ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 29.08.2020
Просмотров: 178
Скачиваний: 4
УДК 14.01.20 . “ДЕЙСТВИЯ АНЕСТЕТИКОВ В КЛЕТОЧНОГО УРОВНЯ”. . Зейналов Магомед . Зейналов Магомед Асадович. Азербайджанский Государственный Медицинский институт им. Н. Нариманова II Лечебно-профилактический факультет, советник РАЕ, г. Евлах ЦГБ врач ОРиИТ. Е-mail: mmd_59@mail.ru.
.
Аннотация
Механизм
действия газовых анестетиков
продолжительное время оставался
неизвестным. Поиск объяснений был
направлен на две основные гипотезы.
Предполагалось, что анестетики действуют
прежде всего на двухслойную мембрану
нейронов, изменяют ее липидную структуру
таким образом, что мембранные белки не
способны функционировать. Второй
возможный механизм действия связывали
с прямым влиянием на белки мембраны (на
натриевые каналы). В новой работе,
опубликованной в журнале общей физиологии
в Корнель проведенной Медицинском
колледже в Нью-Йорке. Было показано, что
липидные мембраны не участвуют в развитии
действия газовых анестетиков. В работе
использовались клинически значимые
концентрации изофлюрана, распространенного
препарата для общей анестезии. Из более
ранних исследований известно, что он
способен изменять свойства мембран, но
в концентрациях, превышающих таковые
в организме пациентов. Дополнительно
изучалось действие флуоробезена,
вещества, сходного со многими средствами
для проведения общей анестезии. Влияние
на натриевые каналы изучалось по
изменениям электрофизиологических
характеристик нейронов. Действие на
липидную структуры мембраны оценивалось
при помощи специальной функциональной
модели липидного бислоя. Во всех случаях
клинически значимые концентрации
веществ вызывали потенциал-зависимую
инактивацию натриевых каналов,
гиперполяризацию, а свойства мембран
затронуты не были. В данной работе
впервые получены результаты, однозначно
обосновывающие одну из гипотез о
механизме действия газовых анестетиков.
Авторы полагают, что лучшее понимание
физиологи развития общей анестезии
позволит модифицировать существующие
молекулы и создавать препараты с большей
безопасностью и эффективностью.
Авторы
полагают, что клеточные мембраны нейронов
состоят из билипидного молекулярного
слоя, который имеет в своём составе
множество гидрофобных структур. Так
вот, связываясь с этими структурами,
молекулы анестетика расширяют билипидный
слой до критического объёма, после чего
функция мембраны претерпевает изменения,
что в свою очередь приводит к снижению
способности нейронов индуцировать и
проводить импульсы между собой
Ключевого
слово:
Молекулярный механизм действия газовых
анестетиков, пути элиминация ингаляционных
анестетиков, биотрансформация и
токсичность, показания, противопоказания.
Specialty:
14.01.04, 14.01.20.
Maqomed
Asad oglu Zeynalov.
Azerbaijan,
city Yevlakh, intensive care physician central city hospital .
e-mail:mmd_59@mail.ru.
“The mechanism of action of the anesthetics at the cellular level”
.
Abstract
The mechanism of
action of gas anesthetics a long time remained unknown. Search
explanation was directed to two main hypotheses. It was assumed that
anesthetics act primarily on the belayed neuronal membrane, changing
its structure lipid Thus disease that the membrane proteins do not
able to function. The second possible mechanism of action is
associated with the direct effect on membrane proteins (sodium
channel). The new paper published in the Journal of General
Physiology and conducted in-sky Cornell Medical College in New York,
it was It is shown that lipid membranes do not exist in the
lan-action anesthetic gas development. AT We used clinically relevant
concentrations of isoflurane, the prevalence of the preparation for
general anesthesia. From earlier studies it is known that he is able
to change the properties of the membrane, but at concentrations
higher than those in the body patsien-ing.In addition, studied the
effect of fluorobezena, substances similar to many medium-steamy for
general anesthesia. The effect on sodium channels has been studied by
the change-neniyam electrophysiological characteristics of neurons.
The effect on the lipid membrane structure assessed using a special
functional model of the lipid belayed. In all cases of clinically
significant concentrations of substances called voltage-dependent
inactivation of sodium channels, hyper polarization and membrane
properties were not affected. AT this paper, the results obtained for
the first time, clearly justifying one of the hypotheses mechanism of
action of anesthetic gas. The authors suggest that a better
understanding of physiology development of general anesthesia allows
to modify existing molecules and will create a vat drugs with greater
safety and efficiency. The authors suggest that the cell membranes of
neurons consist of bilipidens molecular layer, which has in its
composition a lot of hydrophobic structures. So, linking with these
structures, the molecules expand anesthetic lipid bilayer to a
critical volume, then the function of the membrane undergoes changes,
which in turn leads to a decrease in the ability of neurons to
conduct impulses and to induce each other.
Keywords:
The molecular mechanism of gas anesthetics path elimination of
inhaled anesthetics, biotransformation and toxicity, indications,
contraindications.
Молекулярный
механизм действия газовых анестетиков,
которые используются около 160 лет,
продолжительное время оставался
неизвестным. Поиск объяснений был
направлен на две основные гипотезы.
Предполагалось, что анестетики действуют
прежде всего на двуслойную мембрану
нейронов, изменяют ее липидную структуру
таким образом, что мембранные белки не
способны функционировать. Второй
возможный механизм действия связывали
с прямым влиянием на белки мембраны (на
натриевые каналы). В новой работе,
опубликованной в Journal of General Physiology и
проведенной в Корнельском медицинском
колледже в Нью-Йорке, было показано, что
липидные мембраны не участвуют в развитии
действия газовых анестетиков. В работе
использовались клинически значимые
концентрации изофлюрана, распространенного
препарата для общей анестезии. Из более
ранних исследований известно, что он
способен изменять свойства мембран, но
в концентрациях, превышающих таковые
в организме пациен-тов. Дополнительно
изучалось действие флуоробезена,
вещества, сходного со многими средствами
для проведения общей анестезии. Влияние
на натриевые каналы изучалось по
изменениям электрофизиологических
характеристик нейронов. Действие на
липидные структуры мембраны оценивалось
при помощи специальной функциональной
модели липидного бислоя. Во всех случаях
клинически значимые концентрации
веществ вызывали потенциал-зависимую
инактивацию натриевых каналов,
гиперполяризацию, а свойства мембран
затронуты не были. В данной работе
впервые получены результаты, однозначно
обосновывающие одну из гипотез о
механизме действия газовых анестетиков.
Авторы полагают, что лучшее понимание
физиологии развития общей анестезии
позволит модифицировать существующие
молекулы и создавать препараты с большей
безопасностью и эффективностью.
Предполагают, что механизм действия у
всех ингаляционных анестетиков на
молекулярном уровне примерно одинаков:
анестезия возникает благодаря адгезии
молекул анестетика к специфическим
гидрофобным структурам. Как известно,
клеточные мембраны нейронов состоят
из билипидного молекулярного слоя,
который имеет в своём составе множество
гидрофобных структур. Так вот, связываясь
с этими структурами, молекулы анестетика
расширяют билипидный слой до критического
объёма, после чего функция мембраны
претерпевает изменения, что в свою
очередь приводит к снижению способности
нейронов индуцировать и проводить
импульсы между собой.
Таким
образом, анестетики вызывают депрессию
возбуждения как на пресинаптическом,
так и на постсинаптическом уровне.
Рис.1) клеточный
мембран
На макроскопическом уровне не существует единственной области мозга, где реализуют своё действие ингаляционные анестетики. Они влияют на кору больших полушарий, гипокамп, клиновидное ядро продолговатого мозга и другие структуры. Подавляют они и передачу импульсов в спинном мозге, особенно на уровне вставочных нейронов задних рогов, вовлечённых в рецепцию боли. Считается, что анальгезирующий эффект вызван воздействием анестетика в первую очередь на ствол мозга, и на спинной мозг.
Так или иначе, высшие центры, контролирующие сознание, первыми подвергаются воздействию, а жизненно важные центры (дыхательный, вазомоторный) более резистентны к воздействию анестетика. Таким образом, пациенты в состоянии общего наркоза способны сохранять спонтанное дыхание, близкие к норме сердечный ритм и артериальное давление.
Из всего вышесказанного становится понятным, что «мишенью» для молекул ингаляционных анестетиков являются мозговые нейроны. Теперь попробуем разобраться, каким образом они достигают этой «мишени».
Рис.2) Путь к мозгу
Испаритель – дыхательный контур – альвеолы – кровь – мозг
Итак, для того чтобы молекулы анестетика достигли мозговых нейронов, они должны попасть из испарителя в дыхательный контур, затем в альвеолы. Из альвеол молекулы должны диффундировать в кровь и только с кровью они будут доставлены к тканям организма, будут накапливаться в них, в частности в ткани мозга, где в конце концов достигнут определённой концентрации, вызывая состояние общего наркоза. Для того, чтобы разобраться, как и по каким законам всё это происходит, необходимо знать основные физические параметры ингаляционных анестетиков.
Основные физические параметры ингаляционных анестетиков
Существуют три основных параметра, по которым принято характеризовать ингаляционные анестетики. Это летучесть, растворимость и мощность. Знание этих параметров позволит использовать достоинства и избежать недостатков в применении того или иного анестетика.
Летучесть или «Давление Насыщенного Пара»
ДНП отражает способность анестетика к испарению, или другими словами, его летучесть.
Все летучие анестетики имеют разную способность к испарению. Отчего же зависит интенсивность испарения того или иного анестетика...?
Давайте
представим, что жидкий анестетик помещен
в закрытый сосуд. Его молекулы будут
покидать раствор, переходя в окружающее
газовое пространство.
Рис.3)
ДНП-максимальное
количество испаренных молекул газа
оказывает давление на стенки сосуд:
Давление, которое будет оказывать на стенки сосуда максимальное количество испарённых молекул, называют «давлением насыщенного пара». Количество испаряемых молекул зависит от энергетического статуса данной жидкости, то есть от энергетического статуса её молекул.
То есть чем больше энергетический статус анестетика, тем выше его ДНП.
ДНП важный показатель потому, что, используя его можно рассчитать максимальную концентрацию паров анестетика.
ДНП для каждого анестетика известен, так как существуют приборы, позволяющие его измерять. Используя известное значение ДНП для данного анестетика можно легко рассчитать максимальную концентрацию его паров. Для этого нужно выяснить, какой процент составляет ДНП анестетика от атмосферного давления.
Например, ДНП изофлюрана при комнатной температуре равно 238mmHG. Следовательно, для того чтобы рассчитать максимальную концентрацию его паров, производим следующие вычисления: 238mmHg / 760mmHG * 100 = 31% . То есть максимальная концентрация паров Изофлюрана при комнатной температуре может достигать 31%. В сравнении с изофлюраном, анестетик метоксифлюран имеет ДНП всего 23mmHG и его максимальная концентрация при той же температуре дотигает максимум 3%. Из примера видно, что есть анестетики, характеризующиеся высокой и низкой летучестью. Эти особенности можно использовать на практике. Препараты, обладающие низкой летучестью удобно использовать для проведения наркоза методом инссуфляции или с применением простой наркозной маски. Напротив, высоколетучие анестетики используют только с применением специально откалиброванных испарителей. Давление насыщенного пара анестетиков может изменяться при повышении или понижении температуры окружающей среды. В первую очередь эта зависимость актуальна для анестетиков с высокой летучестью
Итак, к группе высоколетучих анестетиков можно отнести Галотан, Изофлюран, Севофлюран и Десфлюран. Метоксифлюран – низколетучий анестетик.
Рис.4)
график
изображения кривая изменения ДНП в
зависимости от температуры.
На графике изображена кривая изменения ДНП в зависимости от температуры для изофлюрана и для метоксифлюрана. Как можно заметить, при повышении температуры от плюс 10 до плюс 40 градусов, кривая метоксифлюрана остаётся почти горизонтальной, в то время как кривая изофлюрана показывает, что в среднем, при повышении температуры на 10 градусов, максимальная концентрация его паров увеличивается на 10-12%. Поэтому все испарители для высоколетучих анестетиков, снабжены системой, позволяющей поддерживать концентрацию препарата при различной температуре окружающей среды.
Близкие значения ДНП у некоторых анестетиков позволяют использовать для них один и тот же испаритель. Примером могут служить галотан и изофлюран, так как их ДНП равны 243 и 238 mmHg соответственно. Но это не говорит о том, что анестетики с близким значением ДНП могут смешиваться в одном испарителе. Это недопустимо. Если вы хотите после использования галотана залить в испаритель изофлюран, то надо слить остатки предыдущего анестетика и тщательно продуть испаритель.
Растворимость
Известно, что пары и газы способны растворяться в жидкости. Давайте представим себе сосуд, содержащий газ и жидкость. Газ растворяется в жидкости. В начале растворения молекулы газа активно переходят в раствор и обратно.
По мере того как всё больше и больше молекул газа смешиваются с молекулами жидкости, постепенно наступает состояние равновесия, когда больше нет интенсивного перехода молекул из одной фазы в другую. Парциальное давление газа в состоянии равновесия в обеих фазах будет одинаковым.
Пары и газы с разной растворимостью создают разное парциальное давление в растворе. Чем ниже растворимость газа, тем большее парциальное давление он способен создавать в растворе по сравнению с высокорастворимым газом при одних и тех же условиях. Возьмём два одинаковых сосуда наполненных равным количеством жидкости и закачаем в них по 1 литру газа. В левый сосуд закачаем легкорастворимый газ, а в правый сосуд – труднорастворимый и оставим до достижения равновесия. На рисунке видно, что по достижении равновесия в левом сосуде большее количество молекул оказались связанными в растворе чем в правом сосуде, соответственно и парциальное давление газа в нём будет меньше. Этот факт объясняется тем, что растворение — это сложный физико-химический процесс, при котором растворённые молекулы газа приобретают энергетический статус молекул раствора, то есть снижают свою кинетическую энергию, и поэтому парциальное давление газа в первом сосуде будет меньше чем во втором.
Так и анестетик с низкой растворимостью создаст большее парциальное давление в растворе, чем высокорастворимый. Забегая вперёд скажу, что парциальное давление анестетика, это главный фактор, обусловливающий его воздействие на мозг.
Коэффициент Освальда
Все ингаляционные анестетики имеют разную растворимость. Для оценки растворимости того или иного анестетика в анестезиологии принято использовать ряд коэффициентов, которые показывают отношение количество растворённого и нерастворённого газа в состоянии равновесия и при заданной температуре. Наиболее популярным для анестетиков является коэффициент Освальда, который отражает их растворимость в крови и в тканях организма. Так для закиси азота коэффициент распределения кровь/газ составляет 0,47. Это означает, что в состоянии равновесия 1 мл. крови содержит 0,47 от того количества закиси азота, которое находится в 1 мл альвеолярного газа, несмотря на одинаковое парциальное давление. Растворимость галотана в крови значительно выше – 2,4. Таким образом, для достижения равновесия, галотана должно раствориться в крови почти в пять раз больше чем закиси азота. То есть плохо растворимая закись азота быстрее обеспечит необходимое парциальное давление. Как мы убедимся позднее, растворимость анестетика, это основной фактор, обусловливающий его быстродействие.
Мощность Для того чтобы сравнивать мощность различных ингаляционных анестетиков, необходим какой то общий для всех показатель. Наиболее распространённым показателем мощности ингаляционного анестетика является его Минимальная Альвеолярная Концентрация, сокращённо М.А.К.. М.А.К. – это альвеолярная концентрация ингаляционного анестетика, которая предотвращает выраженную болевую реакцию у 50% пациентов, в ответ на стандартизированный стимул. Стандартизированным стимулом принято считать кожный разрез. М.А.К. анестетика идентична Э.Д.50 в фармакологии. М.А.К. определяется измерением концентрации анестетика непосредственно в выдыхаемой газовой смеси у молодых и здоровых животных, подвергшихся ингаляционной анестезии без какой либо премедикации. М.А.К., по сути, отражает концентрацию анестетика в мозге, потому, что при наступлении анестезии наступит равновесие между парциальным давлением анестетика в альвеолярном газе и в ткани мозга. Сравнивая концентрацию различных анестетиков, необходимую для достижения М.А.К., можно сказать какой из них более сильный. Например: М.А.К. для изофлюрана 1,3%, а для севофлюрана 2,25%. То есть для достижения МАК требуется
разная концентрация анестетиков. Следовательно, препараты с низким значением М.А.К., являются мощными анестетиками. Высокое значение М.А.К. говорит о том, что препарат обладает менее выраженным анестезирующим эффектом. К мощным анестетикам можно отнести галотан, севофлюран, изофлюран, метоксифлюран. Закись азота и десфлюран являются слабыми анестетиками. Значения М.А.К. у разных отрядов млекопитающих отличаются незначительно. Что касается других классов животных, то, по видимому, МАК для них не измерялась, так как в литературе нам не удалось найти информации по этому вопросу.
Законы
поглощения и элиминации анестетиков
Теперь, зная основные физические
параметры ингаляционных анестетиков,
давайте попробуем понять, по каким
законам они попадают из испарителя в
мозг пациента и как элиминируются из
организма. Анестезирующий эффект
зависит от достижения определённого
парциального давления анестетика в
мозге, которое в свою очередь напрямую
зависит от парциального давления
анестетика в альвеолах. Абстрактно, это
отношение можно представить как
гидравлическую систему.Рис.5)
давление,
созданное на одном конце системы
передаётся через жидкость на противоположный
конец.
Альвеолы и ткань мозга являются «противоположными концами системы», а жидкость — это кровь. Соответственно, чем быстрее возрастёт альвеолярное парциальное давление в альвеолах, тем быстрее возрастёт и парциальное давление анестетика в мозге, а значит быстрее произойдёт индукция в наркоз. Фактическая концентрация анестетика в альвеолах, циркулирующей крови и в мозге важна только потому, что она участвует в достижении анестезирующего парциального давления. Известно три фактора, непосредственно влияющих на индукцию и реверсию. растворимость анестетика сердечный выброс пациента