Файл: Опухоли цнс.pptx

Опухоли ЦНС

• Классификация опухолей ЦНС от Всемирной организации здравоохранения вышла в 2021 году;
• Диагноз определённого вида опухоли ЦНС зависит от молекулярно-генетических исследований. В некоторых случаях диагноз может быть поставлен только по одной генетической аберрации;
• Ведущими маркерами в диагностике первичных опухолей ЦНС являются мутации в генах IDH1/IDH2 и коделеция 1p/19q;
• Мутации генов IDH нечасто встречаются в опухолях за пределами органов ЦНС – важный диагностический признак;
• Коделеция 1p/19q – ценный диагностический признак 1 вида опухолей ЦНС (олигодендроглиом).

Классификация опухолей цнс

Гены IDH

• Гены IDH1 (кодон 132) и IDH2 (кодон 172) — это гены, кодирующие фермент изоцитратдегидрогеназу, который участвует в метаболическом цикле Кребса.
• Мутации гена IDH1 являются гетерозиготными. В результате замены аминокислоты аргинина в позиции 132 на гистидин возникает замена пары оснований гуа­нина на аденин. Поломка гена IDH1 приводит к нарушению окислительного декарбоксилирования изо­цитрата ферментом IDH1. В итоге α-кетоглутарат вос­станавливается до 2-гидроксиглутарата с потреблением NADPH и образованием NADP+. Уровень 2-гидроксиглутарата в клетках с мутированным IDH1 значительно выше, чем в клетках с немутированным геном IDH1. В связи с этим 2-гидроксиглутарат называют «онкоме­таболитом».
• 2-гидроксиглутарат ингиби­рует активность α-кетоглутарат-зависимых диоксигеназ, необходимых для процессов деметилирования гистонов. Следовательно, мутация гена IDH1, провоцируя оксидантный стресс, способствует генетическим пере­стройкам и может являться причиной развития глиаль­ных опухолей.

Астроцитома

• Астроцитомы составляют абсолютное большинство среди опухолей головного мозга.
• По данным статистики, диффузные астроцитомы поражают наиболее социально и профессионально активную часть населения — 87% пациентов моложе 35 лет.
• В ряде случаев диффузные астроцитомы склонны к малигнизации с формированием анапластических астроцитом и глиобластом. При этом в 86% случаев опухоль локализуется в больших полушариях головного мозга, вызывая тяжелые, фактически инвалидизирующие изменения, сопровождаясь крайне высокой летальностью (2-летняя выживаемость составляет 26%)

Астроцитомы

• Астроцитома, с мутацией в генах IDH, grade 2 9400/3
• Астроцитома, с мутацией в генах IDH, grade 3 9401/3
• Астроцитома, с мутацией в генах IDH, grade 4 9445/3

Астроцитома, с мутацией в генах IDH, grade 2

• Всем опухолям центральной нервной системы (ЦНС) присваивается степень от 2 до 4 в зависимости от того, насколько опухолевые клетки выглядят и ведут себя так же, как клетки, обычно обнаруживаемые в ЦНС;
• Почти все мутации астроцитомы связаны с IDH1 (более 90% всех опухолей) или IDH2 геном (менее 10% всех опухолей).
• У астроцитомы 2 степени наблюдается ядерная атипия, выраженная плеоморфность астроцитов. Митотические фигуры не выявляются.

Астроцитома, с мутацией в генах IDH, grade 3

• Характерна выраженная плеоморфность клеток глии, ядерная атипия;
• Заметны митотические фигуры (отмечены стрелочками на картинке справа);
• Другие признаки, такие как некроз, пролиферация микрососудов и потеря или делеция генов CDKN2A являются признаками более высокой степени (степень 4), астроцитомы и не должны наблюдаться в опухоли 3 степени.

Астроцитома, с мутацией в генах IDH, grade 4

• Все признаки астроцитомы 3 степени + некроз и пролиферация микрососудов
• Астроцитому, которая не показывает некроз или микрососудистую пролиферацию, все еще можно назвать степенью 4, если опухолевые клетки обнаруживают потерю или делецию в гене CDKN2A.

Ген CDKN2A

• CDKN2A — это ген, который предоставляет инструкции для создания двух белков, называемых «опухолевыми супрессорами» (p14, p16). Потеря CDKN2A важна, поскольку позволяет клеткам расти и делиться гораздо быстрее, чем клетки с нормальным геном CDKN2A.
• Все астроцитомы с утратой гена CDKN2A считаются опухолями 4 степени по ВОЗ, даже если другие признаки опухолей 4 степени (такие как некроз и пролиферация микрососудов) не наблюдаются.

Астроцитомы

Клинические проявления:

Диагностика: Иммуногистохимия, полимеразная цепная реакция, секвенирование.

Диагностические признаки: мутации IDH, ATRX (ген транскрипционного фактора), p53 (ген белка-супрессора), CDKN2A (для Grade 4)

Олигодендроглиома

• Олигодендроглиальные опухоли в настоящее время более узко определены молекулярной диагностикой и включают в себя только те диффузные глиомы, которые несут как мутацию IDH1/IDH2 и коделецию 1p19q
• Олигодендроглиальные опухоли представляют собой редкие опухоли, составляющие примерно 5% всех нейроэпителиальных опухолей центральной нервной системы.

Олигодендроглиомы

• Олигодендроглиома, с мутацией в генах IDH и коделецией 1p/19q, grade 2 9450/3
• Олигодендроглиома, с мутацией в генах IDH и коделецией 1p/19q, grade 3 9451/3

Патоморфология олигодендроглиом

• Олигодендроглиомы - это гистологически хорошо дифференцированные, диффузно инфильтрирующие опухоли, состоящие преимущественно из клеток, напоминающих олигодендроциты.
• Классический вид - это листы изоморфных круглых ядер, окруженных прозрачной цитоплазмой (вид «жареного яйца») Также видны тонкие, разветвляющиеся капилляры и микрокальцификации – Grade 2
• Опухоли III степени характеризуются наличие анапластических признаков (высокая плотность клеток, митозы, ядерная атипия, микрососудистая пролиферация и некроз) и связаны с более худшим прогнозом по сравнению с опухолями II степени.

Коделеция 1p/19q

• Совместная потеря хромосомных плеч 1p и 19q совместно с мутацией IDH определяет диагноз олигодендроглиома.
• Коделеция 1p/19q возникает в результате несбалансированной транслокации короткого плеча хромосомы 19 (19p) в длинное плечо хромосомы 1 (1q), после чего производная хромосома с коротким плечом 1 и длинным плечом 19 теряется.
• В опухолях, в которых выявлена эта аномалия, коделеция 1p и 19q сохраняется по мере прогрессирования опухоли, что позволяет предположить, что эта транслокация является ранним событием в онкогенезе

Олигодендроглиомы

Клинические проявления:

Диагностика: Иммуногистохимия, ПЦР.

Диагностические признаки: Мутация IDH, коделеция 1p/19q

• Наиболее злокачественная диффузная глиома у взрослых;
• Было показано, что пациенты с диффузными и анапластическими астроцитомами с мутацией IDH1 демонстрируют более высокие показатели общей выживаемости, в то время как наличие IDH1 дикого типа коррелирует с выраженным неблагоприятным прогнозом. В ряде исследований было выявлено, что мутации IDH1 и IDH2 в опухолях низкой степени злокачественности коррелируют с более благоприятным прогнозом, нежели дикие типы данных генов.

• «Дикий тип» IDH означает, что клетки данной опухоли не имеют мутацию в данном гене;
• Морфологически схожа с астроцитомой 4 степени (митотические фигуры, ядерная атипия, некрозы и пролиферация микрососудов);
• Генетически обладает следующими диагностическими признаками: метилированный промотор гена MGMT (ген белка репарации ДНК), метилированный промотор гена TERT (белка репарации ДНК), дополнительная копия 7 хромосомы и потеря 10 хромосомы в клетках глии (+7/-10);
• Обладает крайне неблагоприятным прогнозом (показатель 2-х летней выживаемости – 17%).

Лечение

• «Золотым стандартом» в первой линии лечения па­циентов с глиобластомами является максимально воз­можное удаление опухоли с последующим проведением комбинированной химиолучевой терапии с темозоломидом и последующей адъювантной химиотерапией темозоломидом в течение года. При таком подходе в те­чение первого года у трети пациентов не выявляется прогрессия опухоли;
• При максимально радикальной резекции опухоли 1-летняя выживаемость повышается на 61 %, а 2-летняя— на 19 %. Кроме того, частичное удаление опухоли может повлечь за собой послеоперационное кровоизлияние и сохране­ние перифокального отека с риском развития дислока­ции.

Список литературы

• WHO Classification of Tumours Editorial Board. Central nervous system tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer. WHO Classification of Tumours Series, 5th ed., 2021, vol. 6
• Мацко М. В., Мацко Е. Д. Нейроонкология, 2021. Краткий анализ новой классификации Всемирной организации здравоохранения опухолей центральной нервной системы //Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. – 2022. – Т. 17. – №. 2. – С. 88-100.
• Яковленко Ю.Г. Глиобластомы: современное состояние проблемы. Медицинский вестник Юга России. 2019;10(4):28-35.
• Кожахметова А.О., Жетписбаев Б.Б., Сыгай Н.А. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ДИАГНОСТИКА ОЛИГОДЕНДРОГЛИОМ // Журнал «Нейрохирургия и неврология Казахстана». 2019. №3 (56). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/klinicheskie-osobennosti-i-diagnostika-oligodendrogliom (дата обращения: 05.05.2023).
• Демяшкин Г. А. и др. Роль мутации гена IDH-1 в развитии астроцитом головного мозга и моделирование антионкогенной внутриклеточной защиты //Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. – 2017. – №. 9. – С. 34-42.