ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 24.08.2024
Просмотров: 30
Скачиваний: 0
Конспект лекции № 5.
Тема. Регуляция биосинтеза белка. Понятие о гомеостазе. Понятие о точковых мутациях.
Многоклеточный организм человека возникает при слиянии сперматозоида и яйца в единственную клетку – зиготу, содержащую 46 хромосом. Затем из зиготы, путем митотического деления, вырастает полноценный организм из огромного числа разнообразных клеток. В ядре каждой их этих десятков триллионов клеток есть все те же 46 хромосом (46 молекул нуклеопротеидов). При этом последовательность нуклеотидов в ДНК ядра зиготы и ДНК ядра любой клетки (печени, кожи, мозга) одинаковы. Но тогда возникает вопрос, почему клетки нашего организма не похожи друг на друга и почему они выполняют разные функции.
Серьезный шаг по решению этой проблемы был сделан Жакобом и Моно. Они выдвинули гипотезу о том, что у бактерий гены (участки молекулы ДНК, несущие элементарную функционально значимую информацию) работают в клетке не одновременно. Большую часть времени большая часть генов выключена "отдыхает", небольшая часть генов включена "работает". Главный механизм включения и выключения генов Жакоб и Моно связали с понятием о генах-операторах, белках репрессорах и индукторах.
По гипотезе Жакоба-Моно, перед обычным структурным геном находится ген-оператор, обеспечивающий фиксацию фермента РНК-полимеразы (участок для непосредственного присоединения РНК полимеразы называется промотор) и начало транскрипции. Обычно, с геном-оператором связан белок-репрессор и в таком состоянии фермент РНК-полимераза не может связаться с геном оператором и начать считывать информацию структурных генов ДНК (рис. 1).
Рисунок 1. Выключенное (исходное) состояние структурных генов.
ген-оператор структурные гены
───────────────|───────────────────────
───┬═══════════|───────────────────────
└───────────┘ - белок-репрессор
│ │ │
╚════════╩═╝ - РНК-полимераза
Чтобы начать процесс считывания информации (транскрипцию), надо освободить ген-оператор от белка-репрессора. Роль "освободителя" берет на себя молекула-индуктор (дерепрессор). Индуктор связывается с белком-репрессором и отрывает его от гена-оператора (рис. 2 а и 2 б).
Рисунок 2 а. Связывание индуктора с белком-репрессором.
ген-оператор структурные гены
───────────────|───────────────────────
───┬═══════════|───────────────────────
╞═══════════╡ - белок-репрессор
└───────────┘ - индуктор
│ │ │
╚════════╩═╝ - РНК-полимераза
Рисунок 2 б. Освобождение гена-оператора от белка-репрессора (дерепрессия).
ген-оператор структурные гены
───────────────|───────────────────────
───────────────|───────────────────────
┌───────────┐ - белок-репрессор
╞═══════════╡
└───────────┘ - индуктор
│ │ │
╚════════╩═╝ - РНК-полимераза
Теперь ген-оператор свободен и к нему прикрепляется фермент РНК-полимераза, начиная транскрипцию – синтез м-РНК. Структурные гены включаются, и начинается транскрипция и трансляция (рис. 3).
Рисунок 3. Структурные гены включены, идет биосинтез белка.
ген-оператор структурные гены
───────────────|──────────────────────
─────┬────────┬|┬─────────────────────
╚════════╩═╝~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ - м-РНК (транскрипция)
РНК-полимераза
~~~~~~~~~~~~~~~~ - и-РНК (процессинг)
┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┐ - белок-продукт
┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┘ (трансляция)
При накоплении достаточного количества белка-продукта происходит реакция его взаимодействия с комплексом индуктор – белок-репрессор. При этом молекулы индуктора разрушаются. Белок-репрессор освобождается (рис. 4).
Рисунок 4. Разрушение молекулы индуктора и освобождение белка-репрессора.
белок-репрессор
┌───────────┐
╞═══════════╡ ┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┐ - белок-продукт
└───────────┘ ┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┘
индуктор
белок-репрессор
┌───────────┐
└───────────┘ ┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┬┐ - белок-продукт-терминатор индуктора
┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┴┘
┌──┐┌───────┐
└──┘└───────┘ -распад индуктора
В заключении освобожденный белок-репрессор вытесняет РНК-полимеразу со своего "законного" места и закрывает подход к структурным генам. Тем самым, процесс биосинтеза белка прекращается – структурные гены выключаются – переходят в исходное состояние (рис. 5).
Рисунок 5. Выключенное (исходное) состояние структурных генов
ген-оператор структурные гены
───────────────|───────────────────────
───┬═══════════|───────────────────────
└───────────┘ - белок-репрессор
│ │ │
╚════════╩═╝ - РНК-полимераза
Гипотеза Жакоба-Моно была обоснована результатами исследования культуры кишечной палочки, жившей на питательной среде с глюкозой. При пересадке ее на питательную среду с лактозой скорость роста колонии снижалась, но затем восстанавливалась после включения гена, ответственного за синтез ферментов расщепляющих лактозу. В этом случае, индуктором была сама лактоза, а реактиватором белка-репрессора был белок-продукт (фермент для расщепления лактозы).
У более сложных эукариотов и многоклеточных организмов включение и выключение генов может опосредоваться несколькими промежуточными веществами и медиаторами нервной системы. Тем не менее, общая схема регуляции активности генов остается подобной той, что описана у Жакоба и Моно.
Дальнейшие исследования по клонированию лягушки (Гёрдон) и млекопитающих, доказали определяющее значение белков-репрессоров и индукторов в индивидуальном развитии особей.
Открытие системы белков-репрессоров, контролирующих большую часть структурных генов, и принципиальная возможность их дерепрессии открывает перед медицинской генетикой фантастические перспективы. Если научиться избирательно включать и выключать определенные гены, то можно, например, восстанавливать у больных людей любые органы и даже ампутированные конечности.
Понятие о гомеостазе. Кибернетические основы поддержания гомеостаза.
Живые организмы подчиняются общим закономерностям кибернетики (науки об управлении), открытым Норбертом Винером (1948).
Стационарное состояние любой живой системы создает оптимальные условия для выживания в изменяющихся условиях среды обитания.
Гомеостаз – это постоянство внутренней среды организма.
Адаптация (приспособление) – это система механизмов, поддерживающих гомеостаз.
Классическая схема кибернетической регуляции живой системы состоит из 4 главных элементов (рис. 6): 1-входа, 2-модулятора, 3-выхода 4-обратной связи (отрицательной или положительной).
Рисунок 6. Элементы кибернетической системы.
МОДУЛЯТОР
┌────────────────────────────────────────┐
ВХОД ──│ детектор + регулятор + эффектор │── ВЫХОД
└────────────────────────────────────────┘
ОБРАТНАЯ
СВЯЗЬ │
─────────────────────────────────────────────
Модулятор – центральное звено кибернетической системы состоит из 3 частей.
Детектор - устройство контроля состояния системы (осморецепторы раздражаются ионами Na+).
Регулятор - устройство для анализа информации и выработки ответа на сигнал от детектора (гипоталамус раздражается и выделяет антидиуретический гормон – АДГ).
Эффектор – устройство обеспечения ответной реакции (почки под воздействием АДГ увеличивают обратную реабсорбцию воды).
Вход – это внешнее воздействие – раздражение, которое приводит к отклонению параметра системы (организма) от стационарного состояния (после употребления соленой пищи растет концентрация натрия в крови).
Выход – это результат реагирования модулятора системы на отклонении ее параметра от стационарного состояния (появление чувства жажды и утоление его водой).
Обратная связь – влияние выхода на вход (увеличение воды в организме снижает влияет на концентрацию соли в крови).
Обратная связь может быть отрицательной (не значит, что плохой) и положительной (не значит, что хорошей).
Отрицательная обратная связь препятствует отклонению системы от стационарного состояния, уменьшая ("-") отклонение по модулю. Ее результат: восстановлен исходный уровень параметра.
Так, для нормальной работы организма необходимо поддерживать концентрацию глюкозы в крови на уровне около 4 мМоль/л (3,6 - 5,5) - это исходный уровень – стационарное состояние. Повышение или снижение концентрации глюкозы называют отклонением от исходного уровня параметра гомеостаза. После этого, в живом организме включаются механизмы, которые могут вернуть концентрацию глюкозы к исходному значению.
Например, если человек съел сладкое или мучное, то уровень глюкозы в крови повышается. Включается парасимпатическая нервная система и вырабатывается гормон инсулин, который переводит глюкозу из крови в клетки (снижение концентрации глюкозы в крови).
Наоборот, когда при физической нагрузке (затрата энергии и уменьшение концентрации глюкозы в крови) включается симпатическая нервная система, в ответ вырабатывается адреналин и переводит глюкозу из депо (гликоген в печени) в кровь (концентрация глюкозы в крови повышается).
В обоих случаях система возвращается в исходное стационарное состояние.
В этих примерах произошло поддержание гомеостаза по принципу отрицательной обратной связи. Уменьшается отклонение от нормы по модулю. Т.о., если ответ организма уменьшает « - » отклонение от стационарного состояния, то обратная связь отрицательная.
Если ответ организма увеличивает « + » отклонение от стационарного состояния, то обратная связь положительная.
Например, при больном сердце уменьшается кровоток во всех органах, в том числе, через почки. Снижение почечного кровотока раздражает юкста-гломерулярные клетки почек, которые вырабатывают гормон ренин. Ренин запускает систему, которая задерживает в организме воду и суживает артерии. При этом нагрузка на сердце возрастает, и оно еще хуже выбрасывает кровь. Но, чем слабее работает сердце, тем меньше кровоток через почки и они выбрасывают еще больше ренина, а чем больше ренина, тем труднее сердцу. Формируется порочный круг болезни. В результате, при отсутствии лечения больной умирает от сердечнососудистой недостаточности.
Чаще всего в медицине рассматривают возникновение положительной обратной связи, как «плохое» явление, ведущее к катастрофическим для организма последствиям, а регуляцию с помощью отрицательной обратной связи как «хорошее» физиологическое явление.
Однако возникновение положительной обратной связи не всегда приводит к плохим последствиям. Считается, что потенциал действия в нервных и мышечных клетках является нормальным процессом, который запускается по механизму положительной обратной связи. Небольшая частичная деполяризация мембраны может включить механизм перезарядки мембраны – основу нормальных электрофизиологических процессов организма.