Файл: РУКОВОДСТВО ПО ПСИХИАТРИИ 2 ТОМА.pdf

передачей заболевания или отдаленных его признаков. Они основаны на

сканировании генома у членов семей, имеющих больных. Наибольшее вни-

мание привлекли два исследования, опубликованных в 1994 г., в которых

были изучены несколько поколений семей больных аффективными психо-

зами [Berrettini W.H. et

 1994;

 R.E. et

 1994]. Полученные данные

показали, что локусы генов, возможно, имеющих отношение к развитию

заболевания, расположены в перицентромерной области хромосомы 18 (дан-

ные группы Berrettini) и на хромосоме 21 — область

 (данные группы

Straub). Но эти результаты оцениваются как сугубо предварительные и

нуждающиеся в подтверждении. Они получили частичное подтверждение в

1996 г. Так, A.De Brune и соавт. установили сцепление биполярных рас-

стройств с хромосомой 18 (области

 a

 и соавт., обоб-

щив результаты обследования семей, где было 45 больных (27 с биполяр-

ными расстройствами, 18 — с униполярными), установили, что заболевание

может быть связано с хромосомой 18 — область 18q23, но не с центромерной

областью.

Генетические исследования аффективных психозов проводятся с учетом

влияния на развитие болезни пола и возраста больных, а также внешних

факторов.

Влияние возраста и пола на развитие психоза. Большинство авторов

признают, что аффективный психоз чаще встречается у женщин (60—70 %) —

в 2 раза чаще, чем у мужчин. По данным E.Kraepelin, у женщин диагнос-

тировано

 случаев маниакально-депрессивного психоза. Однако по

данным J.Angst (1966), биполярными формами аффективного психоза чаще

заболевают мужчины, а униполярная форма в 3 раза чаще развивается у

женщин

 M.M., 1988; Judd

 1994]. Риск развития рекуррентной

депрессии у женщин составляет 10—25 %, у мужчин — 5—12 %. В коммен-

тариях к

 указывается, что распространенность биполярных форм

аффективного психоза одинакова для мужчин и женщин и равняется 0,4—

1,6 %. Аффективный психоз часто развивается у женщин в период мен-

струаций, после родов, в инволюции, что подтверждает участие эндокрин-

ного фактора в его патогенезе.

Характер распределения больных по возрасту начала заболеваний пока-

зал, что в возрасте от 25 до 44 лет заболевают 46,5 %, т.е. около половины

всех больных аффективным психозом [Киселев А.С., Сочнева З.Г., 1988].

По данным Б.С.Беляева (1989), биполярные формы развиваются в более

молодом возрасте, до 25 лет, а униполярные — в возрасте после 30 лет.

Есть также данные о том, что фазообразование при аффективном пси-

хозе зависит от воздействия экзогенных (психогенных и соматогенных) фак-

торов. Выявилось их отчетливое влияние на возникновение манифестных

фаз при монополярном и биполярном типе течения с преобладанием одного

из двух полюсов

 расстройств. Но если в картине мо-

нополярного депрессивного психоза экзогенные вредности, отражаясь на

клинической картине манифестного состояния, обусловливают сходство

последнего с реактивной по структуре депрессией и, следовательно, играют

патогенетическую роль, то в случаях монополярного маниакального или

биполярного аффективного психоза с преобладанием одного из полюсов

 расстройств роль экзогенных факторов определяется

лишь как провоцирующая.

Для монополярных депрессивных форм характерно сохранение реактив-

ного фазообразования на протяжении заболевания. В случаях биполярного

течения психоза с преобладанием одного из полюсов аффективных рас-

591

стройств лишь на начальных этапах болезни отмечается провоцирующая

роль в возникновении фаз экзогенных факторов, а на отдаленных этапах

болезни эта связь утрачивается. В случаях же с отчетливо биполярным типом

течения психоза на протяжении болезни аффективные фазы чаще возникают

аутохтонно. При этом чем больше в картине аффективного психоза был

представлен маниакальный эффект, тем меньшее патогенетическое влияние

оказывают на фазообразование экзогенные факторы.

Биохимические гипотезы аффективных психозов группируются вокруг

нарушений водно-электролитного обмена, обмена моноаминов и гормо-

нальных расстройств. Среди таких гипотез до 70-х годов доминировали

 общий смысл которых сводился к тому, что при

депрессиях отмечается функциональная недостаточность норадреналина мозга,

а при маниях — повышение обусловленных им функций. При этом исполь-

зовались главным образом косвенные доказательства, в частности, основан-

ные на "стратегии предшественников", т.е. изменении состояния больных

после введения предшественников норадреналина (ДОФА и др.). В дальней-

шем по мере изучения нейрохимических систем мозга с присущими им

 и рецепторами спектр биохимических гипотез изме-

нился и, главное, различные нейротрансмиттерные системы стали рассмат-

риваться в их единстве и взаимодействии.

Основной гипотезой патогенеза аффективных психозов, в частности

эндогенных депрессий, в настоящее время является  с е р о т о н и н о в а я

г и п о т е з а . Она была впервые сформулирована в начале 70-х годов

реп (1972) и получила многочисленные экспериментальные и клинические

Согласно серотониновой гипотезе, в основе заболевания лежит дис-

функция центральной серотонинергической нейротрансмиссии. Историчес-

ки эта гипотеза базировалась на экспериментально обнаруженном факте

снижения уровня серотонина в различных отделах мозга, функция которых

связана с эмоциональностью. Исследование содержания основного метабо-

лита серотонина — 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в цереброспи-

нальной жидкости у больных эндогенными депрессиями показало уменьше-

ние концентрации этого метаболита в активной стадии болезни и повыше-

ние концентрации при улучшении клинического состояния больных. Содер-

жание 5-ОИУК было ниже у больных эндогенными депрессиями, имеющих

суицидальные попытки, чем у аналогичных больных без суицидальных по-

пыток [Roy A. et

 1989]. Затем эта гипотеза нашла подтверждение при

исследовании первичных фармакологических мишеней трициклических

антидепрессантов. Было показано, что их действие связано со способностью

блокировать обратный захват серотонина через пресинаптические мембраны

центральных серотонинергических нейронов. При этом они специфически

связываются с так называемыми имипраминовыми рецепторами, что при-

водит к ингибированию обратного захвата серотонина. Оказалось также, что

плотность этих рецепторов у больных эндогенными депрессиями достоверно

снижена по сравнению с аналогичной величиной в контрольном аутопсий-

ном материале мозга [Ellis P.M. et al., 1994], что косвенно свидетельствует

о гипофункции серотониновой системы при этом заболевании.

Более прямые доказательства вовлечения серотониновой системы в

патогенез аффективных расстройств были получены при использовании так

называемых нагрузочных тестов на добровольцах. Так, тест с фенфлюрами-

ном (соединение, вызывающее высвобождение серотонина в синаптическую

щель нейрона) у больных с большим аффективным расстройством практи-

592

чески не приводит к повышению секреции

 в кровь, наблюдае-

мой у здоровых

 E.F., Murphy D.L., 1990]. Известно, что секреция

пролактина находится под положительным функциональным контролем се-

ротониновой системы гипоталамуса, поэтому полученные данные однозначно

свидетельствуют о снижении функциональной активности центральной серо-

тониновой системы у больных аффективными расстройствами. Аналогичные

свидетельства вовлечения серотониновой системы в патогенез аффективных

расстройств были получены при использовании в качестве нагрузки диеты,

дефицитной по триптофану. Триптофан является незаменимой аминокис-

лотой — предшественником в синтезе серотонина в мозге животных и че-

ловека. Его недостаток в диете приводит к снижению синтеза серотонина в

мозге и, как следствие, к развитию гипофункции серотониновой системы.

Было показано, что диета, практически не содержащая триптофана, вызы-

вает обострение у больных эндогенной депрессией, а у здоровых доброволь-

цев—появление депрессивной симптоматики [Miller H.L., 1996].

Дополнительные свидетельства об участии серотониновой системы в

патогенезе аффективных расстройств были получены при изучении серото-

нинергических маркеров на тромбоцитах крови больных. Известно, что

тромбоциты крови человека являются удобной экстрацеребральной моделью

для изучения состояния центральных серотонинергических нейронов

[Pletcher A., 1988]. На этих клетках присутствуют фармакологически иден-

тичные центральным нейронам элементы этой системы: система обратного

захвата серотонина, система его везикуляции, сохранения, освобождения и

метаболизма. На тромбоцитах также находятся имипраминовые и серотони-

новые (5-НТ2А) рецепторные белки, идентичные таковым

 Исследо-

вание серотониновой системы тромбоцитов как модельной системы ЦНС

показало, что у больных с аффективными расстройствами наблюдается

снижение функциональной активности белка — переносчика серотонина

через мембрану тромбоцита и плотности имипраминовых "рецепторов", с

одной стороны, и повышение плотности серотониновых (5-НТ2А) рецепто-

ров

 маркер серотониновой системы) — с другой. При

этом были найдены также корреляции между величиной выявленных изме-

нений и тяжестью клинического состояния больных (оценка по шкале

депрессий Гамильтона). Выявлены также положительные корреляции между

нормализацией этих параметров и степенью нормализации клинического

состояния больных после лечения [Брусов

 и др., 1995; Shelin Y. et

1995]. Кроме того, при электронно-микроскопических исследованиях тром-

боцитов крови больных эндогенными депрессиями были выявлены доми-

нирование дискоидных форм этих клеток, а также изменения, характерные

для активированных тромбоцитов, — наличие

 и палочковид-

ных форм этих клеток [Киктенко А.И. и др., 1992; Palmer M. et al., 1997].

При этом в тромбоцитах больных с тяжелыми формами эндогенных депрес-

сий не были обнаружены серотониновые гранулы, что является дополни-

тельным свидетельством "истощенности" серотониновой системы при эн-

догенных депрессиях.

Наконец, существуют генетические исследования, касающиеся вовле-

ченности серотониновой системы в этиологию и патогенез аффективных

расстройств. Так, было показано, что ген белка — переносчика серотонина

внутрь нейрона — локализован на 17-й хромосоме

 и имеет

полиморфный участок, содержащий различное число повторяющихся тан-

демов (STin2.VNTR). Более того, была найдена ассоциация между одним из

593

таких полиморфных участков (VNTR) и монополярной формой эндогенной

депрессии [Ogilvie A. et ah, 1996].

Таким образом, существуют достаточно убедительные доказательства

вовлеченности серотониновой системы в патогенез эндогенных депрессий.

Эти данные однозначно свидетельствуют о многообразном характере нару-

шений этой системы, приводящем в конечном итоге к развитию гипофунк-

ции центральной серотонинергической системы при эндогенной депрессии.

Улучшение клинического состояния больных при лечении антидепрессан-

тами или при электросудорожной терапии коррелирует с полной или час-

тичной нормализацией функционального состояния этой системы. Много-

образие нарушений последней (на пре- и постсинаптическом уровне, нару-

шение различных серотониновых рецепторов, ферментов метаболизма серо-

тонина и др.) обусловливает необходимость дальнейших исследований в

этом направлении, что имеет непосредственное отношение и к созданию

новых эффективных лечебных средств.

Большой интерес представляет и  м е л а т о н и н о в а я  т е о р и я деп-

рессий. Ее основоположником является A.Lewi (1980). При изучении сезон-

ных аффективных расстройств он показал, что секреция гормона шишко-

видной железы (эпифиза) — мелатонина подчинена четкому циркадному

ритму. Симпатические влияния через р-адренорецепторы пинеалоцитов ре-

гулируют синтез мелатонина в четком циркадном ритме: минимум его об-

разования приходится на светлую часть суток, а максимум — на темную.

С помощью мелатониновых рецепторов, обнаруженных в различных мозго-

вых структурах и периферических органах, гормон контролирует состояние

таламо-гипофизарной системы и активность многих эндокринных желез.

Кроме того, по механизму обратной связи он "вмешивается" в деятельность

 ядер гипоталамуса, которые являются водителями суточ-

ного ритма. Согласно результатам многочисленных работ, эпифиз является

местом действия антидепрессантов всех известных классов, в том числе

средств, которые ресинхронизируют биоритмы. На мелатониновой гипотезе

основаны также применение лечения сезонных депрессий ярким светом и

отчасти терапия лишением сна.

  с д в и г и , отражающие изменения функции отдель-

ных желез внутренней секреции (щитовидной, половых и др.), и нарушения

обмена стероидных гормонов рассматриваются в настоящее время большин-

ством исследователей как вторичные неспецифические явления, в том числе

стрессового происхождения, т.е. обусловленные влиянием внешних факто-

ров. Не исключена, однако, и их более существенная роль в патогенезе

аффективных психозов. Об этом свидетельствует диагностический дексаме-

тазоновый тест при эндогенной депрессии — отсутствие закономерного фи-

зиологического подавления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечни-

ковой системы в виде снижения содержания гидрокортизона (кортизола) в

крови в ответ на введение дексаметазона (стероидный гормон).

Более сложной представляется оценка роли  в о д н о - э л е к т р о л и т -

н о г о  о б м е н а , особенно в связи с высокой противорецидивной эффек-

тивностью солей лития и его способностью предотвращать развитие как

маниакальных, так и депрессивных приступов. Влияние лития, по-видимо-

му, выходит за рамки его включения в водно-электролитный обмен (есть

данные, что он может влиять на обмен катехоламинов).

Нейрофизиологические основы аффективных расстройств. Играя важней-

шую роль в жизни человека, эмоции обеспечивают интегральную субъек-

тивную оценку внешних и внутренних стимулов в плане их биологической

594

значимости, участвуя тем самым в организации целесообразного адаптив-

ного поведения. Различного рода нарушения нормального функционирова-
ния мозговых механизмов эмоций — аффективные расстройства и прежде
всего депрессии — дезорганизуют приспособительное поведение и являются

тяжелым синдромом при некоторых психических заболеваниях [Симо-

нов

 1981].

Известно, что анатомическим субстратом эмоций служат структуры мозга, вхо-

дящие в так называемую лимбическую систему: гиппокамп с проводящими путями,

прозрачная перегородка, ядра миндалевидного комплекса, гипоталамус, а также ряд

ядер, лежащих в ретикулярной формации (сетчатое образование) ствола, моста и

среднего мозга. Эти структуры часто называют лимбико-ретикулярным комплексом.

Кроме того, в состав структур, участвующих в организации эмоций, включают

поясную извилину, префронтальную, орбитальную и височные зоны коры больших

полушарий [Гельгорн Э., Луфборроу Дж., 1966]. Таким образом, с учетом того, что

для эмоциональной оценки раздражителей необходимо вначале произвести их сен-

сорный анализ, включая привлечение механизмов памяти и вероятностного прогно-

зирования, можно считать морфологическим субстратом эмоций практически весь

головной мозг. Функция перечисленных структур во многом обеспечивается соот-

ветствующими медиаторами нервной передачи, в частности такими нейротрансмит-

терами, как серотонин и норадреналин.

Норадреналин и серотонин оказывают нейромодулирующее действие на интег-

ративные функции центральных нейронов, снижая их реактивность к слабым воз-

буждающим и тормозным воздействиям и усиливая ответы на сильные (надпорого-

вые) возбуждающие сигналы, за счет участия в системах ГАМКергического прямого

и возвратного постсинаптического и пресинаптического торможения, тем самым

увеличивая отношение

 в нервной сети [Woodward D.J. et

 1979]. При

этом нужно иметь в виду, что

 взаимодействие моноаминов и

ГАМКергической системы при депрессиях является сложным и двусторонним.

Помимо гипотез о тесной связи депрессивных расстройств с наруше-

ниями обмена некоторых моноаминов (серотонин, норадреналин), имеются

данные о связи депрессий с дисфункцией тормозных систем коры и диэн-

цефальных отделов мозга, с десинхронизацией биологических ритмов, в
частности механизмов регуляции цикла

 с полушарной

специализацией в контроле положительных и отрицательных эмоций.

Морфофункциональной основой регуляции  б и о р и т м о в являются

структуры переднего гипоталамуса (прежде всего супрахиазматическое

ядро), входящие в парасимпатическую часть вегетативной нервной системы

и тесно связанные с серотонинергическими ядрами ствола мозга [Гельгорн
Э., Луфборроу Дж., 1966].

Общеизвестно, что при депрессии возникают нарушения сна, которые

проявляются в трудности засыпания, частых пробуждениях, особенно ран-
ним утром. В дневные часы больные испытывают ощущения вялости, раз-
битости вследствие недосыпания; у них резко снижается работоспособность.

Нарушения сна, естественно, не являются специфическими для депрессив-

ных расстройств, поскольку они встречаются при многих других заболева-
ниях. Однако для депрессий нарушения сна являются одним из наиболее
частых симптомов.

Нарушения длительности и структуры сна могут быть не только эпи-

феноменом, но и играть важную роль в патогенезе аффективных рас-
стройств. Показано, что у здоровых людей недостаток сна или нарушения
его периодичности (связанные, например, со сменной работой или

 альными перелетами) могут вызвать развитие депрессивной симп-

595

38*