Файл: УМК по вет. генетике.doc

Вопросы: 1. Генетические основы иммунитета. 2. Аномалии, болезни с наследственной предрасположенностью, особенности их наследования. 3. Профилактика и меры по повышению устойчивости животных к аномалиям и болезням.

Генетические основы иммунитета. Иммунитет – невосприимчивость организма к инфекционным агентам и генетически чужеродным веществам антигенной природы. Способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих в себе признаки генетической чужеродности. Главная функция иммунитета – иммунологический надзор за внутренним постоянством ( гомеостазом) организма. Распознание, блокирование и уничтожение вирусов, бактерий, раковых клеток и т. д. За сохранение генетически обусловленной биологической индивидуальности организма отвечает иммунная система организма – совокупность всех лимфоидных органов и скопление лимфоидных клеток.

Центральные органы ( и. с.) – тимус, фабриция сумка (птица) и её аналог у млекопитающих костный мозг, пейеровы бляшки и миндалины. Периферические органы: лимфатические узлы, селезёнка, кровь. Иммунная система и её главные исполнители – лимфоциты обеспечивают специфическую реакцию организма на чужеродные антигены.

К неспецифическим факторам защиты относят кожные и слизистые покровы, фагоциты( нейтрофилы, тканевые макрофаги), естественные иммуноглобулины, систему комплимента( включающую около 20 белков), интерферон, лизоцим, пропердин. Лактоферин и т. д. Неспецифические факторы защиты действуют в широком спектре. Интерферон – противовирусное действие, пропердин – антимикробное, комплимент – бактериологическое действие. В тоже время фагоциты и комплимент участвуют в специфических реакциях. Фагоциты ,кооперируясь с Т и В – лимфоцитами, принимают участие в иммунном ответе. Большинство защитных механизмов организма находятся под генетическим контролем. Предполагают, что содержание лизоцима, комплимента, пропердина наследуются полигенно. Имеются генетические дефекты, ведущие к потере способности нейтрофилов к фагоцитозу. Синдром характеризуется наличием в цитоплазме лейкоцитов больших гранул. У КРС это приводит к частичному альбинизму, светобоязни, повышенной чувствительности к инфекциям. Наследуется синдром как аутосомно-рецессивный признак (учеловека он известен как синдром Чедиака – Хигаши). Синдром – циклическая нейтропения

( снижение числа нейтрофилов, встречается у человека и собак).

Клеточная и гуморальная системы иммунитета. Стволовые лимфоидные клетки, мигрирующие в тимус, превращаются в Т- лимфоциты (Т- клетки), которые ответственны за клеточную форму иммунитета. Лимфоциты, сформированные в сумке Фабриция или её аналога у млекопитающих, становятся В –лимфоцитами, которые ответственны за реализацию гуморального иммунитета, Т- клетки образуют субпопуляции: Т- хелперов, Т- супрессоров, Т- киллеров. Хелперы способствуют превращению В-лимфоцитов в плвзматические клетки, Т- супрессоры блокируют образование антител В- лимфоцитами и участвуют в становлении и поддержании иммунологической толерантности, Т- киллеры разрушают клетки чужеродных трансплантантов и злокачественные клетки. Коопераця Т, В- лимфоцитов, макрофагов приводит к многообразию иммунологических реакций и образованию антител (иммуноглобулинов), антитела и иммуноглобулины – синонимы.

Синтез антител осуществляется в плазматических клетках, которые происходят из В- лимфоцитов. Одна клетка после стимуляции антигена за 1 секунду секретирует около 2 тысяч молекул одной специфичности определённого класса. На поверхности В и Т- лимфоцитов имеются рецепторы иммуноглобулиновой природы, причём на В-лимфоцитах их в сотни раз больше, Рецепторы – макромолекулярные структуры клеточной поверхности с помощью которых клетки узнают антигены. Поскольку синтез и специфичность рецепторов контролируется генетически, поэтому проблема специфических рецепторов одна из центральных в иммунологии, т.к. благодаря им происходит распознавание генетически «своего» и «чужого».

Структура иммуноглобулинов. Иммуноглобулины – семейство белков специфически реагирующих с антигеном, который вызвал их образование. Они анходятся (кроме сыворотки крови) в молозиве, молоке, слюне, секретах кишечника и т. д. У большинства млекопитающих Ig разделяют на 5 классов (G,A,M,D,E,). У всех животных и человека Ig построены их двух цепей длинных, тяжёлых (H) и двух коротких, лёгких (L), соединённых дисульфидными мостиками. Для всех 5 классов лёгкие цепи являются общими, а тяжёлые отличаются в каждом классе по антигенным, иммунологическим и химическим особенностям. Участки тяжёлых и лёгких цепей состоят из вариабельных областей, а концевые участки константны. Цепи Ig образуют петли, возникающие при соединении дисульфидными мостиками аминокислотных остатков внутри цепи. Каждая петля называется доменом. Например, в молекуле Ig кролика 12 доменов, по 4 на тяжёлых и по 2 на лёгких цепях. Ig G расщепляется на 3 фрагмента а, в, с, фрагменты « а»и « в» связывают антиген, а фрагмент « с» отвечает за связывание комплимента, реакцию с макрофагами.

Основной момент в процессе иммунного ответа – узнавание антителом чужого вещества по химическому маркеру. Главная биологическая функция антител – их способность вступать в специфическую и быструю реакцию с антигеном в результате чего образуется комплекс антиген – антитело ( иммунный комплекс), в котором активный центр антитела ( паратоп) связывается с детерминантами антигена ( эпитоп). Эти взаимодействия проявляются в виде реакций аглюцинации, преципитации, лизиса, нейтрализации. Антитела могут усиливать фагоцитарную активность макрофагов (опсонизация). Специфичность иммунитета - антитела действуют только на тот антиген, под влиянием которого они образовались. Организмы имеющие антитела в течение различного времени иммунны против антигена. Следовательно, клеточный и гуморальный иммунитет обладают иммунологической памятью – повторном контакте с антигеном узнавать и отвечать на него иммунологической реакцией. Реакция немедленного типа – астма, анафилаксия. Замедленного типа (при туберкулёзе, бруцеллёзе) – это клеточно – опосредованный иммунологический способ повышенного реагирования на чужеродные вещества. Антитела участвуют в первой форме иммунного реагирования –гуморальном иммунитете. Вторая форма более связана с клеточным иммунным ответом. Предполагают, что Ig могут иметь несколько антигенсвязывающих центров, комплементарных нескольким отличным по структуре антигенам, а многие антитела комплементарны одной антигенной детерминанте. Антитело способно функционировать как антиген. Очень небольшие измения в первичной структуре антител могут вызвать различия в их специфичности.

Гены Ig аутосомны, кодоминантны, несколько генов могут кодировать одну полипептидную цепь. Иммуноглобулины контролируются 3-мя семействами генов: Одно семейство кодирует синтез всех классов тяжёлых цепей. Второе - синтез лёгких каппа ( К) цепей, третье - синтез лёгких (λ) цепей.

У мыши вариабельная часть легкой λ цепи кодируется двумя V – генами, а константная часть – 4 С – генами. V и C-гены называются также V и C сегментами. Перед каждым С- геном находится короткий отрезок ДНК, который называется J – сегментом. Любой V ген может соединиться с любой парой J- сегмент – С –ген. Следовательно, лёгкая λ цепь кодируется V, J, C сегментами. Для лёгкой к-цепи имеется несколько сот V-генов, 4 J- сегмента и один С- ген. Для тяжёлых цепей всех типов существует 100- 500 V-генов, 20D – сегментов, 4 J –сегмента и несколько тесно сцепленных С- генов. В плазматической клетке тяжёлая цепь кодируется сегментами V, D, J, C. Генетически детерминированные варианты Ig, по которым особи внутри вида отличаются друг от друга, называются аллотипы. Каждая молекула Ig имеет не один, а несколько аллотипических детерминант ( или аллотипических маркеров). Имеются ещё две группы антигенных детерминант иммуноглобулинов: изотипы и идиотипы.

Изотипы –это антигенная специфичность, общая для всех особей одного вида. Пять классов иммуноглобулинов являются изотипами.

Идиотипы- это антигенные различия между антителами,принадлежащими к одному классу,субклассу и аллотипу у отдельных особей. Идиотипы одной особи определяются клонами клеток, синтезирующими антитела. Различают простые (до 2 замен) и сложные (более 2-х замен) аллотипы. Гены каждого вида цепи тесно сцеплены, поэтому их аллельные варианты наследуются как единое целое , т.е. аллогруппами ( гаплотипами, группами сцепления).

Известно, что в молекуле Jg или только к – цепь, или только λ – цепь сочетается с любым типом тяжёлых цепей. В гетерозиготных плазматических клетках работает только один из двух аллельных генов V_H и C _H - цепей и один ген из двух лёгкой цепи- аллельное исключение. Поэтоу фенотип клетки может не полностью соответствовать её генотипу, несмотря на кодоминантное наследование. Благлдаря большого числа плазматических клеток в организме встречаются все типы антител в соответствии с его генотипом и любые комбинации материнских и отцовских аллотипов.

Иммунный ответ (иммунологическая реактивность)- высокоспецифическая форма реакции организма на ангтигены. При введении антигена возникает первичный иммунный ответ, вторичный иммунный ответ возникает при повторном введении того же антигена и характеризуется более высоким и быстрым нарастанием антител и обусловлена наличием клеток иммунологической памяти и может сохраняться в течение многих месяцев и даже лет. Иммунный ответ зависит от генотипа организма. Гены, кодирующие иммунный ответ называются генами иммунного ответа ( Ir –гены). Контроль иммунного ответа осуществляется генами путём контроля синтеза Ia – белков (продукты генов I- района МНС). Эти белки на мембране макрофага вступают в ассоциацию с молекулами процессированного (переработанного в макрофаге) антигена. Общее количество Ir – генов неизвестно,они контролируют так же клеточные реакции иммунитета. Во многих случаях иммунный ответ против антигенов наследуется полигенно.

Аномалии, болезни с наследственной предрасположенностью, особенности их наследования. Из практики известно, что от Здоровых животных иногда рождаются потомки с определёнными типами аномального строения или отсутствующими органами и тканями, нарушенными функциями организма. Уже в 18 веке были заложены основы науки тератологии. Учёные стремились выяснить причины появления аномальных особей. В то время считалось, что нарушения в развитии возникают в основном под действием механических факторов. Научные объяснения связи аномалий с наследственностью стали возможны благодаря открытию Г. Менделя и последующему развитию генетики.

Исследователями установлено, что причины возникновения аномалий различны и подразделяются на: генетические; наследственно – средовые; экзогенные.

Генетические аномалии это морфофункциональные нарушения в организме животных, возникающие в результате генных и хромосомных мутаций. Поскольку генные мутации связаны с изменением молекулы ДНК, они могут вызывать широкий спектр аномалий связанных с нарушением морфогенеза органов и тканей на разных этапах онтогенеза.

Изменение числа хромосом в клетках их структуры приводит обычно к прекращению развития эмбриона или рождению особей с тяжелыми пороками развития. Нарушению у животных воспроизводительных функций. Основная роль в этиологии врождённых аномалий принадлежит летальным и сублетальным генам. У человека известно около 2000 аномалий обусловленных ими. У животных так же установлено большое число аномалий. Успешно изучаются хромосомные аберрации и их связь с нарушениями морфофункциональных особенностей организма. Генетические аномалии представляют собой признаки, контролируемые одной парой аллельных генов, для которых основной особенностью наследования является менделеевский тип расщепления, соответствующий доминантным и рецессивным качественным признакам. Если в обеих хромосомах имеются два одинаковых мутантных гена – этого достаточно для появления генетической рецессивной аномалии.

Наследственно средовые аномалии, такие аномалии, проявление которых примерно в равной степени зависит от эндогенных (генотипа) и экзогенных (внешняя среда) факторов. Предполагается, что они контролируются полилокусной системой генов. Фенотипическое проявление этих признаков зависит от количества мутантных генов, которые вызывают эту аномалию. Существует понятие порога действия таких генов, что соответствует их числу или силе кумулятивного действия. Аномалия проявится только тогда, когда действие этих факторов превышает порог. Если эти показатели ниже порога, то животное остаётся нормальным. Внешняя среда оказывает влияние на силу кумулятивного действия генов, а, следовательно, на величину порога. Если внешняя среда ухудшается, то вредный эффект генов усиливается, уровень порога снижается. В некоторых случаях фенотипически сходные аномалии имеют разную генотипическую детерминацию ( генокопии). Это указывает на генотипическую гетерозиготность аномалий. С другой стороны, фенотип генетической аномалии может быть скопирован факторами внешней среды у особей с определённым генотипом (фенокопии). К настоящему времени установлено, что образование фенокопий происходит при одновремённом действии наследственно- средовых факторов. Некоторые учёные объясняют фенокопии более сильной чувствительностью на тератогенные вещества гетерозиготных носителей рецессивных мутаций, а так же совместным влиянием генов модификаторов и факторов среды на разных этапах онтогенеза.

Экзогенные аномалии. Аномалии и пороки развития, вызванные экзогенными факторами, являются не наследственными. Экзогенные факторы, вызывающие тератогенный эффект, делят на три группы: физические, химические и биологические. Тератогены одновремённо могут быть и мутагенами. Необходимо различать: если повреждающий фактор действует на генетический аппарат – мутация; на зрелые соматические клетки – соматическая мутация; не зрелые эмбриональные клетки – тератогенный эффект.

Основным методом генетического анализа врождённых аномалий является семейно- групповой в пределах одного или нескольких поколений,подкреплённый лабораторными исследованиями. Важным в генетическом анализе является установление типа наследования аномалий, который выявляется в основном генеалогическим анализом. Различают: простой аутосомно- рецессивный; аутосомно –доминантный тип наследования; сцепленный с Х – хромосомой тип наследования; мультифакториальное наследование.

Аутосомно-рецессивный тип наследования. Аномалия обусловлена одним рецессивным геном, расположенным в аутосоме. Аномалии проявляются в равном соотношении у самцов и самок. Аутосомно-рецессивные мутантные гены проявляют свой эффект только в гомозиготном состоянии, поэтому аномальные животные рождаются от нормальных, но гетерозиготных родителей, и теоретическая частота появления – 0, 25.

Аутосомно-доминантный тип наследования. Признаки, обусловленные доминантными генами, как правило проявляются в гетерозиготном состоянии . При таком дополнительном типе наследования пропуска поколений не будет (если только это не новая мутация);каждый аномальный потомок имеет аномального родителя. В родословных доминантно обусловленных аномалий общий предок, как правило встречается с одной стороны. Теоретическая частота 0,50. Известны доминантно обусловленные аномалии с летальным действием гена, проявляющимся только в гомозиготном состоянии, но разводят таких животных из-за наличия желательных признаков в гетерозигоном состоянии (серый каракуль).

Сцепленный с Х- хромосомой тип наследования. Мы его рассматривали при изучении раздела «Генетика пола». Все известные болезни такого типа связаны с доминантными или рецессивными генами расположенными в Х- хромосомах. Доминантные признаки сцепленные с полом встречаются редко, рецессивные признаков (заболеваний) встречается множество: гемофилия, дальтонизм, умственная отсталость связанная с повышенной ломкостью Х –хромосомы. Рецессивный ген всегда экспрессируется у гетерогаметных особей, у гомогаметных только в гомозиготном состоянии.