Файл: Методическая разработка к разделу Типовые патологические процессы по теме Причины и механизмы развития Причины и механизмы развития тромбозов и эмболий.pdf

6
2. Роль эндотелия сосудов и тромбоцитов в тромбообразовании. Механизмы
развития первичного гемостаза.
Система гемостаза - совокупность биологических и биохимических механизмов, которые, с одной стороны, участвуют в поддержании целостности кровеносных сосудов и сохранении жидкого состояния циркулирующей крови, а с другой - обеспечивают быструю закупорку поврежденных сосудов и купирование кровотечений.
От функционирования этой системы в значительной степени зависят состояние микроциркуляции крови в органах и тканях и уровень их кровоснабжения. В случае же патологических нарушений в этой системе появляется предрасположенность либо к кровоточивости, либо к развитию тромбозов сосудов, ишемий и инфарктов органов.
Осуществляется гемостаз тремя взаимодействующими между собой морфофункциональными компонентами: стенками кровеносных сосудов, клетками крови
(в первую очередь тромбоцитами) и плазменными ферментными системами - свертывающей, фибринолитической (плазминовой), калликреин-кининовой и системой комплемента.
Первыми на повреждение реагируют кровеносные сосуды иклетки крови
(тромбоциты и отчасти эритроциты). Именно этой реакции отводится ведущая роль в предупреждении и остановке кровотечений из наиболее легко травмируемых микрососудов. В связи с этим сосудисто-тромбоцитарная реакция на повреждение обозначается как

7
Рис. 1. Схема сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
Функции эндотелия.
В нормальных условиях эндотелий кровеносных сосудов обладает высокой тромборезистентностью, поддерживает жидкое состояние крови и препятствует образованию тромбов. Эти свойства эндотелия обеспечиваются следующими механизмами:
- отрицательным зарядом и контактной инертностью внутренней, обращенной в просвет сосуда поверхности этих клеток, в силу чего последняя не активирует системы гемостаза;
- синтезом мощного ингибитора агрегации тромбоцитов - простациклина
(простагландин I
2
) (рис. 2);

8
Рис. 2. Влияние простагландинов на агрегацию тромбоцитов
- наличием на мембране эндотелиальных клеток особого гликопротеина - тромбомодулина, связывающего и инактивирующего тромбин. Благодаря этому тромбин утрачивает способность вызывать свертывание крови, но сохраняет свое активирующее действие на систему двух важнейших антикоагулянтов – протеинов С и S (см. ниже). Иначе говоря, благодаря связыванию тромбина с тромбомодулином на цитоплазматической мембране эндотелия тромбин трансформируется из главного фактора свертывания крови в противосвертывающий агент;
- способностью стимулировать фибринолиз путем синтеза и выделения в кровь наиболее мощного активатора фибринолиза – тканевого плазминогенового активатора (ТПА), обеспечивающего лизис образующихся в сосудах тромбов;
- фиксацией на эндотелии кислых мукополисахаридов, в том числе гепарина и комплекса «гепарин - антитромбин III»;
- элиминацией из крови активированных факторов свертывания крови и их метаболитов.
Вместе с тем эндотелий обладает уникальной способностью менять свой антитромботический потенциал на тромбогенный, что происходит при его повреждении экзо- и эндотоксинами, антителами и иммунными комплексами (при иммунных васкулитах и инфекционно-иммунных процессах), медиаторами воспаления
(цитокины - интерлейкин 1 и интерлейкин 6 , фактор некроза опухоли), лейкоцитарными протеазами (эластазой и др.), при повреждающем действии Н
2
О
2
и ряде метаболических поражений сосудов
(диабет, гиперлипидемии, гипергомоцистеинемия и др.).
Свойства субэндотелия.
При гибели эндотелиальных клеток обнажается субэндотелий, содержащий в большом количестве коллаген. В контакте с последним происходят активация тромбоцитов, их приклеивание и распластывание на стенке сосуда (при участии особого плазменного гликопротеина - фактора Виллебранда, а также фибриногена и фибринонектина) и последующее образование в поврежденном сосуде тромбоцитарного

9
(белого) тромба. С другой стороны, коллаген активирует свертывание крови и образование коагуляционных (красных) тромбов.
Повреждение эндотелия является также важным фактором развития и прогрессирования атеросклероза, утолщения сосудистой стенки и возникновения облитерирующих заболеваний артерий. Дефекты же субэндотелия и его обеднение коллагеном лежат в основе ряда наследственных мезенхимальных дисплазий, протекающих с кровоточивостью и развитием аневризм сосудов и их шунтов
(телеангиэктазия, или болезнь Рендю - Ослера, аневризмы аорты при синдроме
Марфана и др.).
Тромбоциты и их участие в гемостазе.
Тромбоциты играют главную роль в поддержании нормальной жизнедеятельности и функции эндотелиальных клеток, прочности и полноценности стенок микрососудов и в осуществлении первичного гемостаза при повреждении этих сосудов.
Образуясь из цитоплазмы полиплоидных клеток костного мозга мегакариоцитов, тромбоциты поступают в кровь, в которой у человека их количество колеблется в пределах (150-350)•10 9
/л, а продолжительность жизни составляет 8-11 дней.
Основные функции тромбоцитов состоят в следующем. Они поглощаются эндотелиальными клетками и поддерживают нормальную жизнедеятельность и функцию последних, способствуют их репарации. Эта функция тромбоцитов обозначается как ангиотрофическая.
При значительном уменьшении количества тромбоцитов в крови менее (20-30) •
10 9
/л, т. е. при тромбоцитопениях, а также при ряде качественных дефектов этих клеточных элементов (тромбоцитопатиях) эндотелий становится неполноценным, вакуолизируется, легко слущивается, микрососуды становятся более ломкими и дольше кровоточат при повреждениях. Одновременно нарушается адгезивно-агрегационная функция тромбоцитов, в силу чего удлиняется и усиливается кровоточивость из поврежденных микрососудов.
С другой стороны, может быть повышенная адгезивность и агрегация тромбоцитов (так называемый синдром вязких, или липких, тромбоцитов), повышение содержания и мультимерности фактора Виллебранда, как и повышение общего количества тромбоцитов в крови (тромбоцитозы), способствуют возникновению у больных тромбозов, ишемий и инфарктов органов, облитерирующих заболеваний артерий конечностей.
3. Факторы свертывания крови и поддержание её в жидком состоянии. Механизмы
вторичного (коагуляционного) гемостаза.
Коагуляционный гемостаз
Процесс свертывания крови - многоступенчатая ферментная реакция, в которой принимает участие ряд белков, обозначаемых как факторы свертывания крови (табл.
1).
Факторы свертывания крови
I – фибриноген – эуглобин, молекулярная масса 400000-500000 Да, образуется во всех органах и тканях, имеющих систему фагоцитирующих мононуклеаров (СФМН)
(большая часть в печени), находится в плазме, лимфе, КМ, транс- и экссудате (содержание в плазме 200-400 мг%, уменьшается при болезнях печени, менструациях, увеличивается при беременности, инфекционных заболеваниях, воспалительных процессах, в послеоперационный период). Является неактивной формой белка фибрина, переходит в фибрин под влиянием тромбина.
II – протромбин (тромбоген) – эуглобин (гликопротеид), образуется в СФМН
(больше всего в печени, меньше в других органах) при участии витамина K, преходит в активную форму – тромбин.
III – тканевой тромбопластин,

10
IV – ионы Ca
2+
,
V – плазменный Ac-глобулин, проакцелерин, лабильный фактор,
VI – сывороточный Ac-глобулин, акцелерин, активная форма V фактора,
VII – проконвертин, стабильный фактор, образуется при участии витамина K в печени,
VIII – антигемофильный глобулин A (АГГA),
IX - плазменный компонент тромбопластина, антигемофильный глобулин B, фактор Кристмаса, образуется при участии витамина K.
X – антигемофильный глобулин C, фактор Стюарта-Прауэра, протромбиназа, образуется при участии витамина K.
XI - плазменный предшественник тромбопластина (ППТ), фактор Розенталя, образуется при участии витамина K.
XII – фактор контакта, фактор Хагемана – после активации остается на поверхности поврежденного сосуда, что препятствует генерализации процесса свертывания крови; активирует калликреиновую систему, систему комплемента и фибринолиз.
XIII - фибринстабилизирующий фактор (фибриназа, фибринолигаза, трансглутаминаза), образуется в печени.
XIV – калликреин,
XV - кининоген.
Для обозначения активированного фактора к этим цифрам добавляется буква "a" или "f", если активным действующим началом становится один из фрагментов фактора.
Одни из этих белков являются протеазами (факторы II, VII, IX, Х, Х1, XII, XIII), другие - акцелераторами (ускорителями) ферментных реакций (факторы V и VIII), третьи - конечным субстратом процесса (фактор I, или фибриноген). Взаимодействие факторов свертывания крови, их активация, а затем и инактивация почти на всем протяжении процесса происходят на плазменных фосфолипидных мембранах, от количества которых в плазме зависит либо ускорение, либо существенное замедление процесса свертывания.
Синтез ряда наиболее важных факторов свертывания (факторов V, VII, X, IX и
II), а также двух основных физиологических антикоагулянтов - протеинов С и S - осуществляется паренхиматозными клетками печени - гепатоцитами, причем для того, чтобы они могли участвовать в процессе свертывания крови, все эти факторы, кроме фактора V, должны подвергнуться γ-карбоксилированию витамин-К-зависимой карбоксилазой. Поэтому при дефиците витамина К и нарушении его всасывания из кишечника (при кишечном дисбактериозе, обтурации общего желчного протока), а также под влиянием непрямых антикоагулянтов (кумаринов, фенилина), являющихся функциональными ан тагонистами витамина К, нарушается синтез всех витамин К-зависимых факторов свертывания, а также протеинов С и S, вследствие чего может возникнуть тяжелая кровоточивость, сочетающаяся в некоторых случаях с микротромбированием сосудов и некрозами тканей из-за недостатка антикоагулянта - протеина С.
Такое же нарушение свертываемости крови наблюдается и при тяжелых заболеваниях печени, но при этом снижается уровень в крови не только всех витамин К- зависимых факторов свертывания, но и фактора V, а также альбумина.
Различают три этапа процесса свертывания крови
(см. схему на рис. 3).
Первый этап завершается активацией фактора X в так называемом протромбиназном комплексе, в состав которого входят, наряду с фактором X, фактор V, ионы кальция и фосфолипидные матрицы. Активация факторов в этом комплексе может осуществляться двумя путями: внешним и внутренним. Запуск внешнего реализуется поступлением из тканей в кровь тканевого тромбопластина (или тканевого фактора - ТФ).

11
Свертывание по этому механизму, который в пробирке имитируется добавлением к плазме тканевого тромбопластина, обозначается как протромбиновый
(тромбопластиновый) тест. Коагуляция в нем происходит очень быстро, в течение 12-15 с. При большинстве видов патологии, протекающих с развитием тромбозов или диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, именно этот внешний механизм свертывания крови является доминирующим.
Рис. 3. Схема свертывания крови (по З.С Баркаган, А.П. Момот, 1998).
Другим механизмом запуска процесса свертывания крови является внутренний путь. Он связан с контактом крови с субэндотелием (коллагеном), а также с разрушенными эритроцитами (при внутрисосудистом гемолизе), а в пробирке - с контактом со стеклом. При этом механизме последовательно активируются в комплексах
«фактор XII (фактор Хагемана) + прекалликреин + фактор XI», а затем «фактор XI + фактор IX + фактор VIII», после чего процесс, как и в предыдущем механизме, замыкается на активации фактора X с образованием протромбиназного комплекса.
Внутренний механизм первого этапа свертывания протекает намного медленнее, чем внешний. Он определяется общим временем свертывания крови, временем рекальцификации цитратной плазмы и активированным парциальным тромбопластиновым временем (АПТВ).

12
В отличие от пробирочных опытов в организме оба указанных выше механизма свертывания крови не строго изолированы друг от друга, а взаимодействуют между собой. Так, имеется взаимная активация фактора VIIa и комплекса «XII + калликреин», а также факторов VIIa и IХа. Первые порции фактора Ха также ретроградно усиливают активацию комплекса «фактор VIIa+ТФ».
Второй этап свертывания крови заключается в активации протромбиназным комплексом (т. е. фактором Ха в комплексе с фактором Va + Ca
2+
+ фосфолипидная матрица) протромбина, который, расщепляясь, превращается в активный тромбин
(фактор IIa). Таким образом, второй этап процесса свертывания завершается образованием активного тромбина.
На третьем этапе процесса этот активный тромбин отщепляет от а- и β -цепей фибриногена два пептида А и два пептида В, в результате чего в плазме крови повышается содержание этих пептидов и одновременно - мономеров фибрина (МФ) с четырьмя свободными связями (см. рис. 124). Вслед за этим начинается процесс полимеризации МФ - образование их димеров, затем тетрамеров и, в конечном счете - волокон и сгустков фибрина (рис. 4).
В связи с этим при наличии в крови активного тромбина в плазме повышается содержание фибринопептидов А и В, мономеров фибрина и их комплексов, обознача- емых как растворенные фибрин-мономерные комплексы (РФМК). Повышенное содержание в плазме крови всех этих промежуточных продуктов превращения фибриногена в фибрин служит показателем активации системы свертывания крови и наличия тромбинемии. Следует также помнить, что тромбин является мощным стимулятором агрегации тромбоцитов и активирует фактор
XIII
(фибринстабилизирующий фактор), в результате чего образующиеся сгустки фибрина становятся более прочными и устойчивыми к различным растворителям (5 М мочевине, монохлоруксусной кислоте и др.).
Рис. 4. Схема трансформации фибриногена в фибрин и механизма
образования РФМК.
Противосвертывающие механизмы и система фибринолиза.