Средняя терапевтическая доза – диапазон доз, в которых ЛС оказывает оптимальное лечебное или профилактическое действие у большинства пациентов.

Средняя эффективная доза (ЕД₅₀) — доза или концентрация вещества, дающая эффект 50% от максимального при градации реакции, а при альтернативных — у 50% исследуемых.

Максимальная (высшая) терапевтическая доза – максимальное количество ЛС, не оказывающее токсического действия;

доза ЛС, превышение которой, как правило, вызывает клинически значимые или опасные нежелательные лекарственные реакции (НЛР).

Индекс аккумуляции — скорость достижения стационарного состояния (Css) ЛС в крови.

Кумуляция [лат. cumulatio накопление] — накопление вещества (ЛС) в организме или эффекта этого вещества.

Напр., при алкоголизме речь идёт о кумуляции не этанола, а его нейротропного и других органотропных эффектов («функциональная кумуляция»).

Тахифилаксия к ЛС — быстрое привыкание к ЛС (иногда после его первого введения); быстрое снижение терапевтического эффекта при повторных введениях ЛС.

Терапевтический индекс (ТИ) index therapеuticus – отношение медианы средней летальной дозы ДЛ₅₀ к медиане средней эффективной (терапевтической) дозы ЭД_50;

ТИ - условный показатель, отражающий отношение средней терапевтической дозы ЛС к дозам ЛС, вызывающим серьёзные побочные эффекты у большинства пациентов (Г.Я.Шварц,2008).

Пример. У мексидола ТИ по соотношению ЛД₅₀/ЭД₅₀ = 16,4, что рассматривается как свидетельство безвредности и безопасности препарата.

Однако у разных людей для одного и того же лекарственного средства ЛД₅₀ и ЭД₅₀ различны, поэтому в качестве «надёжного фактора безвредности» (CSF - сertain safety factor – англ.) предлагается использовать соотношение ЛД₁/ЭД_99,

где ЛД1 доза ЛС, вызывающая смерть в среднем у 1% животных, а ЭД99 – доза ЛС, эффективная в среднем у 99% животных (Г.Маждраков, П.Попхристов,1973).

По отношению к антибактериальным или противовирусным средствам аналогом ТИ является «химиотерапевтический индекс» - отношение их эффективности к токсичности.

Широта терапевтического действия (эффекта) - терапевтический диапазон diapasоn therapeuticus [греч. diapasоn через все струны, музыкальная октава] – интервал между максимальной и минимальной терапевтическими дозами;

интервал концентраций ЛС в крови от минимальной терапевтической до появления первых признаков побочного действия ЛС.

Синонимы-аналоги: Терапевтический коридор, Окно безопасности.

Малую терапевтическую широту имеют сердечные гликозиды, антикоагулянты, гипогликемические, противосудорожные средства, пероральные контрацептивы, трициклические антидепрессанты, цитостатики и др.

Средняя терапевтическая концентрация ЛС — среднее значение терапевтического диапазона.

Режимы дозирования и методики выбора доз ЛС

Общие соображения, влияющие на режим дозирования ЛС:

---

-оценка конкретного пациента: пол, возраст, физиологическое состояние (тяжесть болезни), характер патологии, состояние ЖКТ, эффективность мочевыделения и желчевыделения (СКФ, функциональные пробы печени, стул)

-оценка ФК, ФД и взаимодействия ЛС:

• широта терапевтического действия (интервала между минимальной токсической и минимально действующей концентрацией ЛС);

• уровень связи с белками крови: < 50 , > 85-90 ;

• период Т ½ < 24 ч., > 24 ч.;

• объём распределения Vd < 0,2; > 0,2; < 0,5; > 1л/кг;

• полнота всасывания;

• интенсивность выведения почками, печенью;

• характер ФК: линейная, нелинейная, времязависимая;

• характер взаимодействия лекарственной смеси.

Методики выбора доз ЛС

а) популяционная – использование популяционных доз, излагаемых в справочниках.

б) расчётные (индивидуальные):

Дозирование у взрослых

Популяционная методика— в расчёте на «среднего взрослого» (H = 170 см, МТ = 70 кг, возраст = 20-60 лет) — приводятся в информационной литературе.

Расчётные методики:

1) по уровню С_ss в сыворотке (мониторирование концентрации ЛС в сыворотке – кривая концентрация – время);

2) по клиренсу креатинина или СКФ;

3) индивидуальные подходы – взяв за основу популяционную дозу (поправки на возраст, тяжесть состояния больного и т.п.);

4) по периоду полувыведения Т_1/2;

5) по площади тела.

1).- Дозирование по площади под кривой концентрации ЛС в плазме. Такое дозирование предполагает мониторирование средней равновесной концентрации ЛС в крови – возможно при условии постоянной оценки этой концентрации и Vd < 0,5 л/ кг.

Используется в фармакотерапии очень редко ( в условиях ПИТ — палат интенсивного наблюдения).

Мониторирование лекарственных средств monitоring remediоrum – слежение за концентрацией лекарственного вещества в крови на протяжении курса лечения, за вызываемыми им эффектами; сбор, анализ и систематизация побочных реакций ЛС.

Идеально важно знать терапевтическую концентрацию лекарственного вещества (средства) в области рецептора. Сделать это крайне сложно, поэтому на практике в лучшем случае можно определить концентрацию ЛС в плазме крови или, хотя бы, в слюне. Концентрация ЛС в слюне не идентична, но пропорциональна концентрации его свободной фракции в крови. Особенно важно определять концентрацию препаратов с малой широтой терапевтического действия.

Терапевтическое мониторирование имеет смысл только тогда, когда между концентрацией ЛС в крови и фармакологическим эффектом существует известная корреляция.

2) Дозирование по клиренсу или СКФ возможно, если ЛС выводится в основном почками и постоянно контролируется клиренс креатинина (КК).

КК — при почечной недостаточности поддерживающая доза ЛС должна быть уменьшена пропорционально клиренсу ЛС:

Клиренс ЛС = (КК  К) + % выведения ЛС внепочечным путём.

3) - Индивидуальные подходы:

-старики и пожилые ( 65 лет): дозы ЛС  50  от дозы человека = 20-60 лет;

---

-при почечной недостаточности дозы ЛС, выводимых преимущественно почками, снижаются в несколько раз (лучше те ЛС, которые выводятся с желчью!);дозировка ЛС с времязависимой ФК – по терапевтическому эффекту.

4) - по периоду полувыведения — Т_1/2.

Т_1/2 — время, в течение которого концентрация ЛС в плазме крови снижается на 50% от исходного уровня. Является функцией объёма распределения и клиренса ЛС. Практически за один Т_1/2 выводится 50%, за два периода — 75%, за три Т_1/2 — 90% ЛС.

Данные о Т_1/2 приводятся в информационной литературе о ЛС.

Показатель Т_1/2 служит для определения интервала приёма (ИП) — промежутка времени, необходимого для достижения и удержания равновесной концентрации (Css) ЛС, или кратности приёма (введения) ЛС.

Выбор кратности введения

При Т_1/2 = 3-24 часа кратность введения средних терапевтических доз = 3-1 раз/сут., < 3 часов — лучше постоянная инфузия, особенно если мала терапевтическая широта ЛС (гепарин!) или 4-6 раз/сут., если терапевтическая широта большая (пенициллин и др.). Но тогда следует использовать большие дозы ЛС.

При Т_1/2 = 12-24 часа кратность приёма = 2-1 раз/сут. При этом, если начальная доза  поддерживающей, то Css наступит только через несколько дней. Если начальная доза будет нагрузочной (ударной, насыщающей), то Css наступит в первый же день.

При Т_1/2 >24 часов интервал приёма (ИП) следовало бы сделать > Т_1/2, т.е. > 24, 48, 72 и т.д. часов. Но при малой терапевтической широте ЛС редкие приёмы нежелательны. Следует сохранить приём 3 раза/сут, но поддерживающую дозу уменьшить в 1,5-2 раза. Тогда Css удерживается в терапевтическом диапазоне.

Если ИП < 4 Т_1/2, то существуют условия для кумуляции.

Если ИП > 5 Т_1/2, то Css никогда не будет достигнута.

Если ИП < 3 Т_1/2, то ЛС должно иметь очень большую терапевтическую широту.

Дозу назначения аминогликозидов (почти полностью выводятся почками в неизменном виде!) можно рассчитать по формуле: Дп = Др х МТ:Кр, где

Дп — доза поддерживающая;

Др — доза рассчитанная;

МТ — идеальная масса тела, кг;

Кр — концентрация креатинина в сыворотке (мг/100 мл, мг/%).

Кратность назначения аминогликозидов можно рассчитать по формуле (используется редко): И = 8 х Кр, где

И - интервал (часы) между инъекциями,

8 – эмпирический коэффициент,

Кр - концентрация креатинина в крови (мг/100 мл, мг/%).

Прим. Для канамицина и амикацина эмпирический коэффициент = 9.

Кр. сыворотки крови в норме = 53-106 мкмоль/л (в среднем 0,0113) или 0,6-1,2 мг/100 мл (мг/%) у мужчин (в среднем 88,4) и 44-97 мкмоль/л (в среднем 0,0113) или 0,5-1,1 мг/100 мл (мг/%) у женщин (в среднем 88,4).

5) - Дозирование по площади поверхности тела (ПТ), м – используется редко.

ПТ = 0,1672  рост, м х вес, кг (Ю. Храмов, В.Р. Вебер, 1985)

\ПТ условного мужчины = 18 000 см² (1,8 м²)

ПТ условной женщины = 16 000 см² (1,6 м²).

«Условный мужчина» = 170 см, 70 кг.

Дозирование у детей.

Популяционная методика - обычно доза для ребёнка определяется в клинических испытаниях и приводится в информационных изданиях (с учётом возраста, веса, ПТ).

---

Расчетные методики:

1) по возрасту – мг/кг / лет;

2) по массе тела МТ (весу) – мг/кг;

3) по площади тела (ПТ) – мг/м²;

4) по коэффициенту К% -на основе расчёта процента от дозы взрослого по возрасту и массе тела;

5) – по дозис-фактору.

1) - по возрасту.

Табл. 1. Определение дозы ЛС для ребёнка по дозе взрослого человека.

Возраст ребёнка	Часть от дозы взрослого
до 1 года	= 1/24 – 1/12
1 год	= 1/12
2 года	= 1/8
4 года	= 1/6
6 лет	= 1/4
от 7 до 14 лет	=1/3
14 лет	=1/2
15-16 лет	= 3/4

2) - по массе тела –

дозу (мг/кг), рекомендуемую в справочниках, необходимо умножить на величину МТ в кг.

3) - по ПТ, м² ПТ = 0,1672  рост, м х вес, кг (Ю. Храмов, В.Р. Вебер, 1985)

ПТ новорожденного = 2115 см² (0,2 м²).

4) по массе и возрасту:

А = Б - а/(а+12); А=Б- (4а+20)/100; А = Б – б/70,

где А – доза для ребёнка, Б – доза для взрослого, а – возраст ребёнка в годах, б – масса тела ребёнка в кг (Синёв Д.Н. и др.,2001).

5) – по коэффициенту К% - по возрасту и МТ

(К% — процент от дозы взрослого):

1. К% = 2  Возраст, лет + МТ, кг.

2. К% = 2  Возраст, лет + МТ, кг + 12 (для БАБ, ААП, СГ, Аб, Sb, НПВС, витаминов, ферментов).

3. К% = 2  Возраст, лет + МТ, кг – 12 (наркотические анальгетики).

4. Доза ребёнка = Доза взрослого  МТ ребёнка, кг / 70.

5. Доза ребёнка = Доза взрослого  Возраст ребёнка, лет / 24.

6) - по дозис-фактору:

Табл. 2 Величина дозис-фактора

Возраст, лет	Дозис-фактор
0-1	1,8
1-6	1,6
6-10	1,4
10-12	1,2

Пример. Доза ЛС для взрослого человека (20-65 лет, МТ=70 кг) = 500 мг. Ребёнку 8 лет, МТ = 22 кг. Дозис-фактор = 1,4 (см. табл.3).

1) Производим перерасчёт дозы в мг/кг МТ: 500 мг:70 кг = 7,14 мг/кг

2) Дозу взрослого, выраженную в мг/кг, умножаем на МТ ребёнка и на дозис-фактор: 7,14  1,4  22  220 мг

Ответ: Доза данного ЛС для ребёнка 8 лет, МТ = 22 кг составляет 220 мг.

Таблица 3. Список ЛС, противопоказанных детям.

	До,
Анальгетики группы морфина	12 лет
Букарбан, бутамид, адебит	14 лет
Бисептол	2 лет
Доксициллин	8 лет
Кефзол (цефамезин)	1 мес
Кеналог-40	6 мес
Нафтизин	2 года
Напросин	16 лет
Тетрациклины	8 лет
Тавегил	6 лет
Церукал	14 лет

Таблица 4. Дозирование некоторых ЛС при ХПН (в зависимости от СКФ).

Препарат	Доза (норм. СКФ)	СКФ > 50 мл/мин	СКФ 10-50 мл/мин	СКФ < 10 мл/мин
Амоксиклав	1,2-2,4 3-4 раза/сутки	3 раза	2-3 раза	1 раз
Ампициллин	0,5-1,5 3-4 раза/сутки	3-4 раза	2-3 раза	1-2 раза
Цефазолин	1,0-2,0 3 раза/сутки	3 раза	50-100% 2-3 раза	505 1-2 раза
Цефуроксим	0,75-1,5 3 раза/сутки	3 раза	50-100% 2 раза	50% 1 раз
Цефотаксим	2,0 3 раза/сутки (3,0-8,0 в 3-4 введения)	3 раза	2-3 раза	1 раз
Цефтриаксон	1,0-2,0 1 раз/сутки	1 раз	1 раз	1 раз
Цефепим	2,0 2-3 раза/сутки	2 раза	1-2 раза	1 раз в 1-2 дня
Тиенам	0,5 4 раза/сутки (1,0 3 раза)	4 раза	50% 2-3 раза	25-50% 2 раза
Меронем	1,0 3-4 раза/сутки	3-4 раза	50% 2-3 раза	50% 1 раз
Азитромицин	0,5 1 раз/сутки	1 раз	1 раз	1 раз
Амикацин	15-20 мг/кг/сут 1000-1500 мг	Нагрузочная доза, затем 50-90% нагрузочной дозы 1-2 раза	Нагрузочная доза, затем 10-50% нагрузочной дозы в 1-3 дня	Нагрузочная доза, затем 10% нагрузочной дозы 3-4 дня
Доксициклин	0,1 2 раза/сутки	Первый день 2 раза, затем – 1 раз	Первый день 2 раза, затем – 1 раз	Первый день 2 раза, затем – 1 раз
Левофлоксацин	0,5 1 раз/сутки	0,5 1 раз/сутки	500, затем 250 мг	500, затем 125 мг
Пефлоксацин	0,4 2 раза/сутки	1-2 раза	1-2 раза	1-2 раза
Ципрофлоксацин	0,4 3 раза/сутки	2 раза	50-100% 2 раза	50% 1 раз
Ванкомицин	1,0 2 раза/сутки	1,0 в 1-3 дня	1,0 в 3-7 дней	1,0 в 7-14 дней
Флуконазол	0,05-0,15 1 раз/сутки	1 раз в дня, или 50% 1 раз
Ранитидин	300 мг/сутки	300 мг/сутки	225 мг/сутки	150 мг/сутки
Фамотидин	40 мг/сутки	40 мг/сутки	30 мг/сутки	20 мг/сутки

---

Замечания к дозированию ЛС у новорожденных и у беременных:

-у новорожденных (медленное всасывание из ЖКТ, но хорошая через кожу, нестабильность ФК ЛС, введённых в/м и п/к; лёгкий гемолиз эритроцитов, низкие гистогематический и гематоэнцефалический барьеры, несовершенство ферментативных реакций, сниженная СКФ, изменённая чувствительность рецепторов; частота непредсказуемых НЛР в 3-5 раз выше, чем у взрослых; более сильные парасимпатические эффекторные реакции; степень доношенности и генетические особенности);

-у плода (20-40% крови из плаценты минует печень плода; низкие гистогематические барьеры; низкая связывающая способность белков; рециркуляция жидкости в системе плод-почки-амниотическая жидкость-плод; низкая активность ферментов метаболизма);

-у кормящих (лактирующих) женщин (выход ЛС в молоко, влияние на секрецию молока);

-у беременных (учёт практических периодов беременности и плода);

-учёт факторов взаимодействия ЛС, кумуляции, индекса аккумуляции и др.

Дозирование в гомеопатии.

Гомеопатические ЛС объединяют в 20 фармакотерапевтических групп. Их ассортимент превышает 300 наименований (Н.Б.Дрёмова, 2005). Гомеопатия признаёт главным не состав используемого препарата, а способ его приготовления.

Динамизация (потенции(и)рование) – встряхивание (ручным или механическим способом) гомеопатического препарата при приготовлении его жидких разведений или растирание при приготовлении твёрдых разведений (тритураций).

Гомеопатия исходит из того, что молекулы воды «запоминают» и «сохраняют» в памяти молекулярную структуру растворимого вещества, а действие гомеопатического средства реализуется не на химическом, а на «информационном» уровне.

Потенцирование по гомеопатическим предположениям усиливает информационную составляющую соответствующего средства.

Встряхивание контролируется временем, количеством встряхиваний и направлением движений.

Получение тритураций с использованием молочного сахара проводится с учётом времени и способа растирания, последовательности добавления определённых количеств ингредиентов.

Дозировки гомеопатических разведений

Чистая неразведенная тинктура и эссенция обозначаются греческой Ө - фита.

Потенция 2-х сотенная обозначается как 2С (или 2Х) – 0,00 01 (10^-4); контроль её состава методами фармацевтического анализа возможен.

Потенция 3-х сотенная обозначается как 3С - 0,00 00 01 (10^-6); контроль её состава методами фармацевтического анализа труден.

Потенция 50-ти сотенная (50С – 10^-100); контроль её качества существующими методами невозможен.

Потенция тысячная (миллисимальная) – М (1000 ^–n).

Дренажное средство – гомеопатическое средство, имеющее цель активизировать экскрецию токсических продуктов метаболизма.

Конституциональное лекарство – гомеопатическое ЛС, назначаемое в соответствии с типом конституции больного.

---

Смотрите также файлы

• Метод.№15 Сах диабет, инсулинотерапия.doc

• Метод №16 Эксп-анал раб.doc

• Метод. КФ №6 ТВС.doc

• Экза. вопросы по КФ-2011.doc

• Метод.ГКС, ТГ- КФ-14.doc