Файл: 01 Нервная система 402 Нейронная доктрина.pdf

клеточная смерть
125
выживание нейронов. Согласно нейротрофической гипотезе аксоны, растущие к одной и той же целевой ткани, состязаются друг с другом за это небольшое количество трофических факторов, и программируемая клеточная смерть инициируется в тех клетках, которые не получают таких веществ в достатке.
Нейротрофическая гипотеза была предложена в 1940-х годах Виктором
Гамбургером и Ритой Леви-Монтальчини на основа- нии серии классических экспериментов. В 1930-х годах
Гамбургер хирургически удалял зачатки конечно- стей — эмбриональную ткань, которая позднее развивается до зрелой конечности, — у зародышей цыплят и заметил, что в спинном мозге из-за этого получилось меньше чувствительных и двигательных нейронов. Напротив, подсадка дополнительного зачатка конечности привела к увеличению нейронов спинного мозга.
Гамбургер заключил — ошибочно, — что целевая ткань производит сигналь- ные вещества, провоцирующие зачаточные нейроны к размножению, а затем к дифференциации на чувствительные или двигательные нейроны.
Через несколько лет Леви-Монтальчини повторила его эксперименты, но обнаружила, что клетки не умирают немедленно. Они растут нормально, протягивают волокна к своим целям и отмирают непосредственно перед достижением целевых тканей. Она заключила, что клеточная смерть происходит не из-за недостатка сигнального вещества, которое подталкива- ет их к делению и дифференциации, а из-за нехватки вещества, поддержива- ющего их рост.
В начале 1940-х Леви-Монтальчини произвела серию других экспериментов, в которых привила опухоли из тела мыши развивающемуся эмбриону цыпленка. В результате нервные волокна эмбриона принялись расти к опухолям, что подтвердило мысль, что опухоль выделяет вещество, попадающее в кровеносную систему эмбриона.
Далее она изолировала чувствительные нейроны эмбриона цыпленка и растила их в чашке Петри рядом с мышиными опухолями и обнаружила, что вокруг клеток образовалось облако волокон, тянущихся к опухолям.
‘
Меня ко времени
рождения отмерло
больше, чем выжило
’
Льюис Томас
(1913–1993), американский врач, поэт, исследователь
1986
Леви-Монтальчини и Коэн получают Нобелевскую премию за изучение NGF
1991
Ив Алэн-Бард с коллегами определяют нейротрофический фактор мозга
2002
Сидни Бреннер, Роберт Хорвиц и Джон Салстон получают
Нобелевскую премию за изучение генов клеточной смерти

126
динамический мозг
В 1950-х годах Леви-Монтальчини вместе со Стэнли Коэном выделяла из змеиного яда вещество, которое предположительно вызывает рост нервных волокон. Ученые показали, что это вещество — белок и он может вызывать рост нервных волокон, если добавить его к незрелым нейронам в чашке Петри, но этот эффект уничтожается, если ввести противоядие.
Они назвали это вещество фактором роста нервов (
NGF, nerve growth factor).
С тех пор были открыты многие другие нейротрофические факторы
(
см. вставку).
Смерть клетки
Смерть клетки
Все клетки содержат несколько генетических путей, активирующих самоубийство клетки. Эти пути впервые были открыты у круглых червей и плодовых мушек, и изучают их по большей части по-прежнему в этих организмах, однако механизмы клеточной смерти очень похожи у всех биологических видов, а человеческий геном содержит эквивалентные варианты большинства генов клеточной смерти.
Программируемая клеточная смерть управляется весьма разнообразными сигналами и снаружи, и изнутри клетки; среди этих веществ — токсины, гормоны и факторы роста, вызывающие или подавляющие процесс умирания. Программируемая клеточная смерть возникает и вслед за вирусной инфекцией или травмой мозга, а также при нейродегенера- тивных заболеваниях.
Значимые факторы
После открытия NGF в 1950-х годах в мозге были обнаружены и другие факторы роста, и все они играют свою важную роль в выживании и росте нейронов. Среди этих веществ, например, — нейротрофи- ческий фактор мозга (BDNF, brain-
derived neurotropic factor), открытый в 1991 году, а также глиальный нейротрофический фактор (GDNF,
glial cell line-derived neurotropic
factor), выделенный в 1993 году.
Выживание популяций нейронов зависит от разных факторов роста или их комбинаций. GDNF, к примеру, поддерживает выживание многих разных видов нейронов, включая дофаминергические нейроны среднего мозга; они отмирают при болезни Паркинсона. Это вещество, как и другие факторы роста, — белок, и исследователи с помощью современных методик молекулярной биологии изучили ген, кодирующий его. Результаты этого изучения могут помочь в разработке генной терапии болезни Паркинсона: доставленный прямо в мозг, ген GDNF мог бы поддержать выживание дофаминер- гических нейронов и тем самым облегчить симптомы или замедлить развитие заболевания.

клеточная смерть
127
«Двигатель» машины клеточной смерти — семейство белков-убийц под названием «каспазы», неактивная форма которых есть в любой клетке.
При активации клеточной смерти каспазы принимают активную форму и действуют как молекулярные ножницы, перемещаясь вокруг клетки и уничтожая другие белки, необходимые для нормальной жизни клетки.
В результате возникает череда специфических структурных изменений: клеточная мембрана раздувается, ДНК клетки фрагментируется, ядро распадается и, наконец, вся клетка разваливается на части, так называемые апоптотические тела.
После смерти клетки ее останки вычищаются. В мозге эту работу выполня- ют клетки-уборщики микроглии, засекающие сигналы умирающих нейро- нов и устремляющиеся к ним. Микроглиальные клетки опознают осколки мертвых клеток и поглощают их; этот процесс называется фагоцитозом.
В сухом остатке
Клеточная смерть —
нормальная часть
развития мозга

СТРЕЛА ВРЕМЕНИ
128
динамический мозг
Уничтожение определенных синапсов совершенно необходи-
мо для развития нервной системы, равно как и для нормаль-
ной деятельности зрелого мозга: он не только всю свою жизнь
создает новые связи, но и разрушает старые. Такая «подрезка»
(или прунинг
*
) чрезвычайно важна для процессов обучения
и памяти; недавние исследования обнаружили поразитель-
ный механизм прунинга.
32
Синаптический
прунинг
Образование и поддержание синаптических связей необходимы для нормального развития нервной системы. Мозг эмбриона производит громадное множество незрелых нервных клеток, которые потом обрастают аксонами и дендритами, что ветвятся и формируют затей- ливую сеть связей с другими клетками. Поначалу мозг создает больше связей, чем ему на самом деле требуется, после чего обрывает избыточ- ные или неправильно сформировавшиеся синапсы, таким образом совершенствуя и развивая нейронные пути.
Но и этим дело не заканчивается: мозг продолжает формировать, видоизменять и уничтожать синапсы всю нашу жизнь. Ныне это уже общее место: обучение и память обусловлены усилением и ослаблением синаптических связей внутри нейронных сетей, а также и уничтожени- ем синапсов. Прунинг синаптических связей в мозге, таким образом, — необходимый процесс деятельности зрелого мозга.

синаптический прунинг
129
из спинного мозга и по мере приближения к целевой мышце ветвятся и образуют незрелые синапсы с множеством мышечных клеток, и каждая поначалу контактирует с многими аксонами разом. По мере развития, однако, большинство синапсов устраняется, и у мышечной клетки остается лишь один синапс.
Синаптический прунинг происходит повсеместно и в развивающемся мозге; один из наиболее известных примеров — зрительная система.
В зрелой зрительной коре клетки образуют так называемые глазодоми- нантные колонки, получающие попеременно сигналы то от левого, то от правого глаза. Сначала нейроны, прорастающие в зрительную кору, образуют синапсы более-менее как попало, и соседние глазодоминантные колонки получают сигналы от обоих глаз. По мере развития многие синапсы прерываются, и формируется чередующаяся последовательность восприятия колонками. Этот процесс отчасти зависит от зрительного опыта — он тонко подстраивает зрительные нейронные пути и направляет должное образование синапсов.
Во время развития мозга синаптические связи разрываются во множестве. В зрительной коре кошек, например, между первой и пятой неделей после рождения происходит стремительное разви- тие, вслед за которым многочисленные синапсы уничтожаются — синаптическая плотность падает примерно на 40 %.
У обезьян пик синаптической плотности приходится на возраст между вторым и третьим месяцем, а затем, примерно со второго года после рождения, синаптическая плотность начинает быстро снижаться — в пер- вичной зрительной коре между вторым и третьим с половиной годом жизни ежесекундно исчезает около 2 500 синапсов.
Похожие закономерности наблюдаются и в мозге человека. При рождении плотность синапсов в зрительной коре близка к той, что наблюдается у взрослых, но между вторым и четвертым месяцем она принимается быстро расти, достигая пика между восьмым и двенадцатым месяцем, когда количе- ство синапсов достигает примерно 60 % той, что есть у взрослых.
‘
Обретая опыт, мозг
из всей этой прорвы
возможностей
отбирает лишь очень
маленькое
подмножество
’
Джефф Лихтмен, американский нейробиолог, молекулярный биолог (2012)
2004
Джефф Лихтмен с коллегами сообщают о сбрасывании втянутых аксонов
2010
Мари-Эв Трамблэ публикует подтверждения прореживания синапсов клетками микроглии у мышей
2011
Паско Ракич с коллегами сообщают, что синаптический прунинг продолжается у человека и после 20 лет

130
динамический мозг
В других участках мозга уничтожение синапсов продолжается гораздо дольше. Человеческий мозг дорастает до своего полного размера примерно к десяти годам, и до недавнего времени считалось, что тогда же он достига- ет и полноты развития. Однако несколько лет назад исследователи произве- ли поразительное открытие: префронтальная кора продолжает развиваться до конца третьего десятка лет человеческой жизни. В этой области синапти- ческий прунинг происходит все отрочество и далее и совершенно необхо- дим для тонкой подстройки нейронных цепей, занятых в принятии реше- ний и выполнении других сложных задач.
Уборка
Уборка
Для объяснения устранения нежелательных синапсов было предложено множество различных механизмов. Один, наблюдаемый у плодовых мушек, — аксональное отмирание: неиспользуемые нервные волокна чахнут и отсыхают. У млекопитающих, включая людей, замечены другие механизмы. Соперничество за вещества, поддерживающие рост, считают одним из важнейших. В некоторых частях мозга и в нейромышеч- ных соединениях растущие аксоны соперничают за конечное количество факторов роста: с теми, кто получает вещество-сигнал роста, связь поддер- живается, а с не получающими связь отмирает. Аксоны, не получающие вещество-сигнал, могут втянуться в клеточное тело, где разрушаются и перерабатываются. Ускоренная съемка образования нейромышечной
Доступное соединение
Нейромышечный синапс гораздо более доступен, чем меньшие по размеру и гораздо более плотно скученные нейроны серого вещества мозга, и поэтому любим исследова- телями, изучающими рождение и уничтожение синапсов. В этой структуре аксоны спинномозговых двигательных нейронов смыкаются с мышечными клетками и выделяют нейромедиатор ацетилхолин, стимулирующий мышечное сокраще- ние. Изначально с каждой мышечной клеткой устанавливает связь множество аксонов, однако по мере развития большинство аксонов обрезается, пока не останется один.
Судя по всему, механизм этого обрезания связей — соревнователь- ного свойства: аксоны борются за место у мышечной клетки.
Исследователи недавно разработали методику устранения одного из двух аксонов, протянутых к одной и той же мышечной клетке. В этой ситуации один аксон обычно втягивается прочь от мышцы. Ученые, однако, обнаружили, что уничтожение одного аксона вызвало повторный рост к мышце других втягивающихся аксонов — они устремлялись занять опустевшее место.

синаптический прунинг
131
связи показывает, что аксоны могут по ходу втягивания в мышцу сбрасывать кое-какие свои части. Сброшенный материал усваивают близлежащие шванновские клетки.
За последние несколько лет набралось немало подтверждений, что клетки микроглии играют важную роль в синаптическом прунинге. Микроглия — иммунные клетки мозга, осуществляющие функции уборщиков. Они патрули- руют мозг, постоянно вытягивая и втягивая похожие на пальчики отростки и проверяя другие клетки мозга на невредимость. Они улавливают сигнал бедствия от поврежденных или умирающих нейронов и отвечают на него, перемещаясь к месту аварии и прибирая весь клеточный сор, какой обнару- жат. Микроглия к тому же — первая линия обороны от внешних вторжений: они обнаруживают и уничтожают микробы, проникающие в мозг.
Оказывается, микроглиальные клетки пожирают нежелательные синап- сы, словно те — клеточные отходы или микробы. Пока этот процесс наблюдали только в зрительной коре и гиппокампе мышей; тот же меха- низм, возможно, действует и в других областях мозга или во всем мозге вообще. Как именно микроглиальные клетки определяют ненужные синапсы, пока, однако, неясно.
В сухом остатке
Мозг избавляется
от ненужных синапсов