ВУЗ: Западно-Казахстанский государственный медицинский университет им. М. Оспанова
Категория: Ответы на вопросы
Дисциплина: Медицина
Добавлен: 02.02.2019
Просмотров: 778
Скачиваний: 8
Жүрек гликозидтері
Жүрек гликозидтері (грекше glykys – тəтті) - өсімдік текті азотсыз қосылыстар, декомпенсацияланған миокардқа кардиотоникалық əсер береді жəне жүрек жетімсіздігін емдеу мақсатында қолданылады. «Созылмалы жүрек жетімсіздігі» термині бұл əртүрлі механизмдер бойынша дамыған патологиялық күйлерді білдіреді, бұл кезде жүрек мүшелер мен ұлпаларды қанмен қамтамасыз ету мүмкіндігін ақырындап жоғалтады. Созылмалы жүрек жетімсіздігімен халықтың 0,5-2%-і ауырады, оның 10% егде жастағы жəне қарт адамдар. Əр жылдық ауыру 100 мың халыққа 300-дей жағдайға жеткен, жыл сайын аурулар саны көбейіп барады. Бұл өткір миокард инфарктысының өсуі мен қарт адамдар санының өсуіне негізделген. Созылмалы жүрек жетімсіздігінде ауыр өту ағына байланысты өлім 15% тен 50-ке дейінгі аралықты құрайды. Диагнозды анықтап болғаннан соң ер кісілерде өмірдің орташа ұзақтығы 1,7 жыл, əйелдерде 3,2 жылды құрайды. Аурудың ең кең таралған түрі – сол қарыншаның систолалық дисфункциясына негізделген жүрек жетімсіздігі.
Бұл патологияда жүректің шығару көлемі төмендейді, пост күш түсу, жүректің жиырылу жиілігі, циркуляцияда қан көлемі өседі, артериалы вазоконструкция, гипертрофия жəне миокардтың ремоделденуі дамиды. Жүрек жетімсіздігіне нейрогумаралды факторлардың балансының бұзылысы тəлі, вазопрессин, норадреналин, адреналин, эндотелиндердің, ренинның, цитокиндердің секрециясы күшейеді, азот тотығының, простоциклин жəне эндотелинды гиперполярлаушы фактордың секрециясы төмендейді. Жүрек жетімсіздігінің алғашқы белгілері бар ауруларды компенсация сатысында ұстауда натрийуретикалық пептидтердің маңызы зор. Аурудың дамуына қарай бұл пептидтердің қандағы мөлшері көбейеді (əсіресе ми натрийуретикалық пептидтері). Бұл қауіпті болжам белгісі болып табылады жəне өткір жүрек жетімсіздігі мен жүрекшелердің фибрилляциясы қаупін көрсетеді. Жүрек гликозидтерін дəрілік өсімдіктерден алады: қара қошқыл оймақгүл (Батыс Еуроппа), ірі гүлді оймақгүл (Ресейдің Еуроппалық бөлігі, Солтүстік Кавказ, Орал), түкті оймақгүл (Балқан түбегі, Молдавия), сарыгүлден (Ресейдің Еуропалық бөлігі, Орта Азия, Қырым, Солтүстік Кавказ), көктем жалынгүлінен (Ресейдің Еуроппалық бөлігінің оңтүстігі жəне орта жолағы, Украина, Орта Азия, Сібір), масыр інжугүлінен (Ресейдің Еуроппалық бөлігі, Кавказ), Комбе строфанты (Шығыс Африка), теңіз пиязы (Орта жерорта теңізі).
Жүрек гликозидтері бар өсімдіктер
Жүрек гликозидтері бар өсімдіктердің дəрілік қасиеттері Көне Мысырда белгілі болған. Біздің дәуірімізге дейін 1600 жыл бұрын теңіз пиязы оның тітіркендіруші қасиетіне қарай құстыратын, қабынуға қарсы, іш жүргізетін жəне зəр айдаушы дəрі ретінде қолданылады.
XVIII ғасырдың соңында ғылыми медицинада жүрек гликозидтері қолданыла бастады. 1785 жылы ағылшын дəрігері Уильем Уитерингтің Оймақгүл жайлы, оның емдік əсердері жайлы хабарлау» атты еңбегі жарық көрді жəне келесі бір оның еңбегі «Ісінулерді жəне басқа ауруларды емдеу». Уитеринг 163 науқастың ауру тарихтарын анализден өткізді.
Олардың барлығы «шеменмен» ауыратын жəне емдік мақсатта қара қошқыл оймақгүлдің жапырақтарының тұнбасын немесе ұнтағын қабылдады. Уитеринг тұнғыш рет өсімдікті жинау ережелері мен дəрілік заттарды əдістерін ұсынады; оймақгүл жапрақтарының дозасын (0,12-0,36г күніне2 рет) көрсетті жəне қолдану схемасын (улану белгілері пайда болғанда дейін тағайындау, сосын біраз уақытқа қабылдауды тоқтату) көрсетті. Оның кітабында улану белгілері (құсу, қозу, түс ажыратудың бұзылуы, зəрді жіберіп қою, бродикардия, құрысулар) айтылады жəне оны емдеу қажеттігі жайлы жазылған. Уитеринг оймақгүлдің жүректің жиырылуын күшейтетіндігі, ал оның зəр айдаушы əсері шеменде екінші орында тұратынын тапқан. 1875 жылы Освальд Шмидерберг оймақгүл гликозиды-дигитоксинды ашты. Ресейде оймақгүлді жүрек дəрісі ретінде зерттеу 1785 жылы хирург С.А.Рейх бастады. Өсімдік əлемінің географиялық жолдарын меңгеру құрамында гликозидтері бар жаңа өсімдіктерді ашуға мүмкіндік берді, 1865 жылы Д.Ливингстон жəне Д.Кирк тегіс строфантаның ұрығынан алынған удың бродикардиялық əсерін тапты. Осы жылы Петербург медико-хирургиялық академияның профессоры Евгений Венцеславович Пеликан строфанттың жүрекке спецификалық əсерін, ал 1 жыл өткен соң-олеандрдың əсерін дəлелдеді. 1885-1890 жж. Ағылшын ғалымы Томас Фрезер стрфантинды бөліп шығарды. XIX-ғасырдың соңында жүрек гликозидтердің зерттеудің ірі орталығы С.П.Боткинның клиникасы болды, мұнда тəжірибелік зертханалық жұмыстарды И.П.Павлов басқарды. С.П.Боткинның жəне И.П.Павловтың шəкірттері қан айналымға жалынгүлдің жағымды əсерін анықтады (Н.А.Бубнов), аязгүл (Н.Я.Чистович), кендіргүл (Д.А.Соколов).1896 жылы Томск университетінің фармакология кафедрасының негізін қалаушы П.В.Буржинский химик Э.А.Леман тапқан периплоцин гликозидының оймақгүл гликозидтері секілді жүрекке əсер ететін ашты жəне жүрек гликозидтерімен уланудың өтпелі жəне улы фазалары туралы жазды. Өсімдікте біріншілік (генциндік) жүрек гликозидтері болады. Өсімдіктерді құрғатып сақтағанда жүрек гликозидтерінен глюкозаның 1 молекуласы бөлінеді, сонымен екіншілік жүрек гликозидтері түзіледі. Медицна тəжірибесінде біріншілік жəне екіншілік жүрек гликозидтері қолданылады.
Жүрек гликозидтерінің молекулары 2 бөліктен тұрады- қантты (гликон) жəне қантсыз (агликон), олар бір бірімен эфир байланыстары арқылы жалғасқан. Гликондар жүрек гликозидтерінің фармакокинетикасына əсер етеді. Гликондар табиғатта кең тараған қанттермен беріледі Д-глюкоза, Д-фруктоза, Д-ксилоза, L-рамноза, сонымен қатар тек қана жүрек гликозидтері құрамына кіретін қантамырмен – Д-дигитоксоза, Д-цимароза, Д-алеандрозамен беріледі. Спецфизикалық қанттары бар жүрек гликозидтері бауырда биотрансформацияға баяу ұшырайды жəне ұзақ əсер етеді. Ірі гүлді оймақгүлде, түкті оймақ гүлде жəне олеандрада қантқа сірке қышқылының қалдықтары жалғанған. Агликондар биологиялық белсенділіктің тасушалары болып табылады, сонымен қатар жүрек гликозидтерінің фармакокинетикасына əсер етеді. Олардың цис-пішіндемесі бар сақиналы (циклопентанпергидрофенантрен) стероидты құрылысы бар. Стероидты сақинадағы метилды жəне альдегидты топтар кардиотоникалық əсерді күшейтеді. Жүрек гликозидтерінде фармакодинамикасы үшін стероидты ядроның С17 орнында жалғанған қанықпаған лактон сақинасының зор маңызы бар. 5 мүшелі лактон сақиналары бар жүрек гликозидтері карденолидтер деп аталады. 6 мүшелі лактон сақиналары бар жүрек гликозидтері буфадиенолидтер классына жатады. Көптеген жүрек гликозидтері карденолидтер болып табылады. Буфадиенолидтер теңіз пиязында, бақаның тері бездерінің бөліндісінде табылған. Жануарлар жүрек гликозидтерін түзіп оны жыртқыштардан сақтану құралы ретінде пайдаланды. Агликондардағы гидроксилдер саны олардың померлығын анықтайды, сонымен қатар олардың липидтерде жəне суда ерігіштігін анықтайды. Оймақгүлдің, сарыгүлдің, жалынгүлдің, інжугүлдің жəне строфантанның гликозидтерінің химиялық құрамдары кестеде көрсетіледі.
Қара қошқыл оймақгүл гликозидтері
Пурпуреагликозид А Пурпуреагликозид В
(Дезацетилдигиланид А) (Дезацетилдигиланид В)
↓ (-глюкоза) ↓
Дигитоксин Гитоксин
↓ (-3 дигитоксозы) ↓
Дигитоксигенин Гитоксигенин
Ірігүлді жəне түкті оймақгүлдердің гликозидтері
Ланатозид А Ланатазид В Ланатозид С
(Дигиланид А) (Дигиланид В) (Дигиланид С)
(- сірке қышқылы) (- сірке қышқылы)
↓ ↓ ↓
Дезацетилдигиланид А Дезацетилдигланид В Дезацетилдигланид С
(Пурпуреагликозид А) (Пурпуреагликозид В)
(- глюкоза) (- глюкоза)
↓ ↓ ↓
Дигитоксин Гитоксин Дигоксин
(- 3 дигитоксозы) (- 3 дигитоксозы)
↓ ↓ ↓
Дигитоксигенин Гитоксигенин Дигоксигенин
Сарыгүл гликозидтері және Жалынгүл гликозидтері
'''Сарыгүл гликозидтері''' '''Жалынгүл гликозидтері'''
Эризимозид Аденитоксин
(- глюкоза) (- рамноза)
↓ ↓
Эризимин Адинотоксигенин
(- дигитоксоза)
↓
Страфантидин
Інжугүл гликозидтері және Комбе строфанты гликозидтері
Інжугүл гликозидтері Комбе строфанты гликозидтері
Конвалязид К-строфантозид
(- глюкоза) (- β - глюкоза)
↓ ↓
Конвалятоксин К-строфантозид – β
(- рамноза) (- α – глюкоза)
↓ ↓
Строфантидин К-строфантин – α
(цимарин)
(- рамноза)
↓
Строфантидин
Терапевтік дозалардағы жүрек гликозидтерінің фармакодинамикасы
Жүрекке əсері
Жүрек гликозидтері оң мəнді – инотропты, тонотропты, теріс мəнді – хронотропты жəне дромотропты əсерлер көрсетеді.
Оң мəнді инотропты (кардиотониялық, систолалық əсерлері)
Жүрек гликозидтері жүрек жетімсіздігінде оң инотропты (грекше is-ілік септігі, inos-тапшық, бұлшықет, tropos-бағыт) əсер көрсетеді, сонымен бірге сау жүректің жиырылуын күшейтеді. Денсаулығы қалыпты адамдарда жүрек гликозидтері миокардтың жиырылу қызметін күшейтумен қатар брадикардияға жəне шеттік артериялардың спазмына алып келеді, сондықтан қанның минуттық мөлшері төмендейді, ал жүрек қызметінің күшеюі жоғарғы тамыр қарсылығын жеңуге бағытталады жəне мүшелердегі қан ағысының жақсаруымен қатар жүрмейді. Жүрек жетімсіздігіне жүрек гликозидтері күшейген симпатикалық тонусты төмендете отырып, катехоламиндердің жіне ангиотензин ІІ-нің шамадан тыс түзілуін азайтады, жүректің жиырылу жиілігін қалпына келтіреді, артериялардың кеңеюіне жəне олардың қарсылығының азаюына мүмкіндік береді. Нəтижесінде декомпенсацияланған миокардтың жиырылуының күшеюі мүшелердің қанмен қамтамасыз етілуін жақсартады. Жүрек гликозидтерінің əсерімен систола қуатты жəне қысқа болады, Франк-Старлинг қисығы (жүректің жиырылу күшінің қарыншалардың қуысындағы қан қысымына тəуелділігі) жоғары жəне солға ығысады. Сонымен жүрек жетімсіздігін емдегенде систолалық шығару көрсеткішінің өсуі бұлшықет талшықтарының жоғары дəрежеде созылуымен (тоногенды дилатация) емес, миокардтың жиырылуының күшеюіне негізделген. Мұның үлкен терапевтік маңызы бар, себебі сол қарыншаның айқын дилатациясында (соңғы диастолалық көлем 260мл ден көп) немесе оның қуысындағы соңғы диастолалық қысымның 18-20 мм.сын.бағ. да көбейсе Франк-Старлинг механизмы əсер етуін тоқтатады. Қарыншалардың ары қарай қанмен толуы жүрек шығару көрсеткішінің күрт төмендеуіне, митралды регургитацияға жəне жүректің оттегіге деген сұранысының өсуіне алып келеді. Жүрек гликозидтері электролиттер алмасуын жəне жиырылушы миокардтың биоэнергетикасын өзгерте отырып кардиотоникалық əсер береді. Жүрек гликозидтері оқшауланған папиллярлы бұлшықеттердің, ұрықтың жүрегінің жиырылуын күшейтеді, яғни ұрықта жүректің өткізгіш жүйесі мен нерв аппараты құрылмағанда.
Миокардтағы электролиттер алмасуына əсерлері
Жүрек гликозидтері кардиомиоциттерде бос кальций иондарын көбейтеді. Бұл негізінен бірнеше механизмдердің əсеріне негізделген, олардың ішінде Na+, K+ - АТФ-аза ферментінің блокадасының үлкен маңызы бар. Na+, K+ - АТФ-аза – бұл сарколемма ферменті, ол реполяризацияны (тыныштық потенциалын қалпына келтіру) жүзеге асырады. Na+, K+ - АТФ-аза деполяризация кезінде енген натрийдың 3 ионын алып тастайды, цитоплазмаға 2 кальций иондарын қайтарады. Иондардың тасымалдануы белсенді түрде ішкі жасушалық АТФ энергиясын қолдана отырып электрохимиялық градиентке қарсы жүреді. Терапевтік дозаларда жүрек гликозидтері шамамен алғанда 35% Na+, K+ - АТФ-аза –ның фосфорланған түрін блоктайды жəне сарколемманың сыртқы бетіндегі ферменттің сульфгидрилды топтарымен жəне лактон сақинасымен əсерлеседі. Калий иондары Na+,K+-АТФ-азаны де фосфорлайды, бұл жүрек гликозидтерінің блоктаушы əсерлерін азайтады. Полярлы емес липофилды жүрек гликозидтері Na+, K+ - АТФ-аза-ның белсенділігін төмендетеді, сарколемманың фосфолипидтерімен ферменттің байланысын бұзып оның конформециясы мен мембранадағы қозғалғыштығын түрлендіреді. Кальций иондары состола кезінде сарколемманың деполяризациясыда потенциалға тəуелді L түрлі каналдар бойынша кардиомиоциттерге түседі. Жасушаға енген иондар саркоплазмалық ретикулумнан кальций иондарының босаңсуы үшін керекті механизмі болады. Саркоплазмалық ретикулум (бұл Са2+ иондары кальсеквестрин ақуызымен байланысқан қор). Цитоплпзмада 10-6 М –нен көп кальций иондары болса, олар актомнозинның тропомиозинды депрессиясын жойып, миозинның АТФ-азасын белсендіреді. Миофибрилллардағы жиырылушы ақуыз актомиозинның түзілуі күшейеді. Сарколемманың реполяризациясында диастола кезеңінде кальций иондары сыртқы жасуша ортасына жиналады жəне кальций тəуелді АТФ-азаның қатысуымен саркоплазмалық ретикулумға қайта оралады. Жүрек гликозидтерінің Na+, K+-АТФ-азаны блоктауы компенсацияда натрий, кальций алмасуын күшейтеді. Сыртқы жасуша ортасында натридың 3 ионын шығару кардиомиоцитке 1 кальций ионының кіруімен жүреді жəне саркоплазмалық ретикулумнан кальций иондарын қосымша босатады. Сонымен репомеризация кезеңінде бос кальций иондарының қосымша қоры құралады. Кальциге тəуелді АТФ-аза терапевтік дозаларда жүрек гликозидтерінің əсеріне төзімді. Жүрек гликозидтері миокард жасушаларына кальций иондарының түсуін жоғарылатады. Олар сарколемма фосфолипидтерімен, саркоплазмалық ретикулуммен, сарколеммамен бағыттық байланыс орнатады, бұл кальций иондарының қорлануын бұзады. Сыртқы кальций иондарымен хелатты қосындылар түзеді, яғни олардың жасуша ішіне тасымалдануын жеңілдетеді. Жүрек гликозидтері альдостеронның аса көп минерлокортикоидтарының түзілісінен дамитын иондарының тапшылығын жояды. Жүрек гликозидтері гиперальдостеронизмды тежейді: • Ангиотензин-альдостерон жүйесінің стимуляторы рениннің түзілісін азайтады; • Альдостеронды тежей отырып бауырдың қанмен қамтамасыз етілуін жақсартады; • Теріс кері байланыс ұстанымы бойынша бүйрек үсті бездерінде альдостеронның түзілісін азайтады (гормонмен құрылысы жағынан ұқсас). Тек қана жүрек гликозидтерімен улану кезінде миокардқа калий иондарының тапшылығы пайда болады (гипокалигистия); себебі Na+, K+ АТФ-азаның айқын блокадасынан бұл иондардың жасушаға қайтуы бұзылады.
Миокардтың энергетикалық алмасуына əсері
Жүрек гликозидтері атқарылған жұмыс бірлігінде миокардтың оттегілік сұранысын жоғарылатпайды. Жүректің пайдалы əсер коэффициенті терапия кезінде жоғарылайды. Бұл жағымды əсер тахикардияның азаюымен жəне сол қарыншаның қанның қалған көлемімен қабырғасының созылуына негізделген. Жүрек гликозидтері сүт қышқылының, глюкозаның, май қышқылдарының жұмсалуын жақсартады, тотығу жəне фосфорлау процесстерін, макроэргтер жəне гликоген синтездерін күшейтеді.
Оң мəнді тонотропты əсерлері.
Жүрек гликозидтері жүрек жетімсіздігінде қарыншалардың миогенды дилатациясына кедергі келтіреді. Оларды қолданғанда тоногенды дилатация жойылады, биоэнергетика жəне миокардтағы гликоген түзілістері жақсарады. Теріс мəнді хронотропты (диастолалық) əсер. Жүрек гликозидтері терапевтік дозаларда жүректің жиырылу қалпына келтіреді, тахикардияны жояды. Жүрек гликозидтерінің кардиотоникалық əсерлері сол қарыншаның систола кезеңінде қанда мықты пульстық толқын түзіп, артерия барорефлексін күшейтеді. Жүрек гликозидтері каротидті синуста барорецепторлы механизмнің сезімталдылығын арттырады (беррорецепторлардан сопақша миға баратын афферентті талшықтара импульсация жиілейді). Артерия барорецепторлардың импульстары кезең нервінің тонусын жоғарылатады, бұл аса айқын симпатикалық белсенділікті тежейді. Жүрек гликозидтері жүректегі холинергиялық нерв ұштарынан ацетилхолинның бөлінуін көбейтеді: Бейнбридж рефлексін жояды, жүрекке веналық қанның қайтуын күшейтеді. Жүрек гликозидтері эквивалент дозаларында бірдей кардиотоникалық əсер көрсетеді, бірақ теріс мəнді хронотропты əсер көрсетуі бойынша ерекшеленеді. Оймақгүл гликозидтері – дигитоксинды, дигоксин, целанидты қабылдағанда жүректің жиырылу жиілігінің төмендеуі байқалады. Перикардитте жəне жүрек тампонадасы кезіндегі тахикардияда, яғни миокардтың декомпенсациясы болмаған жағдайда, жүрек гликозидтері жүректің жиырылу жиілігін қалпына келтіреді.
Теріс мəнді дромотропты əсер.
Жүрек гликозидтері атровентрикулярлы түйінде өткізгішті баяулатады, себебі кезу нервінің əсерін күшейтеді жəне рефракторлы кезеңді ұзартады. Керісінше жүрек гликозидтері жүрекшелердің жəне қарыншалардағы Пуркинье талшықтарының рефракторлы кезеңін қысқартады. Жүрекшелер фибрилляциясында жүрек гликозидтері жыбыр толқындарының бөлінуіне алып келеді, бұл атриовентрикулярлы түйін арқылы өтетін əсер потенциалының ағымын күшейтіп, келесіде өткізгіштікті төмендетеді. Жүрек гликозидтерін аз дозаларда β – адреноблокаторлармен, веропамилмен немесе амидаронмен топтастырып тағайындауға болады.
Гемодинамикаға əсері.
Жүрек гликозидтері жүрек жетімсіздігімен ауыратын науқастардың гемодинамикасына қолайлы əсер етеді: • Жүректің жиырылуын күшейту нəтижесінде қанның минуттық көлемін арттырады; • Артериялық қысымды қалпына келтіреді; • Үлкен қан айналымын шеңберінде веналық бөліктің жұмысын жеңілдетеді; • Қанның қалдық көлемін жəне қарыншалардағы диастола қысымын төмендетеді, субэндокардты қан ағысын жақсартады; • Кіші қан айналым шеңберіндегі тамырлардағы қысымды төмендетді. бұл өкпе ісігінің болу қаупін азайтады, газ алмасу жəне қанның оттегімен қанығуын жақсартады (көгеру, апқыну, ұлпалар гипоксиясы, метаболизмдік ацидоз жоқ болады). Қан ағысының жылдамдығын күшейтеді, қанның реологиялық қасиеттерін жақсартады.