Файл: Улучшение биодоступности на примере производных дексаметазона. Получение и фармацевтический анализ.docx
Добавлен: 24.10.2023
Просмотров: 214
Скачиваний: 4
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПРИВОЛЖСКИЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИКафедра фармацевтической химии и фармакогнозииДисциплина Фармацевтическая химияКУРСОВАЯ РАБОТАНа тему: Улучшение биодоступности на примере производных дексаметазона. Получение и фармацевтический анализ.Выполнила:студентка 471 группы фармацевтического факультета Соловьева Ксения ЮрьевнаРуководитель: доцент кафедрыМалыгина Дарина Сергеевна.Нижний Новгород 2021 г.Содержание.Введение.1.Общие сведения о дексаметазоне.......................................................... 51.1. Структура..............................................................................................51.2. Физические свойства...........................................................................51.3. Химические свойства...........................................................................51.4. Методы синтеза....................................................................................92. Методы качественного анализа дексаметазона..................................122.1. Качественные реакции.......................................................................122.2. Физико-химические методы определения качества дексаметазона............................................................................................152.2.1. ИК-спектрометрия..........................................................................152.2.2. Тонкослойная хроматография.......................................................163.Методы количественного определения дексаметазона......................183.1.Метод ВЭЖХ.......................................................................................183.2.Абсорбционная спектрофотометрия в ультрафиолетовой области........................................................................................................20ЗаключениеСписок литературыВведение.Глюкокортикоиды (ГК) - стероидые гормоны, оказывающие плейотропное воздействие на развитие, обмен веществ, когнитивные функции и другие физиологические функции.[15] ГК обладают мощным противовспалительным, иммуносупрессорным и противоаллергическим действием. Синтетические ГК чрезвычайно широко используются в клиничсекой практике, в том числе при лечении многих воспалительных и атопических заболеваний.[8]
Классификация глюкокортикоидов представлена на схеме 1.[11] Глюкокортикоиды.природныесинтетические- кортизон;- гидрокортизон.галоидсодержащие негалоидсодержащие- бетаметазон; - будесонид;- дексаметазон и др. - преднизолон и др.Схема №1.Синтетические анбибиотики, как правило, более активны, чем природные глюкокортикоиды, действуют в меньших дозах. Действие синтетических стероидов сходно с действием природных кортикостероидов, но они обладают различным соотношением глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности. Более благоприятным соотношением между глюкокортикоидной/противовоспалительной и минералокортикоидной активностью отличаются фторированные производные. Так, противовоспалительная активность дексаметазона (по сравнению с таковой гидрокортизона) выше в 30 раз, бетаметазона — в 25–40 раз, триамцинолона — в 5 раз, при этом влияние на водно-солевой обмен минимально. Фторированные производные отличаются не только высокой эффективностью, но и низкой абсорбцией при местном применении, т.е. меньшей вероятностью развития системных побочных эффектов.[11]Целью моей работы является изучение главных свойств дексаметазон и методов его анализа.Для достижения заданной цели мне необходимо решить следующие задачи:1. Изучить структуру, физико-химические свойства дексаметазона и способы его получения.2. Рассмотреть методы количественного и количественного анализа дексаметазона.3. Провести сравнительный анализ Российской и зарубежной Фармакопеи по статье “Дексаметазон”.1. Общие сведения о соединении - дексаметазон.1.1.Структура.В основе структуры дексаметазона лежит циклопентанпергидрофенантреновое ядро. Структурная формула соеднинения изображена на рисунке 1.Рисунок 1.Название по номенклатуре ИЮПАК - 11β,17α,21-Тригидрокси-16α-метил-9α-фторпрегна-1,4-диен-3,20-дион.[4]
1.2. Физические свойства.Дексаметазон представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, умеренно растворим в этаноле, мало растворим в метиленхлориде.[4]Как и другие кортикостероиды, дексаметазон являются правовращающими оптическими изомером. Он поглощает в УФ-спектре за счет хромофора в кольце А (λmax = 238-244 нм).[14]1.3. Химические свойства.Для дексаметазона характерны следующие реакции: 1. Реакция на стероидный цикл. Реакция проводится с концентрированной серной кислотой. В течении 5 минут должно образовываться бледное красно-коричневое окрашивание.[14]
2. Реакция на α-кетальная группировку (20-кето-21-гидрокси).Благодаря этой группе дексаметазон обладает восстановительными свойствами. Дексаметазон легко окисляется:1. Под действием слабых окислителей образуется 17-кетоальдегид. В качестве окислителей могут быть использованы:а) реактив Фелинга (до 17-кетоальдегида) (рисунок 2):Рисунок 2.б) аммиачный раствор нитрата серебра (рисунок 3):Рисунок 3.в) раствор хлорида 2,3,5-трифенилтетразолия (специфичная реакция Герёга). Соль тетразолия восстанавливается до красного формазана и происходит раскрытие цикла. Данную реакцию используют все зарубежные фармакопеи для количественного определения кортикостероидов (ФЭК при I – 590 нм). Реакция представлена на рисунке 4:Рисунок 4.2. Под действием сильных окислителей происходит образование 17-карбоновой кислоты или 17-кетостероида:а) реакция с хромовым ангидридом (рисунок 5). В реакции выделяется формальдегид, который легко окисляется до муравьиной кислоты:Рисунок 5.б) реакция с перйодатом калия (рисунок 6):
Рисунок 6.3. Реакция на карбонильную группу в 3 положении.Это реакция присоединения с элиминированием воды приводит к образованию окрашенных продуктов, которые имеют определенную температуру плавления (рисунок 7).Рисунок 7.4.Доказательство наличия ковалентно-связанного фтора.Реакция проводится после минерализации (сжигание в колбе с кислородом) с цирконий-ализариновым комплексом (рисунок 8). В ходе реакции изменяется окраска раствора от красной к желтой.Рисунок 8.1.4.Методы синтеза дексаметазона.Наиболее перспективным источником стероидного сырья являются стерины. Стерины являются структурными предшественниками в производстве стероидных гормональных препаратов (гестагенов, андрогенов, эстрогенов, кортикоидов и др.). Фитостерин - стерин растительного происхождения - может быть получен из отходов переработки древесины или соевых бобов. Слово «фитостерин» обозначает стерины растительного происхождения (β-ситостерин, кампестерин, стигмастерин и др.) или их смеси. В последние годы в мире разработаны эффективные методы окислительной деградации боковой цепи стеринов с образованием андрост-4-ен-3,17-диона (АД), которая может сопровождаться одновременной или последовательной его функционализацией с образованием 1,2-дегидро- или 9α-гидрокси-производных АД. [9]Синтез дексаметазона из фитостерина через 9-ОН-АД представляет собой многостадийную последовательность превращений, включающую следующие этапы функционализации:- дегидратация 9α-гидроксигруппы с образованием ∆9(11)-связи ;- введение 17α-гидрокси-17β-прегнановой цепи ;- введение гидроксильной группы в 21-положение 17α-гидрокси-С20-кетопрегнана с образованием кортикостероидной (диоксиацетоновой) цепи ;- дегидратация 17α-гидроксигруппы с образованием ∆16-3,20-дикетопрегнана;- введение 1,2-двойной связи (химическим или микробиологическим способом);- введение 16α-метил-17α-гидрокси- фрагмента по ∆16 связи;- введение 9α-фтор-11β-гидрокси- фрагмента по ∆9(11)-связи.Последовательность этапов синтеза представлена на рисунке 9.
Рисунок 9.2. Методы качественного анализа дексаметазона.2.1. Качественные реакции.В таблице 1 представлены методы качественного анализа дексаметазона из разных фармакопей (Российской и Белорусской). В Российской дано описание субстанции дексаметазон, а в Белорусской - дексаметазона натрия фосфата.Таблица №1. Фармакопейные реакции на подлинность дексаметазона.
Классификация глюкокортикоидов представлена на схеме 1.[11] Глюкокортикоиды.природныесинтетические- кортизон;- гидрокортизон.галоидсодержащие негалоидсодержащие- бетаметазон; - будесонид;- дексаметазон и др. - преднизолон и др.Схема №1.Синтетические анбибиотики, как правило, более активны, чем природные глюкокортикоиды, действуют в меньших дозах. Действие синтетических стероидов сходно с действием природных кортикостероидов, но они обладают различным соотношением глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности. Более благоприятным соотношением между глюкокортикоидной/противовоспалительной и минералокортикоидной активностью отличаются фторированные производные. Так, противовоспалительная активность дексаметазона (по сравнению с таковой гидрокортизона) выше в 30 раз, бетаметазона — в 25–40 раз, триамцинолона — в 5 раз, при этом влияние на водно-солевой обмен минимально. Фторированные производные отличаются не только высокой эффективностью, но и низкой абсорбцией при местном применении, т.е. меньшей вероятностью развития системных побочных эффектов.[11]Целью моей работы является изучение главных свойств дексаметазон и методов его анализа.Для достижения заданной цели мне необходимо решить следующие задачи:1. Изучить структуру, физико-химические свойства дексаметазона и способы его получения.2. Рассмотреть методы количественного и количественного анализа дексаметазона.3. Провести сравнительный анализ Российской и зарубежной Фармакопеи по статье “Дексаметазон”.1. Общие сведения о соединении - дексаметазон.1.1.Структура.В основе структуры дексаметазона лежит циклопентанпергидрофенантреновое ядро. Структурная формула соеднинения изображена на рисунке 1.Рисунок 1.Название по номенклатуре ИЮПАК - 11β,17α,21-Тригидрокси-16α-метил-9α-фторпрегна-1,4-диен-3,20-дион.[4]
1.2. Физические свойства.Дексаметазон представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, умеренно растворим в этаноле, мало растворим в метиленхлориде.[4]Как и другие кортикостероиды, дексаметазон являются правовращающими оптическими изомером. Он поглощает в УФ-спектре за счет хромофора в кольце А (λmax = 238-244 нм).[14]1.3. Химические свойства.Для дексаметазона характерны следующие реакции: 1. Реакция на стероидный цикл. Реакция проводится с концентрированной серной кислотой. В течении 5 минут должно образовываться бледное красно-коричневое окрашивание.[14]
2. Реакция на α-кетальная группировку (20-кето-21-гидрокси).Благодаря этой группе дексаметазон обладает восстановительными свойствами. Дексаметазон легко окисляется:1. Под действием слабых окислителей образуется 17-кетоальдегид. В качестве окислителей могут быть использованы:а) реактив Фелинга (до 17-кетоальдегида) (рисунок 2):Рисунок 2.б) аммиачный раствор нитрата серебра (рисунок 3):Рисунок 3.в) раствор хлорида 2,3,5-трифенилтетразолия (специфичная реакция Герёга). Соль тетразолия восстанавливается до красного формазана и происходит раскрытие цикла. Данную реакцию используют все зарубежные фармакопеи для количественного определения кортикостероидов (ФЭК при I – 590 нм). Реакция представлена на рисунке 4:Рисунок 4.2. Под действием сильных окислителей происходит образование 17-карбоновой кислоты или 17-кетостероида:а) реакция с хромовым ангидридом (рисунок 5). В реакции выделяется формальдегид, который легко окисляется до муравьиной кислоты:Рисунок 5.б) реакция с перйодатом калия (рисунок 6):
Рисунок 6.3. Реакция на карбонильную группу в 3 положении.Это реакция присоединения с элиминированием воды приводит к образованию окрашенных продуктов, которые имеют определенную температуру плавления (рисунок 7).Рисунок 7.4.Доказательство наличия ковалентно-связанного фтора.Реакция проводится после минерализации (сжигание в колбе с кислородом) с цирконий-ализариновым комплексом (рисунок 8). В ходе реакции изменяется окраска раствора от красной к желтой.Рисунок 8.1.4.Методы синтеза дексаметазона.Наиболее перспективным источником стероидного сырья являются стерины. Стерины являются структурными предшественниками в производстве стероидных гормональных препаратов (гестагенов, андрогенов, эстрогенов, кортикоидов и др.). Фитостерин - стерин растительного происхождения - может быть получен из отходов переработки древесины или соевых бобов. Слово «фитостерин» обозначает стерины растительного происхождения (β-ситостерин, кампестерин, стигмастерин и др.) или их смеси. В последние годы в мире разработаны эффективные методы окислительной деградации боковой цепи стеринов с образованием андрост-4-ен-3,17-диона (АД), которая может сопровождаться одновременной или последовательной его функционализацией с образованием 1,2-дегидро- или 9α-гидрокси-производных АД. [9]Синтез дексаметазона из фитостерина через 9-ОН-АД представляет собой многостадийную последовательность превращений, включающую следующие этапы функционализации:- дегидратация 9α-гидроксигруппы с образованием ∆9(11)-связи ;- введение 17α-гидрокси-17β-прегнановой цепи ;- введение гидроксильной группы в 21-положение 17α-гидрокси-С20-кетопрегнана с образованием кортикостероидной (диоксиацетоновой) цепи ;- дегидратация 17α-гидроксигруппы с образованием ∆16-3,20-дикетопрегнана;- введение 1,2-двойной связи (химическим или микробиологическим способом);- введение 16α-метил-17α-гидрокси- фрагмента по ∆16 связи;- введение 9α-фтор-11β-гидрокси- фрагмента по ∆9(11)-связи.Последовательность этапов синтеза представлена на рисунке 9.
Рисунок 9.2. Методы качественного анализа дексаметазона.2.1. Качественные реакции.В таблице 1 представлены методы качественного анализа дексаметазона из разных фармакопей (Российской и Белорусской). В Российской дано описание субстанции дексаметазон, а в Белорусской - дексаметазона натрия фосфата.Таблица №1. Фармакопейные реакции на подлинность дексаметазона.
| № | Российская Фармакопея XIV издание | Беларусская Фармакопея |
| 1. | Реакция с фенилгидразином в концентрированной серной кислоте. Оптическая плотность при 419 нм должна быть не менее 0,4. (рисунок 10) | Реакция с фенилгидразином в концентрированной серной кислоте. Оптическая плотность при 419 нм должна быть не менее 0,2. (рисунок 10). |
| | Реакция с концентрированной серной кислотой. Должно образовываться бледное красно-коричневое окрашивание. | Реакция с серной кислотой. В течение 5 мин появляется бледное желтовато-коричневое окрашивание. |
| 2. | | Реакция с раствором ализарина и раствором цирконила нитрата, предварительно необходимо испытуемый образец смешать с магния оксидом и прокалить, к высушенному остатку прибавляют воду, раствор фенолфталеина и разведенную хлористоводородную кислоту. Окраска испытуемого раствора должна быть желтая, параллельно проводят контрольный опыт, окраска этого раствора - красная (рисунок 8). |
| 3. | | Реакция на ионы натрия с калия пироантимонатом. Образуется плотный осадок белого цвета (рисунок 11). |
| 4. | | Реакция на фосфат-ионы с молибденованадиевым реактивом. Образуется желтое окрашивание (рисунок 12). |