ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 06.11.2023
Просмотров: 19
Скачиваний: 2
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Введение
Метаболизм (биотрансформация) – это превращение чужеродных соединений в живом организме, конечная цель которого сокращение времени воздействия ксенобиотика. Метаболизм направлен на введение в молекулу чужеродного соединения группировок, увеличивающих полярность (гидрофильность или водорастворимость молекул) для ускорения их выведения почками и уменьшения токсичности. Иногда в результате метаболизма образуются более токсичные веществ – так называемый «летальный синтез».
Ксенобиотики (от греч. ξένος — чуждый и βίος — жизнь) — условная категория для обозначения чужеродных для живых организмов химических веществ, естественно не входящих в биотический круговорот. Как правило, повышение концентрации ксенобиотиков в окружающей среде прямо или косвенно связано с хозяйственной деятельностью человека. К ним в ряде случаев относят: пестициды, некоторые моющие средства (детергенты), радионуклиды, синтетические красители, полиароматические углеводороды и др. Попадая в окружающую природную среду, они могут вызвать повышение частоты аллергических реакций, гибель организмов, изменить наследственные признаки, снизить иммунитет, нарушить обмен веществ, нарушить ход процессов в естественных экосистемах вплоть до уровня биосферы в целом.
Метаболические превращения чужеродных веществ можно разделить на превращения, которые катализируются:
-
ферментами печени (микросомальные); -
ферментами, расположенными в других местах (немикросомальные).
Исходя из химической природы этих реакций, метаболические процессы можно классифицировать таким образом:
1.Окислениемикросомальными ферментами:
гидроксилирование ациклических, ароматических и алициклических соединений, эпоксидирование, N-гидроксилирование, N-окисление третичных аминов, S-окисление, дезалкилирование,дезаминирование, сульфирование.
2. Восстановление микросомальными ферментами : восстановле-ние нитро-, нитрозо- и азосоединений, микросомальное восстановитель-ное галогенирование.
3.Немикросомальное окисление: дезаминирование, окисление спиртов,альдегидов, ароматизация алициклических соединений.
4.Немикросомальное восстановление: восстановление альдегидов и кетонов.
5. Гидролиз: сложных эфиров, амидов с участием микросомальных и немикросомальных ферментов.
6. Прочие реакции: дегидроксилированиекатехолов и гидроксамовых кислот,
дегалогенирование, разрыв и образование кольца, восстановление ненасыщенных соединений, восстановление дисульфидов в тиолы,окислительное расщепление мышьяковистых соединений в арсеноксиды и др.
Схемы трансформации веществ
Продукты метаболических превращений могут подвергаться:
· выделению без дальнейших изменений;
· конъюгации с последующим выделением;
· дальнейшему метаболизму;
· соединению с тканями.
Соединения, имеющие несколько функциональных групп, могут метаболизироваться по нескольким группам, давая ряд различных метаболитов.
У большинства веществ метаболизм протекает в два этапа:
на первом идут несинтетические реакции (окисления, восстановления, гидролиза – см. выше),
на втором – реакции синтеза – образование конъюгатов. Это процесс биосинтеза между метаболитами и некоторыми веществами организма (глюкуроновая кислота, сульфаты, ацетаты, глицин и др.). Для того, чтобы вступить в реакции синтеза, вещество должно иметь в структуре функциональные группы -NH2, -ОН, СООН и др. Если таких групп нет, то соединение может получить их с помощью одной из синтетических реакций.
Образующиеся в результате синтеза конъюгаты (парные соединения), как правило, не обладают токсичностью и выводятся из организма почками с мочой. Однако конъюгаты с белковыми молекулами могут выступать в роли антигенов и приводить к выработке антител на исходное вещество.
Основные пути биотрансформации лекарственных веществ
Фермент.Химические трансформации 1 фаза:(окисление, восстановление, гидролиз)
Окисление:Гидроксилаза Алифатическое гидроксилирование-Деметилаза, Дезалкилирование-Аминооксидаза, Дезаминирование-Алкогольдегидрогеназа. Образование альдегидов Альдегидоксидаза-Карбоксилирование N-оксидаза N-окисление S-оксидаза S-окисление
Восстановление:Альдегидредуктаза Восстановление альдегидов и кетонов Восстановление кратных связей Нитроредуктаза Восстановление нитрогруппы Восстановление N-окисей Азоредуктаза Восстановление азогруппы Гидролиз Эстераза
Гидролиз: сложных эфиров Амидаза Гидролиз амидов Гидролиз галогенов СульфатазаГлюкуронидаза Гидролиз конъюгатов Y – остаток глюкуроновой или серной кислот
Химические трансформации 2 фаза(конъюгация) : С остатком серной кислоты (сульфотрансфераза); С остатком глюкуроновой кислоты (глюкуронилтрансфераза); С остатками аминокислот Ацетилирование (N-ацетилтрансфераза); Метилирование(метилтрансфераза);
Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений
1. Генетические факторы и внутривидовые различия (возможны генетические дефекты ферментов).
2. Физиологические: а) возраст и развитие ферментных систем; б) половые различия; в) гормональный фон; г) беременность; д) питание; е) патологические состояния, заболевания; ж) длительное применение лкарственных средств.
3. Факторы окружающей среды: а) стресс; б) ионизирующая радиация; в) стимулирование метаболизма чужеродными соединениями; г) ингибирование метаболизма чужеродными соединениями.
Вторичный метаболизм – посмертные метаболические процессы. Вторичному метаболизму подвергаются как эндогенные вещества (гниение белков, разложение липидов под действием бактериальных ферментов), так и экзогенные, например, лекарства. Многие продукты вторичного метаболизма, например амины, высокотоксичны. Их присутствие в пробе экстрактов трупного материала может мешать химико-токсикологическому определению ксенобиотиков. Стабильность ксенобиотика зависит от температуры и длительности хранения трупного материала. Например, элениум разрушается в течение 1-8 недель, сибазон практически не разрушается в плазме при комнатной температуре в течение 3 нед, а при 4°С – в течение 8 нед. Атропин сохраняется в трупном материале в течение 3 лет, а производные фенотиазина – 4-8 нед. Консервирование трупного материала этанолом значительно продлевает сохранение ксенобиотиков.
Чужеродные соединения и их метаболиты выделяются, главным образом, с мочой и желчью. Однако они могут выводиться и с выдыхаемым воздухом, слюной, слезами, молоком, потом, секрецией в желудок и другие разделы желудочно-кишечного тракта.
Выделение почками состоит из трёх различных процессов, а именно: клубочковой фильтрации, активного и пассивного канальцевого транспорта.
1. Фильтрация через клубочковую мембрану нефрона. В результате образуется ультрафильтрат плазмы крови, который содержит чужеродные вещества и их метаболиты приблизительно в той же концентрации, как в крови. Белок плазмы и комплексы «белок –соединение» в этом случае не фильтруются и остаются в крови. Таким образом, соединения, прочно связанные с белками, практически не выделяются с мочой.
2. Активное выделение ионизированных молекул клетками проксимальных канальцев. Соединения, выделяемые путём активного транспорта, высокоионизированы и могут выводится в канальцевую мочу против высоких концентрационных градиентов (органические кислоты и основания). При выведении лекарственного вещества преимущественно канальцевой секрецией величина его связывания с белками не играет существенной роли, т.к. канальцы секретируют не только свободные, но и связанные с белками соединения.
Выделяемые по механизму активного транспорта вещества конкурируют друг с другом, и скорость выделения одного изменяется при появлении другого. Этот феномен используется в фармакологической практике для замедления выделения лекарств и поддержания их концентрации в крови на терапевтическом уровне.
3.Пассивный канальцевый транспорт. Подобно другим биологическим мембранам канальцевый эпителий, в частности, в дистальных канальцах, ведёт себя как липопротеиновый барьер, пропуская липидорастворимые, неионизированные молекулы. Поэтому липидорастворимые соединения подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) в кровь посредством простой диффузии в дистальных канальцах нефрона. Соединения, плохо растворимые в жирах, реабсорбируются лишь частично (например, веронал). Более того, соединения, которые в моче ионизированы в большей степени, чем в плазме крови, имеют тенденцию к диффундированию через канальцевый эпителий из крови в клубочковый фильтрат. Величина рН мочи колеблется в норме между 4,8 и 7,5 (в среднем значение рН 5,8).
Когда канальцевая моча более щелочная, чем плазма, в мочу легко проникают слабые кислоты с рКа = 3-7,5 (барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды) и, наоборот, если канальцевая моча более кислая, в неё переходят слабые основания с рКа = 7-11. При рН мочи равной рН плазмы (7,4) экскреция не будет зависеть от величины рКа.
Выделение с выдыхаемым воздухом. Многие летучие соединения, индекс липорастворимости которых мал, выделяются неизменёнными с выдыхаемым воздухом путём процесса, аналогичного перегонке с водяным паром. Бензол, фторбензол, хлорбензол выделяются по этому пути интенсивно, а бромбензол, нитробензол, анилин – менее интенсивно.
Как правило, с воздухом выделяется нативное вещество и его ближайшие метаболиты (например, этанол и ацетальдегид). Очень редки случаи, когда в процессе метаболизма из нелетучих соединений образуются летучие. Тогда выделение также идёт через лёгкие.
Выделение через желудочно-кишечный трактиграет значительно меньшую роль. Практическое значение этот путь имеет только для солей тяжёлых металлов и некоторых лекарственных и наркотических веществ (каннабиноиды на 65% выделяются с желчью, производное фенотиазина – тиоридазин – на 9%).