Существуют две формы повреждений почечных клубочков, обусловленные действием антител:

1) повреждения, связанные с осаждением растворимых циркулирующих иммунных комплексов;

2) повреждения, вызываемые антителами, связывающимися in situ либо с нерастворимыми гломерулярными антигенами, либо с антигенами, раньше или позже внедрившимися в почечный клубочек.

Отложение циркулирующих иммунных комплексов. Долгое время оно рассматривалось как наиболее важный фактор иммунокомплексного гломерулонефрита. Гранулярное свечение иммуноглобулинов и комплемента в клубочках, стенках сосудов и базальной мембране канальцев при иммунофлуоресцентной микроскопии свидетельствует об участии иммунных комплексов в патогенезе гломерулонефрита, васкулита и тубулоинтерстициального нефрита.

Экспериментальный нефрит легко воспроизвести с помощью введения чужеродного белка (модель острого сывороточного нефрита). В ответ вырабатываются антитела, связывающие вводимый антиген и формирующие комплексы антиген-антитело (АГ-АТ). Антитела не имеют иммунологической специфичности для составных частей клубочка, а комплексы АГ-АТ оказываются в клубочках благодаря их физико-химическим особенностям и гемодинамическим факторам, свойственным почечному клубочку.

Осаждение иммунных комплексов in situ. В основе другого механизма, вызывающего повреждения гломерул, лежит осаждение иммунных комплексов in situ. При этой форме повреждения антитела реагируют непосредственно с постоянными компонентами клубочка (например, коллагеном IV типа в ГБМ) или антигенами, внедренными в клубочки (связывание катионных гетерогенных белков с ГБМ). Линейное свечение иммуноглобулинов вдоль ГБМ при иммунофлуоресцентной микроскопии указывает на связывание in situ антител с антигенами ГБМ или с ее компонентами. В настоящее время этот механизм рассматривают как ведущий в патогенезе большинства форм гломерулонефрита.

Существует несколько экспериментальных моделей, отражающих различные механизмы антительного гломерулярного повреждения:

1) Анти-ГБМ-нефрит (нефротоксический нефрит Масуги),

2) Антиэпителиально-клеточный нефрит (нефрит Хаймана),

---

3) Анти-мезангиально-клеточный нефрит (анти-Thy 1.1-нефрит),

4) Нефрит, индуцированный аутоантителами к антигенам цитоплазмы нейтрофилов [antineutrophil cytoplasmic autoantibodies (ANCA)-нефрит].

Анти-ГБМ-нефрит. В этой модели антитела направлены непосредственно против антигенов других органов, структурно расположенных в ГБМ. Введенные антитела оседают по всей длине ГБМ, вызывая при иммунофлуоресценции гомогенное диффузно-линейное свечение. Нередко антитела к ГБМ перекрестно реагируют с антигенами базальной мембраны других органов (особенно легочных альвеол), вызывая одновременное повреждение легких и почек (синдром Гудпасчера). Хотя антительный нефрит встречается менее чем в 5 % случаев гломерулонефрита человека, он характеризуется тяжелыми гломерулярными повреждениями и развитием быстро прогрессирующей почечной недостаточности.

Нефрит Хаймана. Модель получена путем иммунизации крыс суспензией коркового слоя почек животных. Она получила название активного нефрита Хаймана. Позже установили, что антитела, образующиеся у крыс, направлены против антигена, локализованного на подоцитах и щеточной кайме эпителия проксимальных канальцев (Fх1А-антиген). При введении антител к Fx1A-антигену получена пассивная форма нефрита Хаймана. Антитела формировали in situ депозиты иммунных комплексов, которые при электронной микроскопии локализуются вдоль субэпителиальной поверхности базальной мембраны, напоминая мембранозную гломерулопатию у человека.

Анти-Thy 1.1-нефрит. Thy-1.1-антиген является фосфатидилинозитольным гликопротеином, экспрессируемым на тимоцитах, некоторых клетках соединительной ткани и на мезангиальных клетках крыс. При введении антител к Thy-1.1-антигену комплексы АГ-АТ фиксируются на мезангиальных клетках, развивается мезангиолизис с последующей пролиферацией мезангиальных клеток. Все это напоминает иммунокомплексную форму мезангиопролиферативного гломерулонефрита человека.

ANCA-нефрит. Мишенью для нейтрофильных аутоантител служат белки цитоплазматических гранул нейтрофилов и лизосом моноцитов. Развивающийся ANCA-нефрит сопровождается инфильтрацией почечного клубочка нейтрофилами и моноцитами, фибриноидным некрозом и распадом лейкоцитов. Наряду с капиллярами почечных клубочков ANCA поражают стенки других сосудов, способствуя развитию васкулита. Доказана ведущая роль ANCA в патогенезе (80-90 %) гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита, ряда случаев гломерулонефрита с полулуниями.

---

Помимо этого, антитела могут реагировать in situ с ранее внедрившимися в структуры почечных клубочков негломерулярными антигенами. Ими могут быть

• 
  Катионные молекулы, связывающиеся с анионными сайтами ГБМ;
  
• 
  ДНК, обладающая сродством (аффинностью) к компонентам ГБМ;
  
• 
  Бактериальные продукты (эндострептозин – белок стрептококков группы А);
  
• 
  Крупные агрегированные белки, например агрегированные IgG, которые оседают в мезангии из-за своих размеров и наличия на мезангиальных клетках Fc-peцепторов;
  
• 
  Иммунные комплексы (так как они имеют участки, способные взаимодействовать со свободными антителом, антигеном или комплементом).
  

Нет недостатка и в других возможных внедрившихся в ГБМ антигенах, включая вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные и лекарственные.

• 
  Антигены и аутоантигены на действие физических (ионизирующее излучение, травмы и др.), химических (соединения свинца, ртути и пр.) факторов.
  
• 
  Антигены и аутоантигены на принимаемые лекарственные вещества (ампициллин, бутадион и др.).
  

Ниже мы представляем основные этиологические факторы, которые вызывают острый гломерулонефрит

I. Антитела к собственным антигенам клубочков:

Антигены тканей почки:

1. Нативные антигены ГБМ.

2. Измененные антигены ГБМ.

3. Антигены мезангия.

4. Остальные тканевые антигены клубочков.

II. Мигрирующие из плазмы и фиксирующиеся в клубочках антитела:

1. Антитела к экзогенным антигенам (антитела к инфекционным, лекарственным антигенам и т.п., например, антистрептококковые антитела, антитела к пневмококкам, менингококкам, вирусам, паразитарным инфекциям, антитела и аутоантитела к аутоантигенам, образовавшимся при действии физических и химических факторов).

2. Антитела к не гломерулярным эндогенным антигенам, внедрившихся ранее в ГБМ (антитела к ДНК, ядерным белкам, к цитоплазматическим компонентам нейтрофилов и лизосомам моноцитов, циркулирующие иммунные комплексы, агрегаты иммуноглобулинов A- и G-классов и т.п.).

III. Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК):

1. Эндогенные (ядерные, опухолевые, ДНК и т.п.),

2. Экзогенные (к инфекционным антигенам).

IV. Цитотоксические антитела.

V. Антигены, формирующие клеточно-опосредованный иммунитет при гломерулонефрите. Хотя антителоопосредованные механизмы могут инициировать многие формы гломерулонефрита

---

, существуют неопровержимые доказательства того, что сенсибилизированные нефритогенные Т-лимфоциты повреждают почечные клубочки и участвуют в прогрессировании многих форм гломерулонефрита. «Ключом» к объяснению этого феномена служит наличие моноцитов/макрофагов и Т-лимфоцитов в почечных клубочках при некоторых формах гломерулонефрита.

VI. Факторы, вовлекающие механизмы, связанные с активацией комплемента.

Медиаторы повреждения почечного клубочка. Лейкоциты, инфильтрирующие почечный клубочек, как и сами клетки гломерул, выделяют медиаторы, которые вызывают как повреждения, так и реактивные изменения, характерные для острого и хронического воспаления. Нейтрофилы инфильтрируют почечный клубочек при тех типах гломерулонефрита, которые связаны с активацией комплемента, приводящей к образованию хемотаксических агентов, главным образом С_5а и сопровождающейся Fc-обусловленным иммунным прилипанием. Нейтрофилы выделяют протеазы, разрушающие ГБМ, свободные радикалы кислорода, вызывающие гибель клеток, метаболиты арахидоновой кислоты, с которыми связано уменьшение почечного кровотока. Моноциты, макрофаги и лимфоциты инфильтрируют почечный клубочек и при антитело- и клеточно-обусловленных реакциях продуцируют огромное количество различных биологически активных молекул – лимфокинов и монокинов. При иммунологически обусловленном повреждении происходит агрегация тромбоцитов в почечных клубочках, являющихся источником эйкозаноидов и ростовых факторов. Резидентные гломерулярные клетки (особенно мезангиальные) после стимуляции способны образовывать воспалительные медиаторы – свободные радикалы кислорода, цитокины, факторы роста, эйкозаноиды, оксид азота и эндотелин. В отсутствие лейкоцитарной инфильтрации они могут инициировать воспалительный ответ в почечных клубочках.

Фактически все воспалительные химические медиаторы вовлекаются в повреждение почечных клубочков, вызывая гибель одних клеток и стимуляцию других. Хемотаксические компоненты комплемента способствуют прилипанию лейкоцитов и выходу их из капилляров в мезангий. Эйкозаноиды, оксид азота и эндотелин участвуют в развитии гемодинамических нарушений. Цитокины, особенно интерлейкин-1 (ИЛ) и фактор некроза опухоли (ФНО)-α, стимулируют прилипание лейкоцитов и ряд других эффектов. Хемокины – ростовые факторы, в частности тромбоцитарный фактор роста (ТцФР), участвуют в пролиферации мезангиальных клеток, а трансформирующий фактор роста (ТФР-β), факторы роста фибробластов и эндотелиоцитов стимулирует накопление внеклеточного матрикса, приводящее к гиалинизации и развитию гломерулосклероза при хроническом течении заболевания.

---

В повреждении почечного клубочка участвует и система свертывания крови. Фибрин часто обнаруживают в капиллярных петлях почечных клубочков при гломерулонефрите, а фибриноген может проникать в пространство капсулы клубочка, являясь стимулом для пролиферации клеток париетального эпителия. Образование фибрина обусловлено главным образом стимуляцией прокоагулянтной активности макрофагов. Многие виды гломерулонефрита сопровождаются появлением в интерстиции воспалительных клеток (лимфоцитов и макрофагов). В некоторых случаях, например при антительном гломерулонефрите, образование инфильтрата индуцирует синтез перекрестно реагирующих антител к базальной мембране канальцев. В других случаях развитие инфильтрата связано с гиперчувствительностью замедленного типа.

Не исключается, что медиаторы воспаления гломерул активируют апоптоз (программируемая гибель клетки), который способствует очищению клубочков от избытка поврежденных клеток и восстановлению его структуры, обеспечивая выздоровление. Депрессия апоптоза, напротив, является фактором, предрасполагающим к трансформации острого гломерулонефрита в хронический.

---

Смотрите также файлы

• Свобода в политическом процессе современной России.doc

• Персидская держава "царя царей".docx

• Практическое задание к разделу 3 Задание 1.docx

• Методические указания по организации самостоятельной работы студентов Для подготовки к лабораторной работе необходимо повторить следующий теоретический материал таблица, поле, запись, ячейка, ключ, типы данных в ms access, целостность данных.doc

• Россия наша Родина. Моя Родина Новоспасский район.docx