Файл: Учебное пособие для студентов высших учебных медицинских заведений.doc
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 12.12.2023
Просмотров: 296
Скачиваний: 2
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
. Мочевая кислота образуется в процессе метаболизма эндогенных нуклеиновых кислот (80 %) и пуринов, поступающих с пищей (20 %). В крови мужчин содержится 0,27-0,48 ммоль/л, женщин – 0,18-0,38 ммоль/л мочевой кислоты. С мочой экскретируется 2,3-4,5 ммоль/сутки мочевой кислоты.
В клубочках мочевая кислота свободно проникает через почечный фильтр. В норме лишь 2 % профильтровавшейся мочевой кислоты выводится с мочой. Реабсорбция мочевой кислоты осуществляется через мембрану щеточной каймы, возможно всасывание части мочевой кислоты через зону клеточных контактов. Секреция уратов зависит от наличия в базальной мембране анионообменного механизма, обеспечивающего поступление их в клетку и последующее выведение через люминальную мембрану в просвет канальцев.
Растворимость мочевой кислоты зависит от рН мочи. При снижении рН до 5,75 мочевая кислота становится недиссоциированной. В конечных отделах канальцев рН мочи может снижаться до 4,4, что приводит к образованию малорастворимых форм мочевой кислоты. Однако в почечных канальцах имеются определенные условия, механизм которых остается пока неясным, при которых образования камней не происходит.
Урикозурия наблюдается при увеличении диуреза, вызванном избыточным введением физиологического раствора, маннитола, и при снижении реабсорбции в проксимальных канальцах.
Нарушение соотношения канальцевой реабсорбции и секреции, снижение скорости клубочковой фильтрации и увеличение синтеза мочевой кислоты приводят к гиперурикемии. Благоприятными условиями для образования кристаллов мочевой кислоты является всасывание больших количеств воды в почечных канальцах и гиперурикемия.
У больных с ХПН гиперурикемия обусловлена повышенной ретенцией уратов в почках. Параллельно с задержкой уратов накапливаются гиппуровая кислота и индоксилсульфат, ингибирующие транспорт уратов в канальцах. Это стимулирует процесс экскреции мочевой кислоты. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью и вторичным гиперальдостеронизмом развитие гиперурикемии связано с повышением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах и снижением экскреции мочевой кислоты из-за дефицита транспортных АТФ-аз. Малые дозы салицилатов и фенилбутазона способствуют снижению экскреции уратов почкой и развитию гиперурикемии, в больших дозах эти вещества вызывают урикозурию.
Нарушения транспортной функции канальцев можно разделить на первичные и вторичные.
Первичные нарушения функции канальцев связаны с изолированными (почечная глюкозурия, цистинурия, иминоглицинурия, почечная фосфатурия, изолированная гипоурикемия и др.) и множественными дефектами транспортных ферментативных систем (синдром Фанкони, болезнь Хартнупа, синдром Барттера, синдром Лоу и др.).
Одним из вариантов нарушений транспортной функции канальцев является дефект аминокислотных транспортных систем, при этом возможно конкурентное вытеснение и повышенная чувствительность соответствующих аминокислот к другим переносчикам. Поэтому дефект транспортной системы одной аминокислоты клинически проявляется дефицитом другой аминокислоты. Например, при выпадении транспортных систем основных аминокислот (цистин, лизин, аргинин, орнитин) в результате конкурентного взаимодействия развивается цистинурия. При высокой концентрации цистина в моче создаются условия для образования цистиновых конкрементов в мочевыводящих путях. Такая форма аминоацидурии встречается в клинике наиболее часто. Наряду с цистином в определенной степени повышается экскреция лизина, аргинина, орнитина.
Для болезни Хартнупа (аутосомно-рецессивный путь наследования) характерно одновременное нарушение транспорта 14 аминокислот (триптофан, аланин, гистидин, изолейцин, лейцин, треонин, валин, глутамин, аспарагин, тирозин, глицин, цитруллин, серин, фенилаланин) в проксимальных канальцах и тонкой кишке. Потери аминокислот с мочой и недостаточное их всасывание приводят к расстройствам белкового обмена и гипотрофии. Пониженное всасывание триптофана сопровождается ограничением синтеза никотинамида и развитием пеллагры. Изменение аминокислотного спектра крови часто сочетается с гипоурикемией. Назначение никотинамида и диеты с высоким содержанием белка, как правило, компенсирует нарушение всасывания аминокислот и их потери с мочой.
У пациентов с синдромом Барттера (аутосомно-рецессивный путь наследования) ферментативный дефект в восходящем отделе петли Генле проявляется нарушением реабсорбции калия и хлора. Характерны гипокалиемия, гипохлоремия (в результате избыточного их выведения) и метаболический алкалоз. Гипокалиемия оказывает стимулирующее действие на синтез ПГ Е2 и I2,которые повышают секрецию ренина и тем самым активируют систему ренин-ангиотензин-альдостерон. Ангиотензин стимулирует почечную калликреин-кининовую систему, а альдостерон способствует увеличению выведения калия с мочой. Однако, несмотря па повышение продукции ренина, ангиотензина и альдостерона, величина системного артериального давления поддерживается на нормальном уровне за счет вазодилататорного эффекта ПГ Е
2 и кининов.
Имеется ряд заболеваний, связанных с комбинированными нарушениями канальцевой реабсорбции в проксимальных и дистальных канальцах. Наиболее хорошо изучены синдромы Фанкони и Лоу.
При синдроме Фанкони имеется генерализованный дефект транспортных систем, проявляющийся аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией и, соответственно, полиурией. Эти нарушения определяют развитие метаболического ацидоза. Экскреция натрия, калия, магния при этом остается нормальной. Синдром Фанкони может протекать как самостоятельное заболевание (аутосомно-рецессивный путь наследования), а также быть симптомом таких заболеваний, как миеломная болезнь, болезнь Вильсона, тубулоинтерстициальный нефрит. У пациентов с генетически обусловленной формой заболевания анатомическим субстратом является S-образная деформация начальной части проксимальных канальцев и атрофия клеток канальцевого эпителия в этой зоне. Клинически проявляется рахитом, остеомаляцией, карликовостыо.
Синдром Лоу (окулоцереброренальный синдром) также представляет собой форму синдрома Фанкони, наследуемую рецессивным путем, сцепленным с полом. Заболевание характеризуется глюкозурией, фосфатурией, генерализованной аминоацидурией, протеинурией, канальцевым ацидозом 2-го типа в сочетании с тяжелой клинической картиной, проявляющейся мышечной гипотонией, арефлексией, отеками, глаукомой, катарактой. Интеллектуальные возможности, как правило, снижены.
У пациентов с врожденной патологией канальцев развитие ХПН связано с образованием камней в почках и накоплением аномальных метаболитов в почечной паренхиме и тканях других органов.
Дефицит транспортных систем является причиной семейного гипофосфатического, рефрактерного к действию рахита, обусловленного дефицитом витамина D.
Витамин D-зависимый рахит 1-го типа обусловлен генетическим дефектом 25-гидроксихолекальциферол-1α-гидроксилазы и, соответственно, нарушением выработки l,25(OH)2D3 в почках.
При этом уровень паратгормона и щелочной фосфатазы крови высокий, а концентрация кальция в крови и моче – низкая. Большое количество кальция теряется с каловыми массами. Реабсорбция фосфатов в почках снижена.
Витамин D-зависимый рахит 2-го типа связан с дефектом рецепторов 1,25(ОН)
2D3 и проявляется вторичным гиперпаратиреоидизмом в сочетании с гипофосфатемией и гипокальциемией. Характерно генерализованное облысение вследствие нарушений минерального обмена.
Изолированные ферментопатии, как правило, не требуют специальной коррекции. Например, при наследственной тирозинемии назначение диеты, лишенной фенилаланина и тирозина, является достаточным для коррекции этого дефекта. Пациенты с комбинированными ферментопатиями нуждаются в специфической терапии.
Вторичные нарушения функции канальцев развиваются у пациентов с нефропатиями, интоксикациями. Возможно тотальное или изолированное повреждение канальцев как проксимальных, так и дистальных. Наличие в моче веществ, которые в норме в ней отсутствуют, не обязательно свидетельствует о нарушении реабсорбции, так как возможно их попадание в мочу вследствие нарушения метаболизма или повышенного образования (например, мочевая кислота, глюкоза). В последующем на этом фоне могут развиться изменения функции канальцев. При повышении в моче концентрации осмотически активных веществ, не подвергающихся реабсорбции (маннитол) или подлежащих реабсорбцин (глюкоза, аминокислоты, низкомолекулярные белки), процесс реабсорбции в проксимальных канальцах замедляется.
Почечная глюкозурия развивается вследствие алкалоза, воздействия холода, интоксикаций (флоридзин-глюкозид), генетического дефекта транспорта глюкозы. Диагноз почечной глюкозурии ставится тогда, когда глюкозурия сочетается с нормальным или имеющим тенденцию к снижению уровнем глюкозы плазмы. Почечный порог для глюкозы снижается, а ее реабсорбция замедляется (тип А почечной глюкозурии). Угнетение реабсорбции происходит только при нормогликемии (нормальный почечный порог 9,0-10,0 ммоль/л).
Почечная аминоацидурия наблюдается при увеличении содержания аминокислот в плазме в результате повышенного их образования в организме, а также при нарушении обмена одной аминокислоты (например, фенилаланина при фенилкетонурии). Повреждение транспортных систем проявляется аминоацидурией.
Уменьшение онкотического давления в эфферентных околоканальцевых сосудах и/или повышение гидростатического давления в них сопровождаются затруднением реабсорбции [Na+] и усилением натрийуреза. Гипопротеинемия при нефритическом синдроме, состояниях, сопровождающихся внеклеточной гипергидратацией (сердечная недостаточность, печеночная недостаточность), проявляется низким онкотическим давлением в эфферентной артериоле и снижением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах. Устранение гипоальбуминемии и повышение онкотического давления в капиллярах приводит к нормализации реабсорбции натрия в проксимальных канальцах.
В клубочках мочевая кислота свободно проникает через почечный фильтр. В норме лишь 2 % профильтровавшейся мочевой кислоты выводится с мочой. Реабсорбция мочевой кислоты осуществляется через мембрану щеточной каймы, возможно всасывание части мочевой кислоты через зону клеточных контактов. Секреция уратов зависит от наличия в базальной мембране анионообменного механизма, обеспечивающего поступление их в клетку и последующее выведение через люминальную мембрану в просвет канальцев.
Растворимость мочевой кислоты зависит от рН мочи. При снижении рН до 5,75 мочевая кислота становится недиссоциированной. В конечных отделах канальцев рН мочи может снижаться до 4,4, что приводит к образованию малорастворимых форм мочевой кислоты. Однако в почечных канальцах имеются определенные условия, механизм которых остается пока неясным, при которых образования камней не происходит.
Урикозурия наблюдается при увеличении диуреза, вызванном избыточным введением физиологического раствора, маннитола, и при снижении реабсорбции в проксимальных канальцах.
Нарушение соотношения канальцевой реабсорбции и секреции, снижение скорости клубочковой фильтрации и увеличение синтеза мочевой кислоты приводят к гиперурикемии. Благоприятными условиями для образования кристаллов мочевой кислоты является всасывание больших количеств воды в почечных канальцах и гиперурикемия.
У больных с ХПН гиперурикемия обусловлена повышенной ретенцией уратов в почках. Параллельно с задержкой уратов накапливаются гиппуровая кислота и индоксилсульфат, ингибирующие транспорт уратов в канальцах. Это стимулирует процесс экскреции мочевой кислоты. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью и вторичным гиперальдостеронизмом развитие гиперурикемии связано с повышением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах и снижением экскреции мочевой кислоты из-за дефицита транспортных АТФ-аз. Малые дозы салицилатов и фенилбутазона способствуют снижению экскреции уратов почкой и развитию гиперурикемии, в больших дозах эти вещества вызывают урикозурию.
Нарушения транспортной функции канальцев можно разделить на первичные и вторичные.
Первичные нарушения функции канальцев связаны с изолированными (почечная глюкозурия, цистинурия, иминоглицинурия, почечная фосфатурия, изолированная гипоурикемия и др.) и множественными дефектами транспортных ферментативных систем (синдром Фанкони, болезнь Хартнупа, синдром Барттера, синдром Лоу и др.).
Одним из вариантов нарушений транспортной функции канальцев является дефект аминокислотных транспортных систем, при этом возможно конкурентное вытеснение и повышенная чувствительность соответствующих аминокислот к другим переносчикам. Поэтому дефект транспортной системы одной аминокислоты клинически проявляется дефицитом другой аминокислоты. Например, при выпадении транспортных систем основных аминокислот (цистин, лизин, аргинин, орнитин) в результате конкурентного взаимодействия развивается цистинурия. При высокой концентрации цистина в моче создаются условия для образования цистиновых конкрементов в мочевыводящих путях. Такая форма аминоацидурии встречается в клинике наиболее часто. Наряду с цистином в определенной степени повышается экскреция лизина, аргинина, орнитина.
Для болезни Хартнупа (аутосомно-рецессивный путь наследования) характерно одновременное нарушение транспорта 14 аминокислот (триптофан, аланин, гистидин, изолейцин, лейцин, треонин, валин, глутамин, аспарагин, тирозин, глицин, цитруллин, серин, фенилаланин) в проксимальных канальцах и тонкой кишке. Потери аминокислот с мочой и недостаточное их всасывание приводят к расстройствам белкового обмена и гипотрофии. Пониженное всасывание триптофана сопровождается ограничением синтеза никотинамида и развитием пеллагры. Изменение аминокислотного спектра крови часто сочетается с гипоурикемией. Назначение никотинамида и диеты с высоким содержанием белка, как правило, компенсирует нарушение всасывания аминокислот и их потери с мочой.
У пациентов с синдромом Барттера (аутосомно-рецессивный путь наследования) ферментативный дефект в восходящем отделе петли Генле проявляется нарушением реабсорбции калия и хлора. Характерны гипокалиемия, гипохлоремия (в результате избыточного их выведения) и метаболический алкалоз. Гипокалиемия оказывает стимулирующее действие на синтез ПГ Е2 и I2,которые повышают секрецию ренина и тем самым активируют систему ренин-ангиотензин-альдостерон. Ангиотензин стимулирует почечную калликреин-кининовую систему, а альдостерон способствует увеличению выведения калия с мочой. Однако, несмотря па повышение продукции ренина, ангиотензина и альдостерона, величина системного артериального давления поддерживается на нормальном уровне за счет вазодилататорного эффекта ПГ Е
2 и кининов.
Имеется ряд заболеваний, связанных с комбинированными нарушениями канальцевой реабсорбции в проксимальных и дистальных канальцах. Наиболее хорошо изучены синдромы Фанкони и Лоу.
При синдроме Фанкони имеется генерализованный дефект транспортных систем, проявляющийся аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией и, соответственно, полиурией. Эти нарушения определяют развитие метаболического ацидоза. Экскреция натрия, калия, магния при этом остается нормальной. Синдром Фанкони может протекать как самостоятельное заболевание (аутосомно-рецессивный путь наследования), а также быть симптомом таких заболеваний, как миеломная болезнь, болезнь Вильсона, тубулоинтерстициальный нефрит. У пациентов с генетически обусловленной формой заболевания анатомическим субстратом является S-образная деформация начальной части проксимальных канальцев и атрофия клеток канальцевого эпителия в этой зоне. Клинически проявляется рахитом, остеомаляцией, карликовостыо.
Синдром Лоу (окулоцереброренальный синдром) также представляет собой форму синдрома Фанкони, наследуемую рецессивным путем, сцепленным с полом. Заболевание характеризуется глюкозурией, фосфатурией, генерализованной аминоацидурией, протеинурией, канальцевым ацидозом 2-го типа в сочетании с тяжелой клинической картиной, проявляющейся мышечной гипотонией, арефлексией, отеками, глаукомой, катарактой. Интеллектуальные возможности, как правило, снижены.
У пациентов с врожденной патологией канальцев развитие ХПН связано с образованием камней в почках и накоплением аномальных метаболитов в почечной паренхиме и тканях других органов.
Дефицит транспортных систем является причиной семейного гипофосфатического, рефрактерного к действию рахита, обусловленного дефицитом витамина D.
Витамин D-зависимый рахит 1-го типа обусловлен генетическим дефектом 25-гидроксихолекальциферол-1α-гидроксилазы и, соответственно, нарушением выработки l,25(OH)2D3 в почках.
При этом уровень паратгормона и щелочной фосфатазы крови высокий, а концентрация кальция в крови и моче – низкая. Большое количество кальция теряется с каловыми массами. Реабсорбция фосфатов в почках снижена.
Витамин D-зависимый рахит 2-го типа связан с дефектом рецепторов 1,25(ОН)
2D3 и проявляется вторичным гиперпаратиреоидизмом в сочетании с гипофосфатемией и гипокальциемией. Характерно генерализованное облысение вследствие нарушений минерального обмена.
Изолированные ферментопатии, как правило, не требуют специальной коррекции. Например, при наследственной тирозинемии назначение диеты, лишенной фенилаланина и тирозина, является достаточным для коррекции этого дефекта. Пациенты с комбинированными ферментопатиями нуждаются в специфической терапии.
Вторичные нарушения функции канальцев развиваются у пациентов с нефропатиями, интоксикациями. Возможно тотальное или изолированное повреждение канальцев как проксимальных, так и дистальных. Наличие в моче веществ, которые в норме в ней отсутствуют, не обязательно свидетельствует о нарушении реабсорбции, так как возможно их попадание в мочу вследствие нарушения метаболизма или повышенного образования (например, мочевая кислота, глюкоза). В последующем на этом фоне могут развиться изменения функции канальцев. При повышении в моче концентрации осмотически активных веществ, не подвергающихся реабсорбции (маннитол) или подлежащих реабсорбцин (глюкоза, аминокислоты, низкомолекулярные белки), процесс реабсорбции в проксимальных канальцах замедляется.
Почечная глюкозурия развивается вследствие алкалоза, воздействия холода, интоксикаций (флоридзин-глюкозид), генетического дефекта транспорта глюкозы. Диагноз почечной глюкозурии ставится тогда, когда глюкозурия сочетается с нормальным или имеющим тенденцию к снижению уровнем глюкозы плазмы. Почечный порог для глюкозы снижается, а ее реабсорбция замедляется (тип А почечной глюкозурии). Угнетение реабсорбции происходит только при нормогликемии (нормальный почечный порог 9,0-10,0 ммоль/л).
Почечная аминоацидурия наблюдается при увеличении содержания аминокислот в плазме в результате повышенного их образования в организме, а также при нарушении обмена одной аминокислоты (например, фенилаланина при фенилкетонурии). Повреждение транспортных систем проявляется аминоацидурией.
Уменьшение онкотического давления в эфферентных околоканальцевых сосудах и/или повышение гидростатического давления в них сопровождаются затруднением реабсорбции [Na+] и усилением натрийуреза. Гипопротеинемия при нефритическом синдроме, состояниях, сопровождающихся внеклеточной гипергидратацией (сердечная недостаточность, печеночная недостаточность), проявляется низким онкотическим давлением в эфферентной артериоле и снижением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах. Устранение гипоальбуминемии и повышение онкотического давления в капиллярах приводит к нормализации реабсорбции натрия в проксимальных канальцах.