Файл: Модуль 2, патфиз Стомат Этиология повреждений клетки.pdf

«Модуль 2, патфиз»
Стомат
1.Этиология повреждений клетки
Основные причины повреждений клетки подразделяют на эндогенные и экзогенные. По природе воздействия их классифицируют на физические (в том числе механические), химические и биологические.
К этиологическим факторам физической природы относят механическое разрушение клетки, чрезмерно высокую или низкую температуру, значительное изменение осмотического давления, электрический ток, различные виды излучения (ультрафиолетовое, электромагнитное) и ионизирующую радиацию.
Физические факторы воздействуют на клетки посредством специфических механизмов, например, высокая температура обусловливает коагуляцию высокомолекулярных белковых комплексов, ионизирующая радиация стимулирует образование свободных радикалов, активирующих перекисные процессы, и т. д.
Таким образом, повреждения клеток могут проявляться на разных уровнях, даже если они близки по степени тяжести.
К этиологическим факторам химической природы относят органические и неорганические вещества, которые имеют как естественное небиологическое происхождение, так и искусственно создаваемые вещества (продукты бытовой химии, промышленного

производства, лекарственные препараты и т. д.). Это разнообразные токсичные органические и неорганические вещества (соли тяжелых металлов, гербициды, циклические и полициклические канцерогены, промышленные яды и др.).
Причиной повреждения может быть не только избыток, но и недостаток необходимых для нормальной жизнедеятельности веществ (ионов натрия, калия, хлора, йода и др.). Так, избыточное поступление ионов меди оказывает выраженное цитотоксическое действие. Недостаток меди также вызывает значительные повреждающие эффекты на многие клетки и организм в целом.
Причиной повреждения может стать относительный или абсолютный недостаток или избыток такого вещества. Под абсолютным избытком или недостатком понимают значительное превышение или недостаточность содержания рассматриваемого вещества по сравнению с нормальным его содержанием в организме. При относительной недостаточности содержание вещества в организме остается в пределах нормы, но оно может находиться в биологически малодоступном виде, концентрироваться не в тех участках клетки или организма, либо это вещество не удовлетворяет повышенную потребность в нем организма.
Этиологические факторы биологической природы — эго продукты жизнедеятельности организмов либо сами биологические объекты. Факторы биологической природы могут иметь экзогенное и эндогенное происхождение.
Эндогенное происхождение имеют продукты жизнедеятельности самого животного, в том числе токсические (летучие жирные кислоты, нашатырный спирт, билирубины и т. д.), гормоны (недостаток и избыток), избыточное накопление жиров, мукополисахаридов. Повреждающим влиянием обладают продукты распада опухолей и зон некроза при инфаркте миокарда, синдроме длительного раздавливания, ожогах, отморожениях, антитела, система комплемента, катионные белки и т. д.
Экзогенные биологические факторы подразделяют на инфекционные и неинфекционные. Инфекционные — это патогенные бактерии, вирусы, простейшие, грибы. Неинфекционные биологические факторы — яды животного и растительного происхождения.
Многие из факторов хорошо изучены — это внешние воздействия (ионизирующее излучение, механические повреждения, давление, действие неорганических кислот и щелочей, влияние части вирусов и бактерий, многоклеточных паразитов); другие — требуют дальнейших исследований. Однако при всем разнообразии причин патологические процессы, возникающие под их влиянием, типичны и ограничены сравнительно небольшим числом процессов.
2.Универсальные механизмы повреждения клеток
Повреждение клеток характеризуется и включает в себя: повреждение клеточных мембран; изменение электрофизиологических свойств клетки при ее повреждении;

нарушение генетической программы и/или механизмов ее реализации при повреждении клетки.
Базовые механизмы нарушения энергообеспечения поврежденной клетки
Пусковой механизм этого являются действия патогенных факторов
(биологической, физиологической природы). Эти факторы объединены тем, что под их действием формируется расстройство транспорта энергии АТФ от мест ее ресинтеза к эффекторным структурам клетки (там происходит окислительно- восстановительная реакция - сопряженное фосфорилирование). Такие расстройства могут привести к снижению синтеза АТФ в процессах гликолиза и тканевого дыхания и соответственно возможно нарушение использования энергии
АТФ эффекторными структурами клетки, что приведет к конечному расстройству жизнедеятельности клетки.
Основные механизмы повреждения клеточных мембран
Под действием различных патогенных факторов формируются типовые изменения, которые приводят к повреждениям мембран.
Базовые звенья патогенеза.
Патологически высокая интенсивность свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов, что закономерно сопрягается активацией лизосомальных и мембранносвязыващих гидролаз. Это приводит к избытку продуктов, в результате происходит гидролиз липидов и фосфолипидов биологических мембран. При этом фосфолипиды подвергаются патологическому детергентному воздействию (омыление), вследствие этого происходит модификация физико-химических свойств мембран, изменения их биохимического состава. Типично торможение ресинтеза поврежденных компонентов мембран
(растяжение и разрыв в мембранах гипергидратированных клетках — гидропическая дистрофия, переходящая в колликвационный некроз).
Последствия: расстройства жизнедеятельности ткани, органа или даже системы органов.
Изменение электрофизиологических свойств возбудимой клетки в процессе ее повреждения начинается с действия патогенного фактора. Сначала мы будем наблюдать снижение потенциала покоя на уровне клеточных мембран, снижение амплитуды потенциала действия и далее изменяется скорость развития и длительность потенциала действия. Т.к. Потенциал покоя находится на более низком уровне, то изменяется и порог возбудимости клетки, что соответственно ведет к нарушению генерации потенциала действия и нарушению проведения возбуждения (например, нарушение возбуждения пейсмейкеров приводит к сердечно-сосудистой недостаточности).
Нарушение генетической программы и/или механизмов ее реализации. В результате воздействия патогенных факторов формируются различные мутации, характеризующиеся в дальнейшем репликациями, транскрипциями, трансляциями и репарацией ДНК, что к конечном итоге приводит к расстройству клеточного цикла.

Экспрессия патогенного гена и нарушение экспрессии нормального гена также приведут к расстройству жизнедеятельности клетки (процессы онкогенеза).
Наиболее уязвимыми ультраструктурными компонентами являются митохондрии и
ЭПС (митохондрии на первом месте).
Чувствительность внутриядерных структур зависит от фазы митотической и мейотической активности данного ядра. Наиболее чувствительными к действию патологических факторов — клетки в активной фазе митоза и мейоза
(деспирализация ДНК, расхождение и синтез на них дочерних молекул).
Быстроделящиеся клетки наиболее чувствительны: клетки красного мозга, половые клетки, клетки эндотелия.
Повреждающие действия свободнорадикальных процессов
(перекисное окисление липидов - ПОЛ)
ПОЛ — автокаталитический процесс, в основе развития которого лежит образование свободных радикалов и гидроперекисей липидов. Этот процесс является универсальным механизмом повреждения биологических мембран.
В норме перекиси липидов являются необходимыми промежуточными продуктами при боисинтезе гормонов, в частности стероидных гормонов, т. к. эти реакции участвуют в гидроксилировании стероидного ядра. Другим продуктом является простогландин, в частности простогландин E.
Свободнорадикальные процессы принимают непосредственное участие в реакциях фагоцитоза нейтрофильными клетками.
1-ый этап — кислородзависимый (в нем принимают участие свободные радикалы).
2-й этап — кислороднезависимый.
O
2
*, OH*, H
2
O
2,
NO*, Cl*.
Свободные радикалы — на внешней орбитали этих атомов, входящих в молекулу, находится неспаренный электрон, который дает дает отрицательный заряд и делает атом агрессивным (направляется в положительный спин). Фосфолипиды биологических мембран притягиваются к радикалам.
Свободный радикал кислорода
Свободный радикал кислорода формируется как сопутствующий продукт в реакциях с пероксидазами, а также при спонтанной дисмутазы кислорода вследствие взаимодействия H
2
O
2
с участием миелопероксидазной активности.
Источником свободного радикала кислорода являются фотоиндуцируемые реакции.
Биологические эффекты, связанные с этим радикалом.
Обладает цитотоксическим и мутагенным действием, участвует в процессах высвобождения Fe из ферритина, разрушения мембран эритроцитов, принимает участие в таких реакциях образования радикалов, как H
2
O
2
, возможен переход в триплетную форму (O
-2
выдает излучение 1200 нм — фотолюминесценция).

OH* формируется вследствие: присоединения H
+ и O
2
* в кислой среде, pH среды должна быть не более 4,8; реакции между H
2
O
2
и органическим радикалом; разложения H
2
O
2 ионами металлов переменной валентности (например, Fe) — реакция Фентона. Fe присутствует в гемосидерине, ферритине, в дыхательной цепи. действия ионизирующего излучения на H
2
O
2
; макросомального окисления, в том числе при взаимодействии со свободными радикалами.
NO* формируется вследствие окисления L-аргинина ферментами NO-синтазами.
NO* индуцирует ПОЛ. OH* и NO* сильнейшие окислители, разрывают любую CH- связь, вызывают необратимое изменение нуклеиновых кислот и белков, обладают сильными токсическими и мутагенными, кацерогенными действиями.
NO* вызывает релаксацию гладкомышечных клеток, пролиферацию лимфоцитов, участвует в некоторых процессах нейрорегуляции.
Основные механизмы повреждения мембран
Увеличение проницаемости мембран для ионов. Это происходит вследствие окисления тиоловых групп в мембранных белках, что приводит к проницаемости для катионов (K
+
).
Увеличение протонной проницаемости липидного слоя (увеличение протонной эмиссии - испускание протона при спонтанном распаде ядра).
Увеличение вязкости мембран вследствие снижения количества ненасыщенных жирных кислот, что в свою очередь приводит к образованию комплексов. К таким комплексам относится Ca-АТФаза.
Наблюдается снижение разности потенциалов на биологических мембранах. В норме разность потенциалов может достигать 200 мВ. Если разность потенциалов повышается, то сформируется повреждение и превышение разности потенциала — потенциал пробоя (похоже на короткое замыкание в электросети).
3. Дисбаланс ионов и жидкости в патологии клетки
Это нарушение может быть связано с изменением отдельных ионов в гиалоплазме и/или межклеточном веществе, дисбалансом их трансмембранного соотношения, гипергидратацией и дегидратацией клетки.

Избыток ионов натрия в межклеточном веществе сопровождается сморщиванием клетки, снижением ее энергетического обмена. Увеличение содержания органических кислот может изменить pH в кислую сторону, активировать протеолитические ферменты с аутолитическими процессами в клетке. В качестве примера рассмотрим некоторые из этих нарушений.
Избыточное поступление кислорода вызывает повышение его парциального давления в клетке и межклеточном веществе, оказывая токсические эффекты.
Повреждающее воздействие избытка кислорода обусловлено запуском свободнорадикального окисления. Эффекты усиливаются, когда кислород сразу поступает в активированном (синглетном) состоянии в составе озона и пероксида водорода. Токсическому эффекту O
2
наиболее подвержены клетки стареющих организмов в связи со снижением активности антиоксидантных ферментов: супероксиддимутазы, каталазы, пероксидазы пероксисом.
Высокое содержание растворенного кислорода в клетке вызывает окислительную деструкцию митохондриальных мембран в связи с запуском свободнорадикального перекисного окисления липидов, что резко снижает эффективность окислительного фосфорилирования. Происходит инактивация многих энзимов, прежде всего содержащих сульфгидрильные группы. Свободные кислородные радикалы нарушают структуру рибонуклеиновых кислот и извращают синтез белков. Все это ведет к парадоксальному явлению — гипероксической гипоксии, когда избыток растворенного в содержимом клетки кислорода сопровождается снижением способности к его потреблению и нарушению окислительного фосфорилирования в митохондриях.
Нарушения обмена воды в клетке и межклеточном веществе часто встречаются вместе с другими патологическими процессами в клетке и в организме в целом.
Вода почти без затруднений перемещается через клеточную мембрану.
Распределение воды в клетке и внеклеточном матриксе определяется соотношением уровней осмотического и онкотического давления между межклеточным веществом и внутриклеточным содержимым.
Если из организма быстро выводится большой объем жидкости, соответствующий плазме крови или межклеточному веществу (плазморея, кровопотеря), то соотношение натрия и воды в межклеточном веществе и в клетке сохраняется — нормоосмолярная гипогидрия. Объем жидкости вне клетки и в клетке снижается параллельно. Введение нормоосмолярных растворов устраняет обезвоживание.
Потеря организмом воды в большем объеме, чем натрия, — гиперосмолярная гипогидрия — встречается при недостатке антидиуретического гормона, гипервентиляции легких, лихорадке. Такие потери сопровождаются высокой осмолярностью межклеточного вещества и более быстрыми потерями воды клеткой в сравнении с внеклеточным матриксом. На первый план в этом случае выступает обезвоживание клетки. Кажущиеся небольшие потери объема крови при этом сопровождаются значительным сморщиванием клеток организма и требуют коррекции гипоосмолярными растворами.
При потере ионов натрия, превосходящей потери воды (сильное потоотделение, недостаточно восполняемое потреблением воды), развивается гипоосмолярная гипогидрия. При этом быстро уменьшается объем межклеточного вещества в

сравнении с объемом клетки. Этот вариант обезвоживания требует применения для коррекции гиперосмолярных (подсоленных) растворов.
При повышенном накоплении натрия в организме при гиперальдостеропизме
(заболевания почек, болезнь Кона, хроническая сердечно-сосудистая недостаточность большого круга кровообращения) накапливается жидкость
(гиперосмолярная гипергидрия) в межклеточном веществе и развиваются отеки.
Повышенная проницаемость мембран шоковой клетки, повышение онкотического давления в гиалоплазме поврежденных клеток ведет к преобладанию внутриклеточного набухания над неклеточным отеком. Такое набухание может привести к разрыву клеточных мембран и гибели поврежденной клетки.
Таким образом, при попытках компенсации гипогидрии или гипергидрии необходимо учитывать не только потери или избыточное накопление воды, но и осмолярность, а также степень накопления в клетке и внеклеточном веществе продуктов полураспада и промежуточного обмена органических веществ, определяющих состояние онкотического и осмотического давлений.
Введение гипоосмолярных жидкостей при гипоосмолярной гипогидрии может вызвать острое набухание клеток с разрывом их клеточных мембран (гемолиз эритроцитов). При введении гипертонических и изотонических растворов на фоне гиперосмолярной гипогидрии, нормогидрии и гипергидрии развивается отек межклеточного вещества (отек легкого, мозга).
Изменение соотношения между органическими и неорганическими кислотами и щелочами сопровождается смещением кислотно-щелочного равновесия в кислую или основную сторону. В норме межклеточное вещество и содержимое гиалоплазмы имеет слабощелочную pH и колеблется в пределах 7,2…7,4.
Под ацидозом понимают патологическое смешение кислотнощелочного равновесия в кислую сторону. Алкалоз — явление, противоположное ацидозу. Выделяют метаболический и дыхательный ацидоз, метаболический и дыхательный алкалоз.
Метаболический ацидоз обусловлен снижением содержания ионов гидрокарбоната и накоплением ионов водорода. Это встречается при увеличении содержания низкомолекулярных органических и неорганических кислот, потерях гидрокарбоната организмом.
Дыхательный ацидоз возникает при высоком содержании диоксида углерода.
Развитие внутриклеточного ацидоза изменяет химизм ферментативных реакций, активирует аутолитические процессы в клетке.
Метаболический алкалоз отличается низким уровнем ионов водорода и высоким содержанием гидрокарбоната. Это явление связано со значительными потерями кислых ионов, например ионов хлора и ионов водорода при неукротимой рвоте.
Метаболический алкалоз возникает и при избыточном накоплении ионов натрия, что связано с гиперфункцией коры надпочечников (минерал окортикоидов).
Дыхательный алкалоз сопровождает низкий уровень диоксида углерода и высокое содержание кислорода, связанные с гипервентиляцией.