ВУЗ: Гродненский государственный медицинский университет
Категория: Учебное пособие
Дисциплина: Медицина
Добавлен: 30.10.2019
Просмотров: 24518
Скачиваний: 19
921
проявлении прионовой болезни у определенного вида животных время ин-
кубации длительное, тогда как после первого же пассажа новому хозяину в
пределах этого же вида, оно значительно сокращается. В последующих
пассажах время инкубации еще более сокращается, пока не достигнет ста-
бильного периода, характерного для данного вида. Таким образом, для
преодоления видового барьера и распространения заражения внутри само-
го вида необходимы очень высокие дозы инфекта. Однако, необходимо
отметить, что при одинаковой дозе инфекта трансмиссивность подострых
спонгиформных энцефалитов в одних случаях (например, скрапи овец) за-
висит от источников агента, а в других - сразу и от вида донора, и от вида
реципиента.
При различных способах введения патологических прионов через
различные периферические пути, включая брюшную полость, желудок,
инфекционный агент сначала появляется в клетках лимфо-ретикулярной
системы миндалин, тимуса, лимфатических узлов и, особенно, селезенки.
В первую очередь инфект определяется в B-клеточных зонах, при этом
дифференцированные B-лимфоциты принимают участие в нейроинвазии
прионов. Последнее обстоятельство может иметь значение для разработки
методов предупреждения болезни и принципов лечения больных.
При алиментарном заражении прионы в пейеровых бляшках тонкой
кишки проникают через клеточные мембраны во внутренние структуры
лимфоидных клеток, а затем попадают в другие органы иммунной систе-
мы: лимфоузлы, селезенку, миндалины и др., где происходит частичная
репликация прионов. Дендритные клетки могут являтся пермиссивными
для периферической репродукции прионов Из органов иммуногенеза при-
оны достигают ближайших аксонов. В области аксона продолжается их
репликация, создается высокая концентрация прионов, которые затем про-
двигаются по направлению к спинному и головному мозгу.
Экспериментальные исследования показали, что репликация прионо-
вого агента может происходить как в нейронах, так и в глиальных элемен-
тах. Астроциты и другие глиальные клетки, возможно, играют ключевую
роль в патогенезе прионовой инфекции, что подтверждается высоким
уровнем цитокинов на поздней стадии заболевания. Инфицированность
органов иммуногенеза может указывать на перенос инфекционного агента
с кровью. Однако, ни в инкубационном периоде, ни в преклинической ста-
дии, ни даже в разгар болезни не удается найти биологических сдвигов в
периферической крови.
При внутрицеребральном внедрении прион-протеина PrP-Sc, он на-
чинает накапливаться в головном мозге, при этом имеет место транспорт
PrP-с и PrP-Sc вдоль аксонов.
Значительная часть клеточных прионов протеина прикрепляются к
внешней поверхности мембраны клеток за счет гликопротеидов после про-
хождения через комплекс Гольджи. Как и другие протеины, изоформа
922
прион протеина PrP Sc проникает внутрь клетки через фиссуры, находя-
щиеся на поверхности клетки. Прион-протеина PrP-Sc в отличие от кле-
точной
изоформы
накапливается
в
клетке.
Иммуно-
электронномикроскопически доказано, что накопление PrP-Sc происходит
в структурах вторичных лизосом, содержащих структуры миелина, бога-
тые фосфолипидами. В результате накопления PrP-Sc происходит гибель
клетки, а прионы заселяют другие клетки.
В результате внутриклеточного накопления PrP-Sc в головном мозге
развивается спонгиформная дистрофия нейронов, гибель нервных клеток и
реактивный астроцитозный глиоз.
В настоящее время установлено, что нейропатология прионовых бо-
лезней человека характеризуется 4 классическими микроскопическими
признаками:
- спонгиозными изменениями;
- потерей нейронов;
- астроцитозом;
- формированием амилоидных бляшек
.
Во всех случаях прионовых энцефалопатий наблюдается незначи-
тельное уменьшение массы головного мозга, в отдельных случаях умерен-
ная атрофия извилин, в основном у лиц с длительным течением заболева-
ния.
Морфологические исследования при прионовой спонгиформной эн-
цефалопатии позволяют выявить множество овальных вакуолей (спонгиоз)
от 1 до 50 микрон в диаметре нейропиля серого вещества мозга. Вакуоли
выявляются в любом слое коры мозга, как отдельные, так и в виде групп,
разделенных на участки. Вакуоли на парафиновых срезах выглядят опти-
чески пустыми, в то же время окраска гематоксилином и эозином позволя-
ет в некоторых из них выявить мелкую зернистость. В некоторых случаях-
вакуоли сливаются в микроцисты (200 микрон и более), что значительно
искажает цитоархитектонику коры. Кроме коры головного мозга, спонги-
озные изменения нейропиля и вакуолизация цитоплазмы нейронов наблю-
дается по ходу всех полей аммоновых рогов, по ходу зубчатой фасции, в
области подкорковых ядер, таламусе и коре мозжечка.
Наиболее характерным проявлением прионовой болезни является
вовлечение в патологический процесс мозжечка, при этом степень спон-
гиоза в нем вариабельна. Для мозжечковых повреждений не характерно
слияние вакуолей (спонгиоз в большинстве случаев представлен микрова-
куолями диаметром 1-50 микрон).
При прионовых болезнях спонгиформные изменения сопровождают-
ся уменьшением числа нейронов различных отделов коры. Главным обра-
зом страдают нейроны III-VI слоя, в сохранившихся нейронах наблюдается
вакуолизация цитоплазмы, некоторые нейроны сморщены, гиперхромны.
923
Имеется прямая корреляция степени выпадения нейронов с выраженно-
стью спонгиформных изменений и длительностью заболевания.
Описанные признаки сочетаются с пролиферацией клеток астроглии,
у которых наблюдаются различные дистрофические изменения, начиная с
вакуолизации цитоплазмы и кончая появлением тучных форм с после-
дующим клазматодендрозом. Необходимо отметить, что миелиновые во-
локна коры остаются не измененными.
Чем длительнее протекает заболевание, тем более выражена вакуо-
лизация и выпадение нейронов, развивается спонгиозный статус (распро-
странненная во всех отделах грубая вакуолизация, полный коллапс коры
головного мозга в виде нерегулярно искаженного каркаса глиальной ткани
с небольшими вкраплениями сохранившихся нейронов).
Помимо выше изложенных морфологических особенностей прионо-
вых болезней, еще одним признаком является наличие прион-протеиновых
(PrP) бляшек, которые обычно видны как округленные эозинофильные
структуры. Количество, локализация и микроскопические признаки бля-
шек варьируют при различных формах и типах прионовых энцефалопатий.
Такие бляшки характерны для болезни Куру. Их так и называют Куру-
бляшки. Реже они встречаются при спорадической и семейной болезни
Крейтцфельда-Якоба, но очень часто (более 70%) - при ее новой форме.
Редко наблюдаются и при семейной фатальной бессонице. Чаще всего PrP
амилоидные бляшки встречаются в клетках зернистого слоя коры мозжеч-
ка, реже располагаются в молекулярном слое и в белом веществе, и как
правило, окружены бледно-розовым ореолом. Интенсивность окрашивания
бляшек различна. Возможно, поэтому их не всегда удается обнаружить.
Визуально изменений спинного мозга не наблюдается, практически
не бывает демиелинизации белого вещества спинного мозга. В некоторых
случаях может быть уменьшено число мотонейронов. Несмотря на относи-
тельно высокую концентрацию прионов, наблюдаемую в периферических
нервах, в них выраженных структурных изменений не встречается.
Очень важный аспект, связанный с эпидемиологией прионовых ин-
фекций - это безопасность групп риска, так или иначе соприкасающихся с
зараженным материалом животных или больными людьми. К этой группе
относятся ветеринарные и медицинские хирурги, патологоанатомы, вет-
санэксперты, работники мясоперерабатывающей промышленности и неко-
торые другие категории лиц, контактирующие с потенциально возможны-
ми источниками инфекционного приона.
Во Франции прион квалифицирован как патоген максимальной сте-
пени опасности, в России и Белоруссии - как патоген 2-й степени опасно-
сти по мерам предосторожности для медицинского персонала.
5.1. Подострые трансмиссивные
спонгиформные энцефалопатии
924
В группу прионовых подострых трансмиссивных спонгиформных
энцефалопатий человека входят следующие заболевания:
- болезнь Крейтцфельда-Якоба;
- синдром Герстмана-Страусслера-Шейнкера;
- синдром «фатальной семейной бессонницы»;
- болезнь Куру;
- хроническую прогрессирующую энцефалопатию детского возраста
или болезнь Альперса.
Клиническая картина при всех формах прионовой энцефалопатии
характеризуется разнообразной неврологической симптоматикой, связан-
ной с вакуолизацией и гибелью нейронов (как уже отмечалось - основной
механизм действия прионов на клеточном уровне) практически в любом
отделе серого вещества мозга, включая мозжечок (табл. 181).
Таблица 181
Клинические проявления при прионовой энцефалопатии
Характер повреждения
Клинические проявления
Расстройства
чувстви-
тельной сферы
Амнезия различной степени, потеря и извраще-
ние чувствительности, выпадение функций ор-
ганов чувств
Нарушения в двигатель-
ной сфере
Атаксия, обездвижение, атрофия мышц, в том
числе дыхательных, параличи
Нарушения психик
Утрата профессиональных навыков, депрессия,
сонливость, агрессивность, снижение интеллек-
та, вплоть до полного слабоумия
Не смотря на имеющиеся клинические проявления прионовой энце-
фалопатии у больных не наблюдается признаков воспаления, изменений в
крови или в спиномозговой жидкости, отрицательны любые тесты, позво-
ляющие подтвердить диагноз. Электроэнцефалограмма сомнительна. Кли-
нический диагноз возможно подтвердить только при проведении гистоло-
гического исследования центральной нервной системы (спонгиоз с вакуо-
лизацией нейронов, пролиферация астроцитов и глии без признаков воспа-
ления и демиелинизации).
5.1.1. Болезнь Крейтцфельда-Якоба
Болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ) - подострая энцефалопатия, ха-
рактеризующаяся медленной прогрессирующей гибелью нейронов.
Болезнь развивается обычно у взрослых и характеризуется быстрым
развитием деменции, которая сопровождается пирамидальными и экстра-
925
пирамидальнами симптомами. Заболевание встречается с частотой
1:1000000; реже наблюдаются семейные и ятрогенные случаи заболевания.
В 1968 году была установлена трансмиссивная (инфекционная) природа
этого заболевания у приматов.
Чаще всего заражение происходит при употреблении в пищу мяса
больных коров. Имеются случаи передачи от человека к человеку, в част-
ности при имплантации внутричерепных электродов, пересадке роговицы
и, наиболее часто, при введении гормонов роста, экстрагированных из ги-
пофиза человека.
В мозге пораженных людей чаще всего регистрируется диффузная
атрофия коры головного мозга с губкоподобными изменениями, особенно
в неокортексе и распространенная дистрофия нейронов. При аутопсии на
разрезах обнаруживаются очаги размягчения вещества мозга, иногда в ви-
де полостей, заполненных мутноватым серовато-розовым кашицеобразным
содержимым. При гистологическом исследовании обнаруживается умень-
шение количества нейронов, реактивная пролиферация астроцитов, в отро-
стках нейронов и астроцитов многочисленные маленькие вакуоли, из-за
чего появился термин “губчатый энцефалит”. При болезни Крейтцфельда-
Якоба
в ткани мозга не обнаруживаются признаки воспаления.
Выделяют три классические формы болезни Крейтцфельда-Якоба:
- спорадическая форма (85-90% всех случаев);
- семейная форма (10-15%);
- ятрогенная форма (% еще окончательно не установлен).
В последние годы по предложению британских исследователей вы-
делена еще одна форма, так называемая
«
новая атипичная форма» болезни
Крейтцфельда-Якоба (nv-CJD).
Спорадическая форма
болезни Крейтцфельда-Якоба является ред-
ким заболеванием, не смотря на то, что распространена на всех континен-
тах. Средний уровень регистрируемой в мире заболеваемости БКЯ состав-
ляет около 0,5-1,0 на 1 млн жителей. БКЯ встречается в разных возрастных
группах - от 17 до 82 лет. Продолжительность течения болезни колеблется
от нескольких недель до восьми лет. Однако, средняя продолжительность
жизни от начала болезни - шесть месяцев.
Ятрогенные формы
БКЯ возникают в следствии нейрохирургиче-
ского заражения (через недостаточно обеззараженный хирургический ин-
струментарий или электроды, при трансплантации роговицы, твердой моз-
говой оболочки) или при лечении дериватами гипофиза человека (гормоны
роста и гонадотропины). Инкубационный период при ятрогенной БКЯ, как
при других формах, зависит от многих факторов (способа и ворот поступ-
ления инфекта в организм, его фенотипа, дозы инфекта, генотипа реципи-
ента и т.д). В случаях, когда проникновение агента происходит непосред-
ственно в центральную нервную систему, инкубационный период состав-
ляет от 10 до 30 месяцев и первыми признаками заболевания является де-