ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

(ГОУ ВПО ВГУ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Дисциплина: ОПД.Ф.04 Клиническая фармакология

УТВЕРЖДАЮ

Зав. кафедрой КФ

профессор_________В.М.Щербаков

«____»________________2010 г.

Методическая разработка №6 для самостоятельной работы студентов

Тема практического занятия №6:

Принципы лечения туберкулёза. КФ противотуберкулёзных препаратов

Количество часов: 4

Место проведения: учебная комната

Исполнитель: профессор Ю.А.Куликов

Воронеж — 2010

---

Методическая разработка рассмотрена и одобрена на заседании кафедры клинической фармакологии фармацевтического факультета ВГУ.

«__» ___________2010 г., протокол №

Зав. кафедрой клинической фармакологии,

профессор ____________В.М. Щербаков

Содержание методической разработки

1. Цель занятия

2. Время занятия

3. Место занятия

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы

5. Этапы и задачи самостоятельной работы

6. Условные сокращения, основные понятия и положения темы

7. Категории больных туберкулёзом

8. Стандарты лечения больных туберкулёзом

9. Краткая характеристика механизмов действия ПТП:

10. Тестовые задания

11. Задание к следующему занятию

12. Контрольно-измерительные материалы (студентам не представляются)

1. Цель занятия:

закрепление знаний по симптоматике, этиологии и патогенезу туберкулёза, углубление знаний по клинической фармакологии антибиотиков, усвоение принципов (стандартов) рациональной антибиотикотерапии туберкулёза.

2. Время занятия — 120 мин.

3. Место занятия — учебная комната.

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы:

1. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Учебник для вузов.— М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.— С. 601-610.

2. Стандарты (модели протоколов) лечения больных туберкулёзом / Приказ МЗ РФ от 02.02.98 №33 (Библиотека журнала «Качество медицинской помощи» №2 /98 г.).-М.: ГРАНТЪ, 1998.-104 с.

3. Фрейдович А.И. Интенсивное комбинированное лечение туберкулёза.— М.: Медпрактика, 2001.-96 с.

4. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: Рук-во для врачей.-М.: Боргес, 2002.-С.149-165.

5. Лекция №6 по КФ.

6. Бурбелло А.Т., Шабров А.В., Денисенко П.П. Современные лекарственные средства: Клинико-фармацевтический справочник практического врача.-СПб.: Издательский дом «Нева»; М.: Изд-во «Олиа-Пресс», 2002.— 799 с.

5. Этапы работы и их задачи:

№ п/п	Название этапа	Содержание этапа	Время, мин
1.	Вступление	Решение оргвопросов, знакомство с материалами, литературой, условиями работы; вопросы преподавателю.	10 мин
2.	Основы теории	Изучение методической разработки, выяснение трудных вопросов с помощью материалов лекций, представленной литературы и раздела №6 в методической разработке.	30 мин
3.	Самостоятельная работа студентов над тестами	Решение тестовых задач.	75 мин
4.	Задание к следующему занятию	Знакомство с темой следующего занятия и уяснение основных вопросов новой темы.	5 мин

6. Условные сокращения. Основные понятия и положения темы

б/стат — бактериостатический

б/цид — бактерицидный

МБТ — микобактерии туберкулёза

ТВС — tuberculosis — туберкулёз

ПТП — противотуберкулёзные препараты: антибиотики и синтетические средства для лечения туберкулёза

---

А — амикацин

Еа — этионамид

Е или Et — этамбутол

Cap — капреомицин

Cs — циклосерин

Fq — фторхинолон

H — изониазид (ГИНК — гидразид изоникотиновой кислоты)

М — метазид

Pa или Pas — ПАСК — парааминосалициловая (аминосалициловая) кислота

Pr или Pa — протионамид

K — канамицин

Ph — фтивазид

R — рифампицин

Rb — рифабутин (США)

Tb - тубазид

S — стрептомицин

Sal - салюзид

Z — пиразинамид (тизамид — амид пиразинкарбоновой кислоты — пиразинкарбоксамид; производное никотинамида).

ПТП I ряда (основные) – составляют базу терапии туберкулёза (особенно R и H):

Z - пиразинамид, R – рифампицин, ГИНК: H - изониазид, Tb - тубазид, Ph - фтивазид, опиниазид (Sal – салюзид), М – метазид.

ПТП II ряда (резервные) - используются для лечения полирезистентного туберкулёза:

Ea - этионамид, Et - этамбутол, Pr - протионамид, S - стрептомицин, Cs - циклосерин, Z - пиразинамид, K - канамицин, Rb - рифабутин, Сар - капреомицин,

Pas, аналог Pas - тиоацетазон;

Fq (F): офлоксацин (таривид), ломефлоксацин (максаквин), спарфлоксацин (спарфло), ципрофлоксацин;

макролиды: азитромицин и др.;

А - амикацин, исепамицин.

ПТП олигосахаридной структуры (стрептомицин, рифампицин, канамицин) вызывают быструю селекцию мутантных, очень резистентных к ПТП форм МБТ (в результате «единственного воздействия».

По отношению к изониазиду пациенты разделяются на «быстрых инактиваторов» и «медленных инактиваторов». Первые из них способны инактивировать (ацетилировать в печени) от 20 до 60% введённой дозы, что снижает противотуберкулёзную эффективность препарата.

Эффективность ПТП: ГИНК > R > S > K > Z > Ea > Pr > Et > Cs > Fq > тиоацетазон.

Комбинированные формы ПТП:

1. H + R + Pr - Рифатер (Трикокс):

2. H + R - Рифанг и Тибинекс

3. H + R + Вит. В₆ - Рифакомб (рифакомб плюс), тубавит

4. H + R + Еt - Майрин

5. H + R + Е + Z - Майрин П, комбитуб, римстер, рукокс, форкокс

6. Н + Вит. В₆ – фтизопирам, изозид комп

7. Н + R – ризинг, тибинекс, римактазид

8. Н + Еt – фтизоэтам, эбунекс

9. H + R + Z – римкур, трикокс

10. H + R + Z + Еt+ Вит. В₆ – изокомб, репин В₆

11. Н + Еt + В₆ - ломекомб, фтизоэтам В₆.

Следует учитывать недостаточность доз в комбинированных ПТП.

7. Категории больных туберкулёзом:

1 – впервые выявленный ТВС лёгких с выделением МБТ; впервые выявленный ТВС лёгких с поражением более 2-х сегментов лёгких, с диссеминацией, генерализацией, развитием казеозной пневмонии при необнаружении МБТ в мокроте.

2 – больные ТВС с рецидивом болезни, неудачей предыдущего лечения, перерывом лечения более 2-х месяцев, получавших неадекватную терапию более 1 мес, с высоким риском развития лекарственной устойчивости МБ.

3 – первичный ТВС лёгких с поражением менее 2-х сегментов, с отсутствием МБТ в мокроте, с очаговым или ограниченным инфильтративным ТВС и с туберкуломами.

4 – больные ТВС, выделяющие множество лекарственно резистентных форм МБТ: фиброзно-кавернозный ТВС, хронич. диссеминированный, деструктивный ТВС, больные с цирротическим ТВС.

---

8. Стандарты лечения больных туберкулёзом

Система DOTS (англ. Directly Observed Treatment with Short course chemotherapy) - контролируемое лечение туберкулёза стандартизированными короткими курсами) — ВОЗ, 1991:

I этап — 4 ПТП — 2(3) мес;

II этап — 2 ПТП — 4 мес.

Всего = 6-9 мес.

Не следует при лечении ТВС:

• применять ПТП одной группы;

• назначать ПТП, вызывающие аллергические реакции (у конкретного больного);

• назначать ПТП, противопоказанные по состоянию отдельных органов и систем организма (у конкретного больного);

• нарушать периодичность контроля эффективности и безопасности лечения.

Стандартные режимы (схемы) химиотерапии ТВС (Приказ МЗ РФ №33 от 02.02.98)

Категория больных	Начальная фаза лечения		Продолжение лечения
	схема	мес.	схема	мес.
1	HRZE(S)	2	HR H3R3 HE R2E, RE	2 2 6 6, 9
2	HRZES HRZE	2 1	HRE H3R3E3	5 5
3	HRZE	2	HR H3R3 HE	4 4 6
4	ZEPr(Et)Cap(A)Fq CsPasCapPr(Et)Fq	6 6	EPr(Et)Fq 2Pr(Et)Fq CsPr(Et)Pas	12 12 12

9. Краткая характеристика механизмов действия ПТП:

А – амикацин (амикин, амикозит, амика, микин, ликацин, селемицин, хемацин) – аминогликозид – б/цид.

Is - исепамицин (исепацин) – аминогликозид – б/цид.

Н — изониазид (изозид) - (б/цид и б/стат) —

ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и останавливает синтез миколевых кислот МБТ. Наибольший (б/цид) эффект проявляет в отношении размножающихся МБТ, в том числе расположенных внутриклеточно. ГИНК — эффективные ПТП, но к ним быстро развивается микробная устойчивость (в условиях монотерапии). Угнетает процесс образования пиридоксальфосфата. Этот эффект устраняется назначением пиридоксина — вит. В₆.

R — рифампицин - (римпин, макокс, римактан, тибицан, эремфат, Р-цин) - (б/цид, б/стат) — производное рифамицина;

связывается с ДНК-зависимой РНК-полимеразой, угнетает синтез РНК.

Rb — рифабутин (микобутин) - (б/цид) — производное рифампицина (США). В 2-20 раз превосходит R в отношении действия на МБТ. Рифабутину близок рифамицин.

Механизм их действия идентичен рифампицину.

Z — пиразинамид (макрозид, пизина, линамид, пирфат) - (б/цид в больших концентрациях). Механизм действия не изучен. Эффективен против МБТ в очагах казеоза, в кислой среде.

Е (или Et) — этамбутол (албутол, эконс, комбутол, ли-бутол, эбутол, этамбусин, темибутол) - (б/стат и б/цид) —

нарушает липидный обмен МБТ, синтез ими РНК; связывает ионы Mg²⁺, Cu²⁺; нарушает структуру рибосом и, тем самым, синтез белка. Активен только в отношении размножающихся форм МБТ (как вне-, так и внутриклеточных).

Ea — этионамид (этид, миобид, региницид) - (б/стат и б/цид) —

подавляет синтез пептидов микобактериями. Действует на вне- и внутриклеточные, рефрактерные и атипичные формы МБТ. Более активен в кислой среде.

S — стрептомицин (б/цид в высоких концентрациях) —

связывается внутри микробной клетки со специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице рибосом. Вследствие этого нарушается образование инициирующего комплекса между матричной РНК и 30S субъединицей рибосомы, распадаются поли(рибо)сомы. Возникают дефекты считывания информации с ДНК, синтезируются аномальные (неполноценные) белки, что приводит к остановке роста и развития клетки. При высоких концентрациях повреждаются белковые компоненты цитоплазматической мембраны и клетка гибнет.

---

K - канамицин (б/цид); механизм действия аналогичен таковому у стрептомицина.

Pr — протионамид (петеха, проницид) - (б/цид в высоких концентрациях) —

блокирует синтез миколевых кислот — важнейшего структурного компонента клеточной стенки МБТ. Антагонист никотиновой кислоты.

Cap — капреомицин (б/стат) — (капастат, капоцин, капреостат, лайкоцин) - полипептидный антибиотик;

ингибирует синтез белка микобактериями ТВС (расположенными как вне-, так и внутриклеточно). Тератогенен (вызывает аномалии развития скелета). Нефро-, ото-, гепато-, гемотоксичен.

Cs — циклосерин (коксерин, майзер) - (б/цид в высоких концентрациях и при высокой чувствительности штамма МБТ). Аналог и конкурентный антагонист D-аланина.

Ингибирует активность двух ферментов, участвующих в синтезе клеточной стенки бактерий на ранних этапах: L-аланинрацемазы (превращает L-аланин в D-аланин); D-аланил-D-аланинсинтетазы (обеспечивает включение D-аланина в пентапептид, необходимый для формирования пептидогликанов). Подавляет кислотоустойчивость микробной клетки. Имеет широкий спектр действия.

Pa (или Pas) — ПАСК – парааминосалициловая кислота (б/стат в отношении быстроразмножающихся МБТ).

Угнетает синтез ПАБК (микробного аналога фолиевой кислоты) и образование микобактина (компонента микробной стенки). Это приводит к уменьшению захвата микобактерией железа. Доза = 12 г/сут!

Другие сульфаниламиды и сульфоны (дапсон-диафенилсульфон) влияют на синтез ПАБК у микобактерий лепры и малярийного плазмодия.

Fq (или F) — фторхинолон (б/цид):

офлаксацин (таривид), ломефлоксацин, спарфлоксацин.

Ингибируют ДНК-гиразу (первичная мишень) и топоизомеразу IV.

ДНК-гираза в присутствии АТФ осуществляет разрыв двухцепочной молекулы ДНК, пропускает через образовавшийся промежуток двойную спираль и вновь сшивает разделённые нити; в молекулу ДНК вводится виток отрицательной суперспирализации и снимается топологическое напряжение впереди движущейся репликационной вилки.

Топоизомераза IV осуществляет разрезание ДНК на отдельные хромосомы. Ингибирование ДНК-гиразы и топоизомеразы IV вызывает структурные изменения ДНК и гибель микроорганизмов.

Мt — метазид — ПТП группы ГИНК (аналог изониазида (Н), фтивазида (Ph), салюзида (Sal). Mt, Ph, Sal изучены хуже Н;

подавляет рост и развитие МБТ (особенно делящихся). Нарушает синтез фосфолипидов мембран и образует хелатные ( греч. chele клешня; прочный, нерастворимый) комплексы с двухвалентными катионами металлов, что изменяет синтез нуклеиновых кислот, останавливает размножение бактерий (вне- и внутриклеточно расположенных).

Рекомендуемые суточные дозы ПТП:

Амикацин — 10-15 мг/кг; 750-1000 мг/сут — в/м (у стариков, при ХПН — 7,5 мг/кг).

Исепамицин – 8-15 мг/кг/сут.

Изониазид — 10-15 мг/кг per os (30 мг/кг через день); 300-900 мг/сут в/м, в/в, в/кавернозно, эндобронхиально. Обязательно добавлять витамин В₆ 60-100 мг/сут.

---

Смотрите также файлы

• Экза. вопросы по КФ-2011.doc

• Метод.ГКС, ТГ- КФ-14.doc

• Метод КФ№7- БА.doc

• Метод №8 КФ ГБ, АС.doc

• Методичка 1.doc