Файл: Тиганов А.С. - Руководство по психиатрии (2 тома)Том 1.pdf

мозга больных современными методами компьютерной томографии [Bogerts

В., 1991; 1993; Benes F.M., 1993;

 R.E., Pearlson

 1993].

В последнее время открыты новые подходы к изучению этого вопроса.

Было показано, что скорость роста фибробластов кожи больных шизофре-

нией в условиях культуры ткани (на 7-е сутки культивирования) при дей-

ствии на них основного фактора роста фибробластов

 играющего

чрезвычайно важную роль в контроле роста нейронов, их дифференциации

и миграции, значительно снижена по сравнению со скоростью роста фиб-

робластов кожи здоровых людей [Mikoepjea S. et

 1995]. Выявлена высокая

корреляция между снижением скорости роста фибробластов больного и

объемом его мозга. По существу аналогичные результаты были получены

при пересадке кусочков ткани гиппокампа и коры плодов (абортивный

материал, I триместр беременности), полученных от матерей, больных ши-

зофренией, в переднюю камеру глаза иммуноареактивных крыс

R. et al., 1992, 1994]. "Шизофренические" трансплантаты в некоторых слу-

чаях развивались значительно медленнее, чем трансплантаты плодов здоро-

вых женщин, хотя дифференциация клеток протекала нормально. Этот

подход открывает новую перспективу для выявления биологических ме-

ханизмов, контролирующих процессы роста и развития мозга при шизо-

френии.

Более впечатляющие результаты были получены в работе, посвященной

молекулярно-биологическому изучению кодирующего участка гена нейро-

трофина-3 (НТ-3) у больных шизофренией. Напомним, что НТ-3 — один из

членов семейства нейротрофинов, необходимый для развития дофаминер-

гических и

 нейронов среднего мозга, нейронов гиппокам-

па. Это исследование показало, что у больных шизофренией с выраженными

нарушениями развития точечные мутации гена НТ-3 (GGG —

 при-

водящие к замене

 остатка НТ-3 с

 на

 наблю-

даются в 2,5 раза чаще, чем в контроле [Hattory A. et al., 1995]. Показано

также, что содержание фактора роста нервов (ФРН) в периферической

крови нелеченых больных шизофренией снижено по сравнению с нормой;

это снижение менее выражено у леченых больных [Bersani G. et al., 1996].

Представленные в этих работах результаты позволяют связать отмечаемые

при шизофрении нарушения развития и функций мозга с дефицитом ней-

ротрофических факторов, хотя и не могут служить в качестве абсолютного

доказательства.

Завершая рассмотрение нейрохимических основ эндогенных психичес-

ких заболеваний, обратим внимание на принципиально новый подход в

изучении нейрональных процессов, открывающийся в связи с прогрессом

молекулярно-биологичесих исследований. Используя метод гомологической

гибридизации и иные методики, стало возможным получать гомозиготные

линии животных (мышей), не способных к синтезу какого-либо интересу-

ющего исследователя белка, в том числе белков, непосредственно участву-

ющих в процессах синаптической передачи. Уже сегодня биологи наблюда-

ют животных, лишенных фермента NO-синтазы [Nelson R.J. et al., 1995],

одного из сопряженных с G-белком глутаматных рецепторов

 F. et

al., 1994],

 и

 рецепторов [Baik J.-H. et al., 1995],

дофаминового транспортера [Giros R. et al., 1996]. Это позволяет однозначно

определять функции, выполняемые этими белками, и непосредственно на-

блюдать, в какой мере их нарушения сказываются на поведении. Авторы

упомянутых выше работ указывают, что лишенные DA2-P мыши могут

служить в качестве модели болезни Паркинсона; на животных, лишенных

189

дофаминового транспортера, в определенной мере воспроизводятся отдален-

ные аналоги позитивных симптомов шизофрении — повышенная локомо-

торная активность, утрата заботы о потомстве (такова их интерпретация в

литературе).

Использование мутантных животных может сыграть важную роль не

только в развитии психофармакологических исследований, но и в общем

прогрессе наших представлений о механизмах функционирования мозга в

норме и при патологии.

В настоящее время не представляется возможным определить, какие из

рассмотренных нейробиологических процессов являются патогенетически

значимыми, а какие возникают по мере развития болезненного процесса.

Нельзя также полностью исключить возможность того, что выявляемые при

психических заболеваниях нарушения вторичны, т.е. обусловлены анома-

лиями функциональной организации мозга (как на внутри-, так и на межней-

рональном уровне), которые детерминированы генетически, возникают в про-

цессе внутриутробного развития или под влиянием сочетания этих факторов.

 В

Развитие иммунологического направления в биологических исследованиях

психических заболеваний всегда было тесно связано с прогрессом в фунда-

ментальной иммунологии. Оно отражало все этапы развития иммунологии —

от первых концепций гуморального иммунитета до современных теорий

клеточно-гуморальных взаимодействий при формировании иммунного от-

вета в организме человека. Здесь мы кратко изложим основные положения

современной иммунологии.

СТРОЕНИЕ И ПРИНЦИПЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ

ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ЧЕЛОВЕКА

Иммунологическая функция осуществляется специализированной системой

клеток, тканей и органов, которая называется иммунной

 Главными

особенностями иммунной системы являются ее распространенность по

всему организму, постоянная рециркуляция соответствующих иммунных

клеток и их способность вырабатывать специфические молекулы — антитела

в отношении каждого антигена. Функционирование иммунной системы

обеспечивается ее морфологическим субстратом, основными компонентами

которого являются центральные и периферические лимфоидные органы,

кровеносные и лимфатические сосуды. Все перечисленные компоненты

функционируют как единое целое и это единство обеспечивается внутри-

системными связями, генетической обусловленностью и механизмами ней-

 регуляции.

Иммунную систему в морфологическом аспекте можно рассматривать как со-

вокупность лимфоцитов, макрофагов, ряда сходных с макрофагами клеток, включая

дендритные клетки и эпителиальные клетки Лангерганса (эпидермоциты белые от-

ростчатые). Клеточные элементы иммунной системы организованы в тканевые и

органные структуры, к которым относятся селезенка, лимфатические узлы, группо-

вые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки) кишечника, миндалины, вилоч-

ковая железа (тимус) и костный мозг. К иммунной системе относятся также лим-

190

 19. Центральные (I) и периферические (II) органы иммунной системы.

СКК — стволовая кроветворная клетка;

 — костный мозг; ВЖ —

 железа (тимус);

СФ — сумка Фабрициуса; С — селезенка; Т — зрелые Т-лимфоциты; ЛУ — лимфатические

узлы; В — зрелые В-лимфоциты;

 — Т-киллеры;

 — Т-хелперы;

 — Т-супрессоры; ПЦ —

плазмоциты.

фоциты и макрофаги, которые составляют рециркулирующую популяцию иммунных

клеточных элементов.

Лимфоциты представляют собой клетки, специализированные в отношении

способности отвечать лишь на

 группу структурно сходных антигенов,

т.е. быть коммитированными в отношении этих антигенов. Эта коммитированность

определяется наличием у лимфоцита соответствующих мембранных рецепторов,

специфических для детерминант того или иного антигена. Предполагают, что каж-

дый лимфоцит обладает популяцией рецепторов с одинаковыми антигенсвязываю-

191

щими центрами, а отдельная группа, или клон, лимфоцитов будет отличаться от

другого клона структурой антигенсвязывающего центра рецепторов, способных ре-

агировать только на определенный набор антигенов. Способность же организма

отвечать практически на любой антиген обеспечивается наличием большого числа

различных групп лимфоцитов. Это означает, что лимфоциты человека составляют

неоднородную популяцию клеток. Допускают, что число рецепторов лимфоцитов с

различными антигенсвязывающими центрами в организме взрослого человека пре-

вышает

Иммунная реакция может быть неспецифической (неспецифический иммуни-

тет) и специфической (специфический иммунитет).

Н е с п е ц и ф и ч е с к и й  и м м у н и т е т обеспечивает первую линию защиты

от чужеродных частиц и организмов и осуществляется несколькими типами клеток.

Например, фагоциты — моноциты крови и тканевые макрофаги — поглощают и раз-

рушают многие чужеродные частицы. Полиморфно-ядерные лейкоциты вместе с

тучными клетками участвуют в защите от микроорганизмов, являясь важнейшими

компонентами реакции острого воспаления. Кроме того, еще один класс клеток,

названный естественными киллерами (от

 англ.

 kill — убивать), обеспечивает первую

линию защиты организма, поражая инфицированные вирусами или неопластичес-

ким процессом клетки собственного организма. В формировании реакций неспеци-

фического иммунитета важную роль играют так называемые белки острой фазы

воспаления и система комплемента.

С п е ц и ф и ч е с к и й  и м м у н и т е т отличается от неспецифического нали-

чием специфичности, обучаемости и памяти. Как уже говорилось, отдельный лим-

фоцит имеет на своей поверхности только один тип рецептора (антигенсвязываю-

щего центра) и поэтому отвечает только на один или несколько родственных анти-

генных структур выработкой антител. Если однажды индивидуум встречался со

специфическим антигеном, то соответствующие лимфоциты запоминают его струк-

туру. Повторная встреча с этим же антигеном ведет к тому, что иммунная система

вспоминает его и ответ на него бывает более быстрым и сильным. Феномены

обучения и памяти осуществляются по законам так называемой клональной селек-

ции. Лимфоцит, который распознает антиген, пролиферирует в клон идентичных

клеток, каждая из которых несет на себе рецепторы той же специфичности, т.е.

способна продуцировать соответствующие этой специфичности антитела. В послед-

нем случае лимфоциты дифференцируются в антителопродуцирующие плазматичес-

кие клетки, другие же лимфоциты остаются длительно живущими клетками памяти.

Клетки памяти сохраняют готовность активироваться при каждой последующей

встрече с идентичным антигеном, оставаясь неактивными ("отдыхающими") клет-

ками. В результате последующей активации происходит значительное увеличение

числа лимфоцитов, способных распознать данный антиген за счет быстрой и широ-

кой пролиферации лимфоцитов. Таким образом, вторичная иммунная реакция по

сравнению с первичной всегда более быстрая и сильная (феномен обучения на

уровне клеточных популяций).

Лимфоциты различаются между собой не только по специфичности своих

рецепторов, но и по их функциональным свойствам. Согласно последним, различают

два основных класса лимфоцитов: В-лимфоциты и Т-лимфоциты. В соответствии с

этим различают Т- и В-системы иммунитета. Формирование их происходит по

путям, изображенным на рис.19: стволовая кроветворная клетка (СКК), или клетка-

предшественник лимфопоэза, мигрируя из костного мозга

 в тимус, или ви-

лочковую железу (ВЖ), дифференцируется под влиянием микроокружения этого

органа в Т-клетку. При миграции СКК в сумку Фабрициуса (СФ) у птиц или

неизвестный аналог данного органа у млекопитающих происходит дифференцировка

в клетки В-ряда. Из центральных органов иммунитета клетки расселяются в пери-

ферические органы иммунной системы — селезенку (С), лимфатические узлы

и др., где они приобретают функциональные особенности, свойственные зрелым Т-

и В-лимфоцитам (Т,В). Т-лимфоциты представлены киллерами (Тк), Т-супрессора-

ми (Тс) и Т-хелперами (Тх). К зрелым клеточным популяциям относятся также

192

плазмоциты

 Конечная клетка В-клеточного пути дифференцировки активно

синтезирует и секретирует антитела.

 происходят из клеток-предшественников костного мозга (bone

marrow). Место их созревания у человека остается неизвестным. В-лимфоциты

являются антителообразующими клетками.

 или тимусзависимые лим-

фоциты, также происходят из

 костного мозга, но затем

созревают и дифференцируются в вилочковой железе — тимусе

 Т-лимфо-

циты подразделяются на ряд подклассов. Часть из них опосредуют важные

торные функции: "помогают" — хелперы (от

 англ.

 help) или "подавляют" —

 супрес-

соры

 (от

 англ.

 supress) развитие иммунного ответа, в том числе и образование антител.

Т-лимфоциты выполняют также эффекторные функции, например вырабатывают

растворимые вещества, запускающие разнообразные воспалительные реакции, или

осуществляют прямое разрушение клеток, несущих на себе антигены (киллерная

функция). В соответствии с этим различают следующие подклассы Т-лимфоцитов:

Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-киллеры

 и Т-клетки, участвующие в реакции замедленной

гиперчувствительности и связанных с нею иммунологических явлениях.

На мембранах зрелой В-клетки имеются рецепторы для антигена. При связы-

вании антигена с этими рецепторами клетка активируется. Для такой активации

обычно нужно, чтобы В-клетка одновременно со связыванием антигена вступила во

взаимодействие со специфической хелперной

 или чтобы последняя син-

тезировала растворимые факторы роста и дифференцировки. В противном случае,

когда связывание антигена не сопровождается поступлением сигналов от раствори-

мых факторов роста или от

 может произойти инактивация

В-лимфоцита, т.е. может развиться состояние иммунологической толерантности.

  т о л е р а н т н о с т ь представляет собой явление,

обратное иммунному ответу. Она является, в частности, основой для понимания

того, почему иммунная система в. норме не развивает иммунный ответ против

антигенов собственного организма

 иммунная система находится в

состоянии толерантности по отношению к антигенам клеток и тканей данного

организма ("своих" антигенов). Вместе с тем малые количества антител против

многих аутоантигенов обнаруживаются в крови практически у всех людей. Последнее

дает основание предполагать, что клетки, способные вырабатывать аутоантитела, в

организме все же существуют, но их или очень мало, или их активность

рована.

Существуют две гипотезы, объясняющие сущность иммунологической толе-

рантности. В соответствии с первой гипотезой, предложенной F.Burnet (1957), им-

мунологическая толерантность — это отсутствие клона клеток, способных распозна-

вать данный антиген (если подобные клетки возникают, они элиминируются избыт-

ком циркулирующего в организме аутоантигена). В соответствии со второй

гипотезой лимфоциты, способные развивать иммунный ответ против собственных

антигенов, есть в организме, но они блокированы избытком аутоантигена или их

реакцию сдерживают Т-супрессоры. "Срыв" толерантности по отношению к тому

или иному аутоантигену приводит к развитию аутоиммунного заболевания.

А у т о и м м у н н ы м и  з а б о л е в а н и я м и называют такие состояния, при ко-

торых в организме появляются антитела или сенсибилизированные лимфоциты

против нормальных антигенов собственного организма. Одна из первых гипотез

аутоиммунизации была основана на том, что нормальная иммунная система реаги-

рует на измененные антигены собственного организма. Причиной изменения тка-

невых антигенов могут быть химические, в том числе лекарственные, воздействия,

влияние физических (например, радиационных или термических) факторов, а также

микробные или вирусные агенты. В этих случаях предполагается следующее: воз-

никновение измененного тканевого антигена приводит к реакции иммунной систе-

мы на этот аутоантиген и выработке аутоантител или появлению сенсибилизирован-

ных лимфоцитов, которые оказывают деструктивное влияние последних на те или

иные ткани. Эта гипотеза, несмотря на ее логичность и простоту, не могла объяснить

два момента. Во-первых, каким образом антитела против модифицированного анти-

гена могут повреждать нормальные ткани? Антитела ведь строго специфичны и

193