenia. В обычно применяемой терапевтической дозе они не производят никакого действия на ленточных червей рода Echinococcus, и большая часть неэффективна для Diрylidium caninum. Ларвицидное действие бензимидазола при аскаридозе (Toxocara canis или T.cati) основано