Файл: уфимский университет науки и технологий инженерный факультет кафедра технической химии и материаловедения.docx

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬСКОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«УФИМСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ НАУКИ И ТЕХНОЛОГИЙ»
ИНЖЕНЕРНЫЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА ТЕХНИЧЕСКОЙ ХИМИИ И МАТЕРИАЛОВЕДЕНИЯ
КУРСОВАЯ РАБОТА

по дисциплине:

Функциональные свойства природных материалов
КОНЕВА ИНЕССА ВАСИМОВНА
Трансформации глицерретовой кислоты по кольцам А и С

Выполнил:

Студент 4 курса очной формы обучения

Направление подготовки (специальность)

04.03.02 «Химия, физика и механика

материалов»

Направленность (профиль) «Современные

материалы для медицины и

промышленности»


Руководитель:

к.х.н., доцент кафедры ТХиМ Ямансарова

Э. Т.




УФА – 2023

ОГЛАВЛЕНИЕ

Трансформации глицерретовой кислоты по кольцам А и С ………………….. 3

1. Глицирретовая кислота 3

2. Синтез А-модифицированных производных ГЛК 3

3. Синтез 3-амино и 3-имино-производных ГЛК 8

4. Синтез производных ГЛК с модифицированным циклом С 12

5. Синтез А- и С-модифицированных производных 14

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 19

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 20

Трансформации глицерретовой кислоты по кольцам А и С
1.Глицирретовая кислота

Растительные тритерпеноиды являются неисчерпаемым источником для получения новых биологически активных веществ медицинского назначения благодаря структурному разнообразию, широкому распространению в растительном мире и разнообразной биологической активности [1-8]. Поэтому в последние десятилетия растительные тритерпеноиды стали объектом многочисленных исследований химиков-синтетиков и фармакологов.

Одним из доступных представителей пентациклических тритерпеноидов олеананового типа является 18β-глицирретовая кислота (3β-гидрокси-11-оксоолеан-12-ен-30-овая кислота) (18β-ГЛК) 1, являющаяся агликоном глицирризиновой кислоты (ГК) - основного тритерпенового гликозида корней солодки голой (GlycyrrhizaglabraL.) и уральской (Gl. uralensisFisher), распространенных на территории Западной Сибири, Южного Урала, Средней Азии, Афганистана, Восточного Китая, Монголии, Испании и др. стран [9-12]. Содержание ГК в корнях солодки голой составляет 6-24% [9], солодки уральской – 4-12% [10,13] и зависит от места произрастания растения.

---

ГЛК обладает широким спектром биологической и фармакологической активности – противовоспалительной, противоязвенной, противоопухолевой, антиоксидантной, антидиабетической, гиполипидемической, гепатопротективной, противомикробной, противопаразитарной, противовирусной и др [6,7,9,14-20] (рис.1), и относится в настоящее время к числу лидирующих пентациклических тритерпеноидов, используемых в качестве скаффолда для химических модификаций и синтеза библиотек производных для исследования зависимости структура-активность и поиска лидерных соединений – потенциальных кандидатов в лекарственные препараты.

Большинство химических модификаций ГЛК направлены на трансформации функциональных групп колец A, C и E: гидроксильную группу при С-3 в кольце-А, α,β-ненасыщенную С11=О группу, и карбоксильную группа в положении C-30 кольца E. Проводятся также скелетные трансформации ГЛК и ее производных по пентациклическому тритерпеновому каркасу. В качестве стартовых соединений для химических трансформаций используют как природный тритерпеноид 1, так и различные С30-эфиры ГЛК (Ме, Еt, i-Pr, Bu, Bn, DFM) 7-12 и 3-кетоны ГЛК и ее эфиров 13-18 (Рис. 1) [21,22].



Рис. 1. Исходные тритерпеноиды

2. Синтез А-модифицированных производных ГЛК

Синтез производных ГЛК с модифицированным кольцом А связан с химической модификацией C3-OH группы и включает ее превращения в эфирные, карбонильные, амино-, оксиимино- и алкиламино-группы.

Стереоселективным восстановлением 3-кетона ГЛК 13 L-селектридом в ТГФ при 75°С получен 3-эпимер ГЛК 19 (схема 2) [23].



Схема 2. Реагенты и условия: а) СrO₃, ацетон, 25°С, 1 ч; b) L-селектрид, ТГФ, 75°С, 2 ч
С целью поиска новых противоопухолевых агентов S.Schwarz, R. Czuk и др. [23] cинтезировали серию аминокислотных эфиров ГЛК 20–62 (рис. 2) путем путем коньюгирования различных эфиров ГЛК (метилового, этилового, изопропилового, бензилового) с Boc-защищенными аминокислотами DCC-методом в СН₂Cl₂ c последующим снятием Вос-защиты с этих соединений с помощью СF₃COOH или раствора сухого хлористого водорода в СН₂Сl₂. Этой же группой исследователей были получены ряд аминокислотных производных ГЛК эфирного типа 52-57, замещенныe по С-3-ОН бифункциональными аминокислотами - аспарагиновой и глутаминовой кислотами [25].

---

Рис. 2. Аминокислотные производные ГЛК

Csuk и др. cинтезировали различные С-3 аминоалкилпроизводные ГК (соединения 64-71, схема 3) с получением хлорангидрида 63, который использовали для ацилирования различных диаминов [26]. Все полученные аминосоединения показали улучшенную противоопухолевую активность на 15 линиях раковых клеток человека по сравнению с ГЛК. Соединение с диаминогексильной цепью 67 оказалось наиболее активным соединением (в 60 раз активнее ГЛК).



Схема 3. Синтез аминоалкилпроизводных ГЛК. Реагенты и условия:

а) ClCH₂COCl, Et₃N, ТГФ (или СН₂Сl₂), 25 °C, 12 ч; b) Н₂Т-(СН₂)_n-NH_2, ДМФА, К₂СО₃, 12 ч, 25°С

Sun и др. получили также новые сложноэфирные производные ГЛК по С-3 положению на основе метилового 7 и бензилового 11 эфиров ГЛК [27,28]. Реакцией бромацетата метилглицирретата с замещенными пиперазинами в ацетонитриле в присутствии K₂CO₃ получены соединения 72 и 73 (Рис. 2) [27]. Сложные эфиры ГЛК 74-76 были синтезированы путем ацилирования бензилового эфира ГЛК 11 хлорацетилхлоридом 63 с последующей реакцией с диаминопропаном в присутствии К₂СО₃ с образованием 74 (схема 4) [28]. Конденсация 11 с (E)-3-(4-ацетоксифенил) акриловой кислотой с помощью EDC/DMAP привела к производному 75. Ацилированием 11 никотиновой кислотой хлорангидридным методом в присутствии Et₃N получен никотинат 76.



Рис. 2. Структуры соединений 72 и 73



Схема 4. Реагенты и условия: а) ClCH₂COCl, CH₂Cl₂, 25°С, 24 ч; b) NH₂(CH₂)₃NH₂, K₂CO₃, ДМФА, 25°C, 2 ч; c) (E)-3- (4-ацетоксифенил)акриловая кислота, DMAP, EDC, безводный СН₂Сl₂; d) никотиновая кислота, SOCl₂, Et₃N, кипячение.

Лай и др. [29] синтезировали серию новых фурановых сложноэфирных производных ГЛК 78-84 (схема 5) c использованием в качесве исходного субстрата 3-О-гемисукцината метилового эфира ГЛК 77. В тесте МТТ соединения 78–84 проявили повышенную активность в отношении клеточных линий гепатоцеллюларной карциномы (HepG2, BEL-7402), превосходящую активность ГЛК. Наиболее активным соединением оказалось соединение 84.

---

Схема 5. Реагенты и условия: а) янтарный ангидрид, DMAP, сухой СН₂Сl₂, 15ч; б) фенилсульфонил фураны, DCC, DMAP, сухой СН₂Сl_2, 24 ч
Метиловый эфир ГЛК 7 был превращен в цианоэтоксипроизводное 85 путем цианоэтилирование по Михаэлю. Реакцией 85 с NaN₃ в толуоле в присутствии Et₃N получено новое производное ГЛК - метил 3β-[2-(1H-тетразол-5-ил)этокси]-11-оксоолеан-12-ен-30-оат 86 (схема 6) [30].



Cхема 6. Реагенты и условия: а) СН₂=СНСN, KOH, 20% тетрапропиламмоний гидроксид, диоксан, 25°С, 2 ч; b) NaN₃, Et₃N•HCl, toluene, кипячение, 8 ч
Новые 1,3-циклические пропанилфосфатные эфиры ГЛК - потенциальные пролекарства 87 и 88 (Рис. 3) были синтезированы реакцией ГЛК с 1,3-циклическим пропанилфосфатным эфиром, катализируемой литием диизопропиламидом [32]. Эксперименты in vivo показали, что ГЛК высвобождается из 1,3-циклического пропанилфосфатного эфира, обеспечивая устойчивую концентрацию соединения в плазме крыс, что позволяет избежать быстрого метаболизм ГЛК.



Рис. 3. Структуры циклических пропанилфосфатных эиров ГЛК

3. Синтез 3-амино и 3-имино-производных ГЛК

Восстановительным аминированием 3-оксо-метилглицирретата 15 ацетатом аммония в этаноле с последующим восстановлением имина цианоборгидридом натрия Czuk и др. получили соответствующие 3-аминоэпимеры 89 и 90, причем 3β-амино-эпимер 90 был основным продуктом реакции [23] и послужил исходным субстратом для синтеза ряда производных, представленных на схеме 7.

Схема 7. Реагенты и условия: а) CH₃COONH₄, MeOH, 25°C, 10 мин; NaBH₃CN, MeOH, 25°C, 24 ч; b) Boc-L-Ala, DCC, DMAP, CH₂Cl_2, 25°C, 16 ч; c) СF₃COOH, CH₂Cl₂, 25 °C, 1 ч; d) NH₂OH•HCl, Py, 60°C, 3 ч; e) i-PrI, KOH, ТГФ, кипячение, 34 ч; g) OctBr, KOH, ТГФ, кипячение, 24 ч;
Ацилированием 90 с помощью Boc-L-Ala DCC-методом получен амид 91, деблокированием которого CF₃COOH в СН₂Сl₂ получено соединение 92. Реакцией 3-кетона 15 с NH₂OH-HCl в пиридине получен 3-оксим 93, который алкилировали различными алкилгалогенидами в ТГФ в присутствии КОН с получением 94 и 95. Ацилированием 3-оксиимина 93 Boc-L-Ala DCC-методом получили 96. Конденсацией метилглицирретата 7 с Вос-L-Cys(SBn)OH с помощью DCC/DMAP получили соединение 97, селективное снятие защиты с аминогруппы которой дало соединение 98 (схема 8) [23].

---

Схема 8. Реагенты и условия: a) Boc-L-Cys(SBn)OH, DCC, DMAP, DCM, 25 _C, 16 h; b) CF₃COOH, DCM,

25°C, 24 h

Синтез 3-амино- и 3-имино-производных ГЛК был осуществлен также другой группой исследователей из дифенилметилового эфира ГЛК 12 [1] далее; [12]. Дифенилметиловый (DPM) эфир ГЛК 12 превращали в 3-кетон 19 и вводили в реакцию с гидроксиламином и метилгидроксиамином в пиридине с образованием оксимов 99 и 100. Восстановлением оксимов NaCNBH₃ в присутствии TiCl₃ и NH₄OAc в MeOH [Beseda] или c помощью tBuNH₂- BH₃/TiCl₃ и tBuNH₂-BH₃/HCl [Stanetty], были получены соответствующие амины 101-104 (схема 9). После хроматографического разделения диастереомеров сложноэфирную защиту удаляли с помощью СF₃COOH/анизола или путем каталитического гидрирования, получая свободные кислоты, которые выделяли в виде гидрохлоридов 105-108. На основе 3-аминоэфиров 101 и 102 были получены различные ацилированные и сульфонамидопроизводные ГЛК с помощью стандартных протоколов ацилирования или сульфонилирования и последующего гидрогенолиза (соединения 109-117). Соединения 115–117 содержат дополнительный фрагмент карбоновой кислоты и являются аналогами гемисукцината ГЛК (карбеноксолона).

Схема 9. Реагенты и условия: а) TiCl₃, tBuNH₂•BH₃; b) tBuNH₂•BH₃, HCl; c) H₂, Pd/C; d) TFA, анизол; е) Ac₂O, MsCl, Tf₂O, янтарный ангидрид или МеООС(СН₂)₂SO₂Cl, CH₂Cl₂, Et₃N, 0°C – rt; f) H₂, Pd/C; g) NaOH, MeOH-H₂O
Csuk и др. [34] провели ряд модификаций в положениях C-2 и/или C-3 кольца-A и синтезировали производные 118–124 (схема 10). Большинство полученных производных имели более слабо выраженную противоопухолевую активность, чем ГЛК. Ацетилированные производные ГЛК 80–82 и окисленные производные 83–85 также не обнаружили значительной противоопухолевой активности. Для введения атома F в кольцо А получали 1,2-ен 122, который окисляли до эпоксида 123 и вводили в реакцию с реагентом Олаха [35] с получением соединения 124.





Cхема 10. Синтез С-2 и С-3 модифицированных производных ГЛК. Реагенты и условия: а) КОН, NH₂NH_2, этиленгликоль, 200 °С, 24 ч; b) НJO₄, DMCO, 50°C, 3 дня; c) НОАс, р-TsOH, 80°C, 24 ч; d) MeSO₂Cl, Py (или Et₃N), 25°C, 1-70 ч; e) K₂CO_3, DMF, 24 ч, 120°С; Bu₄NF, DMF, 4 дня, 102 °C; f) m-CPBA, CH₂Cl₂, 20 ч, 25°С; g) Реагент Олаха, 25°С, 5 ч

---