Файл: Дипломная работа роль мочегонных средств в лечении гипертонической болезни.docx
Добавлен: 04.12.2023
Просмотров: 36
Скачиваний: 3
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
До недавнего времени тиазидные диуретики не рекомендовалось применять для длительной монотерапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Это основывалось не только на наличии диабетогенных побочных реакций при использовании тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, но и на сообщениях о более высокой смертности больных сахарным диабетом, получавших диуретики по поводу артериальной гипертензии. Так, J. Warram и соавт.,[5] обнаружили, что общая смертность больных сахарным диабетом в 5,1 раза выше среди тех, кто получает диуретики в связи с артериальной гипертензией. Интересно, что смертность больных сахарным диабетом, не получавших антигипертензивной терапии, была всего в 1,6 раза выше, чем больных с нормальным АД.
Что касается применения тиазидных диуретиков для лечения артериальной гипертензии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД), то оно вполне оправдано при условии назначения небольших доз препаратов (не более 25 мг гидрохлортиазида или хлорталидона в сутки). Эти рекомендации основываются на результатах рандомизированного исследования по лечению систолической гипертензии у пожилых больных. В этом исследовании было показано, что тиазидоподобный диуретик хлорталидон (12,5–25 мг/сут) в одинаковой степени снижает вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией независимо от наличия или отсутствия ИНЗСД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом диуретик в значительно большей степени уменьшал вероятность развития клинически значимых проявлений ИБС (инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть и др.), чем у больных без сахарного диабета (на 56% против 19%). Как и другие эффективные антигипертензивные препараты, способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Поэтому нет оснований отказываться от применения тиазидных и тиазидоподобных диуретиков у больных с гипертоническим сердцем, как это рекомендовалось до недавнего времени. Скорость клубочковой фильтрации не изменяется или снижается при лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, в связи с чем эти диуретики (за исключением индапамида) не рекомендуется использовать в качестве монотерапии у больных с артериальной гипертензией и умеренно нарушенной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации от 50 до 80 мл/мин).[10]
Таблица 4. Влияние диуретиков на основные исходы артериальной гипертензии: метаанализ рандомизированных плацебо-контролированных исследований
| Исход | Относительный риск события в зависимости от дозы диуретиков | |
| высокая | низкая | |
| Мозговой инсульт | 0,49 (0,39–0,62) | 0,66 (0,55–0,78) |
| Ишемическая болезнь сердца | 0,99 (0,83–1,18) | 0,72 (0,61–0,85) |
| Застойная сердечная недостаточность | 0,17 (0,07–0,41) | 0,58 (0,44–0,76) |
| Сердечно-сосудистая смертность | 0,78 (0,62–0,97) | 0,76 (0,65–0,89) |
| Общая смертность | 0,88 (0,75–1,03) | 0,90 (0,81–0,99) |
| Примечание. Высокими считали дозы гидрохлортиазида не менее 50 мг/сут, бендрофлюметиазида – не менее 500 мг/сут, метиклотиазида – не менее 5 мг/сут, трихлорметиазида – не менее 5 мг/сут. В скобках — крайние значения. | ||
В качестве монотерапии тиазидные и тиазидоподобные диуретики в низких дозах, рекомендуемых в последние годы для лечения гипертонической болезни, эффективны примерно у 25–65% больных с мягкой и умеренной формами артериальной гипертензии. [3,4] С увеличением дозы диуретика его антигипертензивная эффективность возрастает, но в значительно большей мере увеличивается частота побочных эффектов. Поэтому при недостаточной эффективности сравнительно низких доз тиазидных диуретиков (25–50 мг гидрохлортиазида или эквивалентные дозы других препаратов в сутки) прибегают к комбинированной терапии. Известно, что диуретики потенцируют антигипертензивный эффект b–адреноблокаторов, ингибиторов АКФ, блокаторов АТ1-рецепторов и др. (за исключением, возможно, лишь антагонистов кальция). Выпускаются комбинированные антигипертензивные препараты, в состав которых входят диуретик и адреноблокатор (атенолол + хлорталидон), диуретик и ингибитор АКФ (каптоприл + гидрохлортиазид), диуретик + блокатор АТ1-рецепторов (лозартан + гидрохлортиазид) и т.д.
Комбинирование с другими антигипертензивными препаратами увеличивает антигипертензивную эффективность тиазидных и тиазидоподобных диуретиков и снижает риск развития побочных эффектов, наблюдающихся преимущественно при использовании высоких доз диуретиков.[9]
Таким образом, в настоящее время тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики относятся к антигипертензивным препаратам первого ряда, поскольку они не только вызывают значительное снижение АД, но и предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью. [7]
2.3 Калийсберегающие диуретики
Препараты этой группы слабо повышают экскрецию Na+ , обычно их назначают для того, чтобы уменьшить почечные потери К + , вызываемые другими диуретиками. Благодаря этому триамтерен, амилорид, спиронолактон и эплеренон часто называют калийсберегающими диуретиками. Амилорид (рисунок 12) — производное пиразиноилгуанидина, а триамтерен (рисунок 13) — птеридина. Оба средства представляют собой органические основания. Они секретируются в проксимальных канальцах, как и другие органические катионы, и действуют сходным образом. [7]
Рисунок 12 Амилорид Рисунок 13 Триамтерен
В апикальной мембране главных клеток конечных отделов дистальных канальцев и начальных отделов собирательных трубочек имеются натриевые каналы. [9] Через них по электрохимическому градиенту, создаваемому Nа + -К + -АТФазой базолатеральной мембраны, входит Na+ . В результате апикальная мембрана деполяризуется, а потенциал базолатеральной мембраны остается прежним — возникает отрицательный трансэпителиальный потенциал. Он, в свою очередь, служит движущей силой для выхода К + через АТФ-зависимые калиевые каналы апикальной мембраны в просвет канальца. Ингибиторы карбоангидразы, петлевые и тиазидные диуретики увеличивают поступление Na+ в дистальные канальцы и начальные отделы собирательных трубочек, что часто сопровождается усилением экскреции К+ и Н+ . Механизм этого эффекта следующий: повышение концентрации Nа + в просвете дистальных извитых канальцев способствует деполяризации апикальной мембраны, при этом трансэпителиальный потенциал становится еще более отрицательным и экскреция К+ повышается. Помимо главных клеток в начальных отделах собирательных трубочек есть вставочные клетки, отвечающие за секрецию Н+ . Ее осуществляет Н+ -АТФаза апикальной мембраны, работа которой облегчается благодаря отрицательному трансэпителиальному потенциалу. Триамтерен и амилорид блокируют натриевые каналы апикальной мембраны главных клеток в конечных отделах дистальных извитых канальцев и начальных отделах собирательных трубочек. (Рисунок 14)
Блокада натриевых каналов в конечных отделах дистальных извитых канальцев и начальных отделах собирательных трубочек приводит к повышению экскреции Na+ (экскретируемая фракция Na+ достигает лишь 1–2 %, т. к. интенсивность его реабсорбции в данных отделах невелика). Из-за уменьшения поступления Na+ в клетку апикальная мембрана гиперполяризуется, что приводит к уменьшению отрицательного трансэпителиального потенциала и снижению секреции К + и Н+. Амилорид и триамтерен почти не влияют на почечный кровоток, СКФ и канальцево-клубочковую обратную связь. Амилорид и триамтерен вызывают лишь слабый натрийурез, из-за чего при артериальной гипертонии или отеках их редко назначают в виде монотерапии. Обычно их сочетают с другими диуретиками, т. к. они усиливают мочегонное и гипотензивное действие тиазидных и петлевых диуретиков. Кроме того, способность амилорида и триамтерена уменьшать экскрецию К+ помогает свести к минимуму его потери при приеме тиазидных и петлевых диуретиков. В итоге уровень К+ в плазме остается нормальным. Показания к применению:
− артериальная гипертензия (в комплексной терапии);
−отечный синдром различного генеза (хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, печеночная недостаточность). [7]
Рисунок 14 Механизм действия калийсберегающих диуретиков
Побочные эффекты. Самые значительные побочные эффекты — гиперкалиемия и метаболический ацидоз.[8] Амилорид и триамтерен могут вызывать побочные реакции со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, парестезия, слабость), ЖКТ (снижение аппетита, тошнота, рвота, понос, запор), опорно-двигательной системы (болезненные спазмы икроножных мышц), системы кроветворения. Возможно возникновение аллергических реакций.
Триамтерен — слабый антагонист фолиевой кислоты — может способствовать развитию мегалобластной анемии, а также вызывать интерстициальный нефрит и камнеобразование в почках.
2.4. Антагонисты альдостерона
Минералокортикоиды (альдостерон) задерживают в организме Na+ и воду и увеличивают экскрецию К + и Н+ . Спиронолактон (рисунок 15) и эплеренон (рисунок 16) — избирательные блокаторы минералокортикоидных рецепторов. В эпителиальных клетках конечных отделов дистальных извитых канальцев и начальных отделов собирательных трубочек имеются внутриклеточные минералокортикоидные рецепторы, обладающие высоким сродством к альдостерону. Альдостерон через базолатеральную мембрану проникает в эпителиальную клетку и связывается с этими рецепторами. Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс переносится в ядро и взаимодействует с особыми участками ДНК. В результате повышается синтез так называемых альдостерон-индуцируемых белков, которые активируют натриевые каналы и Nа + -К + -АТФазу в клеточной мембране, а также усиливают их синтез и ускоряют встраивание в мембрану. Все это ведет к повышению проницаемости апикальной мембраны для Nа + , а также увеличению активности Nа + -К + -АТФазы базолатеральной мембраны. Как следствие, усиливается реабсорбция Nа + и возрастает отрицательный трансэпителиальный потенциал, способствующий секреции
