ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 09.09.2021
Просмотров: 477
Скачиваний: 13
Кровоток – это основная магистраль транспорта и рециркуляции иммунных компонентов, в частности иммунокомпетентных клеток. Моноциты и гранулоциты, находящиеся в крови, представляют собой клетки, направляющиеся из очага кроветворения в органы и ткани, к месту внедрения чужеродного; эти клетки еще не имели контактов с антигеном, не реализовали свою функцию. Лимфоциты мигрируют из костного мозга по кровяному руслу в тимус и вторичные лимфоидные органы, кроме того, рециркулируют между вторичными лимфоидными органами или направляются к месту внедрения чужеродного. Эти клетки гетерогенны: они могут быть разной степени зрелости, до и после контакта с чужеродным. Таким образом, в крови в основном не происходит никаких иммунологических реакций; кровоток лишь доставляет клетки к месту их функционирования. Лимфоциты, циркулирующие с кровью, дифференцированы на субпопуляции: Т-хелперы (помощники), Т-супрессоры, В-лимфоциты (предшественники плазматических клеток), Т-киллеры, Т-эффекторы ГЗТ и др. В ответ на антигенное раздражение лимфоциты активно размножаются и дифференцируются в конечные эффекторные клетки. Эти клетки строго специфичны, каждому антигену соответствует отдельный клон лимфоцитов, также специфичны и регуляторные популяции лимфоцитов.
Морфология лимфоцитов.
Морфологически лимфоциты периферической крови в основном однотипны. По размеру их подразделяют на малые, средние и большие. В ответ на антигенный стимул лимфоцит трансформируется в бластную клетку и морфологически проходит стадии лимфобласта, большого, среднего и малого лимфоцита, а при дифференцировке В-лимфоцитов – стадии лимфобласта, юной и зрелой плазматической клетки. В периферической крови встречаются обычно малые, реже средние лимфоциты (при септическом процессе их количество возрастает). Малые лимфоциты – это округлые клетки диаметром 5 – 8 мкм с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. Они имеют круглое или овальное ядро с плотно агрегированным хроматином и узкий ободок цитоплазмы без отчетливых гранул. Большие и средние лимфоциты – это округлые клетки диаметром соответственно 12 – 15 и 8 – 12 мкм. Их ядра напоминают ядра малых лимфоцитов, но имеют более плотный хроматин и более выраженные ядрышки. Ободок цитоплазмы шире, чем у малых лимфоцитов и нередко содержит азурофильные гранулы. Такие лимфоциты называют БГЛ (большими гранулосодержащими лимфоцитами), их считают аналогами натуральных киллеров (NK клетки), играющих основную роль в противоопухолевой защите организма. В периферической крови встречаются лимфоциты, имеющие разный объем цитоплазмы и размеры ядра, а соотношение количества лимфоцитов разного размера отражает состояние активации иммунной системы.
Кинетика Т- и В- лимфоцитов.
В очагах костномозгового кроветворения из пула полипотентных стволовых клеток образуется общий пул стволовых лимфоидных клеток. Из этого пула, в свою очередь, образуется пул предшественников Т-лимфоцитов – пре-Т-клеток; у этих клеток появляется общий антиген, характерный для всех Т-лимфоцитов. Пре-Т-клетки мигрируют из костного мозга в тимус, где под влиянием тимического гормонального фактора (ТГФ) происходит их окончательная дифференцировка в зрелые Т-лимфоциты.
В тимусе происходит четкая дифференцировка на две субпопуляции – Т-хелперы и Т-супрессоры/цитотоксические клетки. Каждая из этих субпопуляций имеет свои специфические поверхностные маркеры и несет принципиально различные эффекторные функции. Зрелые Т-лимфоциты мигрируют через кровоток во вторичные лимфоидные органы, где происходит антигензависимая фаза дифференцировки. В ответ на антигенный стимул происходит активация и пролиферация Т-лимфоцитов, имеющих рецепторы к внедрившемуся антигену. Это приводит к резкому увеличению специфического клона Т-лимфоцитов на 4 – 5 сут. при первичном иммунном ответе или на 3 – 4 сут. при вторичном иммунном ответе, после внедрения в организм чужеродного.
В периферической крови Т-лимфоциты составляют в среднем 10 – 30 % всех лейкоцитов.
В-лимфоциты образуются у взрослого человека в костном мозге, а в эмбриогенезе – в эмбриональной печени. Формирование и дифференцировка первичного пула зрелых В-лимфоцитов целиком происходит в костном мозге и не зависит от присутствия антигена. Все пулы В-клеток разной степени дифференцированности постоянно рециркулируют в крови между очагами костного мозга и лимфоидными органами. В-лимфоциты составляют 2 – 6 % всех лейкоцитов периферической крови.
В костном мозге под влияние микроокружения и происходит дифференцировка стволовой В-клетки в пре-В-лимфоцит. В цитоплазме этой клетки происходит синтез тяжелых цепей IgM, а через ряд делений – и легких цепей иммуноглобулинов. Параллельно этому появляются молекулы иммуноглобулинов и на поверхности клеток. В дальнейшем по мере созревания В-клеток количеств молекул иммуноглобулинов на поверхности клеточной мембраны увеличивается. Наряду с увеличением основных рецепторов (к Fc-фрагментам иммуноглобулинов и С3 компоненту комплемента) появляются IgD, а затем у части клеток происходит переключение на продукцию IgG, IgA или IgE (или одновременно молекул нескольких типов). Цикл дифференцировки В-лимфоцитов в костном мозге составляет 4-5 суток.
Под влиянием антигена и при помощи Т-лимфоцитов и макрофагов зрелая В-клетка, имеющая рецепторы к данному антигену, активируется и превращается в лимфобласт, который делится 4 раза и превращается в юную плазматическую клетку, превращающуюся после ряда делений в зрелую плазматическую клетку, гибнущую после 24-48 часов функционирования.
Параллельно с образованием под влиянием антигена плазматических клеток часть специфических к данному антигену В-лимфоцитов, активируясь, превращается в лимфобласты, далее в большие и малые лимфоциты, сохраняющие специфичность. Это клетки иммунологической памяти – долгоживущие лимфоциты, которые, рециркулируя в кровотоке, заселяют все периферические лимфоидные органы. Эти клетки способны более быстро активироваться антигеном данной специфичности, что определяет большую скорость вторичного иммунного ответа.
Зрелый В-лимфоцит имеет определенный набор рецепторов на своей поверхности, благодаря которым он взаимодействует с антигеном, другими лимфоидными клетками и различными веществами, стимулирующими активацию и дифференцировку В-клеток. Главными рецепторами клеточной мембраны В-лимфоцита являются иммуноглобулиновые детерминанты, с помощью которых клетка соединяется с определенным антигеном и стимулируется. Параллельно этот же антиген стимулирует специфический Т-лимфоцит. Для узнавания В-лимфоцитом активированной Т-клетки служат Ia-антигены (HLA-DR-антигены). Помимо этого, на поверхности В-лимфоцита имеются рецепторы непосредственно для специфических антигенов Т-лимфоцитов, при помощи которых осуществляется специфический контакт Т- и В- клеток. Т-хелперы передают В-лимфоцитам при контакте серию стимулирующих факторов; к каждому из этих факторов на поверхности В-лимфоцита имеется соответствующий рецептор (к фактору роста В-лимфоцитов, интерлейкину-2, фактору дифференцировки В-клеток, антигенспецифическому хелперному фактору и т.д.).
Важнейшим рецептором В- лимфоцита является рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобулинов, благодаря которому клетка связывает на своей поверхности молекулы иммуноглобулинов разной специфичности. Это свойство В-клетки определяет ее антителозависимую специфичность, которая появляется только в том случае, если клетка специфически или неспецифически сорбировала на своей поверхности иммуноглобулины. Эффект антителозависимой клеточной цитотоксичности требует наличия комплемента; в соответствии с этим на поверхности В-лимфоцита имеется рецептор к С3 компоненту комплемента. Функциональная характеристика лимфоцитов.
Т-лимфоциты выполняют в организме две важнейшие функции: эффекторную и регуляторную.
Эффекторная функция Т-лимфоцитов заключается в специфической цитотоксичности этих клеток в отношении чужеродных клеток, появляющейся при отторжении трансплантата, опухолевом росте, аутоиммунных процессах и вирусных заболеваниях, когда атакуются собственные клетки организма, пораженные вирусом. Главная роль в цитотоксическом эффекте принадлежит Т-лимфоцитам-киллерам, имеющим специфические рецепторы к антигенам чужеродных (или дефектных своих) клеток. В организме имеются долгоживущие Т-киллеры, которые, по-видимому, используются на начальном этапе воспаления , до образования в ответ на антигенный стимул большого количества короткоживущих эффекторных клеток, специфических к данному антигену и исчезающих вскоре после его уничтожения. Т-киллеры разрушают клетки-мишени без помощи антител или комплемента, при непосредственном контакте с мишенью. Небольшая часть Т-киллеров имеет на своей поверхности Fc-рецепторы. Не имея специфических рецепторов к чужеродным клеткам, эти клетки, аналогично В-лимфоцитам и макрофагам, выполняют роль специфических цитотоксических клеток опосредованно, через опсонизацию клеток-мишеней (антителозависимая цитотоксичность).
Одной из важных регуляторных функций Т-лимфоцитов специфических клонов, активированных антигеном, является способность вырабатывать различные биологически активные вещества – факторы хемотаксиса и торможения миграции нейтрофилов и макрофагов, армирующий фактор и др. Наряду с продукцией медиаторов важнейшая регуляторная роль в индукции специфического иммунного ответа принадлежит непосредственно Т-клеткам, а точнее двум регуляторным субпопуляциям – Т-хелперам и Т-супрессорам.
Т-хелперы стимулируют к пролиферации и дифференцировке антителообразующие клетки в ответ на антигенный стимул. Ответ В-лимфоцитов на большинство белковых антигенов полностью зависит от помощи Т-лимфоцитов (тимусзависимые антигены). По отношению к другим антигенам (растворимым полисахаридам, бактериальным липополисахаридам)стимуляция В-клеток и их антителообразование могут происходит без участия Т-лимфоцитов-хелперов, однако в этих случаях присутствие клеток данной популяции усиливает процесс. Взаимодействие В-клеток с Т-хелперами осуществляется при непосредственном контакте, или в результате выработки Т-хелперами растворимых неспецифических факторов, называемых лимфокинами. К последним относятся интерлейкин-2, фактор, регулирующий пролиферацию В-клеток, фактор дифференцировки В-клеток.
Т-супрессоры угнетают иммунный ответ либо путем непосредственного угнетающего действия на В-лимфоциты и Т-хелперы, либо путем подавления активности Т-хелперов.
Таким образом, в организме имеется четкая регуляторная система Т-хелперы - Т-супрессоры, которая осуществляет контроль интенсивности развития специфической реакции иммунной системы на чужеродное.
Кроме того, Т-лимфоциты продуцируют ряд биологически активных веществ: интерферон, угнетающий активность вирусов и являющийся мощным регулятором пролиферации и дифференцировки всех кроветворных элементов, неспецифические пептиды, стимулирующие образование общих пулов предшественников кроветворных клеток и макрофагов, а также образование и дифференцировку стромальных клеточных элементов. Последнее особенно важно для регенерации ткани при окончании воспаления, ибо в начале регенерации образуется строма.
Основной эффекторной функцией В-лимфоцитов, а точнее плазматических клеток, в которые они дифференцируются , является продукция антител.
В ответ на антигенный стимул происходит новообразование клона В-лимфоцитов, специфического к этому антигену, и их дифференцировка в плазматические антителообразующие клетки. Происходит это преимущественно в лимфоидных органах, регионарных к месту внедрения чужеродного. В разных органах накапливаются клетки, продуцирующие иммуноглобулины разных классов. Так, клетки, продуцирующие антитела классов А и Е – в пейеровых бляшках и других лимфоидных образованиях слизистых оболочек. Контакт с любым антигеном стимулирует образование всех пяти классов, однако в результате включения сложных регуляторных процессов в конкретных условиях начинают преобладать иммуноглобулины определенного класса.
Антитела более эффективны для нейтрализации токсинов, продуцируемых чужеродными клетками. Важную роль в этом процессе играет комплемент, активация которого определяется в основном комплексом антиген-антитело (так называемых циркулирующих иммунных комплексов ЦИК) приводит к возникновению тяжелых сосудистых патологий. Потому образовавшийся комплекс антиген- антитело должен быть немедленно захвачен и переварен фагоцитирующими клетками (для этой цели важны Fc-рецепторы этих клеток).
Другим направлением эффекторного действия антител является лизис клеток антителами в комплексе с активированным комплементом. В этом процессе участвуют также макрофаги, неспецифические Т- и В-лимфоциты и натуральные киллеры, на поверхности клеточных мембран которых имеются рецепторы к компонентам комплемента.
В организме имеется жесткая система регуляции (остановки) антителообразования после прекращения действия антигена. Начавшееся антителообразование в плазматических клетках, образованных из В-лимфоцитов, по принципу обратной связи тормозит выход и дифференцировку новых В-лимфоцитов. Последние не выйдут в дифференцировку до тех пор, пока в данном лимфоузле не начнется гибель антителопродуцирующих клеток, и лишь при условии, что в нем еще будет антигенный стимул. Этот механизм нейтрализации активации В-клеток высокой концентрацией антител в совокупности с коротким жизненным циклом плазматической клетки осуществляет четкий контроль за ограничением синтеза антител до уровня, необходимого для эффекторной борьбы с чужеродным. В случаях, когда принцип достаточности по каким-либо причинам не срабатывает, образование антител в количествах, превышающих необходимые для обеспечения нормального течения воспалительного процесса, может привести к патологии (аллергические реакции).
Часть зрелых В-лимфоцитов оказывает супрессивное действие на функционирование Т-лимфоцитов –хелперов и цитотоксических Т-клеток, а через них на пролиферацию и диффернецировку В-лимфоцитов. Другая часть В-клеток, напротив, стимулирует эти субпопуляции. Вероятно, этот тип регуляции является добавочным, дублирующим путь регуляции пролиферации и дифференцировки В-клеток при помощи антител или при помощи Т-хелперов и Т-супрессоров.
Таким образом, многокомпонентность позволяет иммунной системе многократно дублировать свои основные функции, создавая тем самым большой «запас прочности» и большие компенсаторные возможности в плане защиты организма от повреждающего воздействия факторов внешней и внутренней среды.