Файл: Тиганов А.С. - Руководство по психиатрии (2 тома)Том 1.pdf

но, непосредственно участвуют в синаптической передаче, выполняя функ-

цию медиаторов и модуляторов этого процесса, было в значительной мере

стимулировано открытием эндогенных опиоидов —

 и энкефа-

линов. Для оценки меры участия нейропептидов в развитии эндогенных

психических заболеваний использовали различные подходы: измерение их

содержания в цереброспинальной жидкости, влияние агонистов и антаго-

нистов этих соединений (как природных, так и синтетических) на клини-

ческие проявления.

Первоначальные надежды, вызванные открытием эндогенных опио-

идов, не оправдали себя. Уровни (3-эндорфина в цереброспинальной жид-

кости при шизофрении и аффективных расстройствах не отличались от

нормы. Введение в кровь больным шизофренией и аффективными расстрой-

ствами эндорфина, а больным шизофренией синтетического аналога энке-

фалина

 антагониста опиатных рецепторов (налок-

сон), смешанных опиатных агонистов — антагонистов привело к противо-

речивым результатам. По-видимому, необходимо более глубокое изучение

функций этих соединений, чтобы стало возможным перейти к определению

их роли при эндогенных психических заболеваниях.

Наряду с опиоидами изучали следующие нейропептиды: соматостатин,

вазопрессин,

 холецистокинин, субстанцию Р и др. При эндо-

генных депрессиях отмечено снижение в цереброспинальной жидкости уровня

соматостатина и вазопрессина и повышение уровня окситоцина. В целом

же следует признать, что изучение этого важного класса соединений только

начинается.

Первые упоминания о снижении содержания холецистокинина были

опубликованы в 1983 г. Его снижение в височной и лимбической коре было

затем подтверждено несколькими независимыми исследованиями. Уровень

холецистокинина в цереброспинальной жидкости снижен у нелеченых боль-

ных шизофренией [Garzer D.L. et

 1990]. Его содержание повышено в

плазме нелеченых больных и снижается при терапии.

Интерес к данному нейропептиду возрос после того, как было установ-

лено, что он является котрансмиттером дофамина. Заслуживающие внима-

ния результаты были получены в последние годы при посмертном изучении

содержания холецистокинина в ткани мозга больных шизофренией. Во

многих работах отмечено снижение уровня холецистокинина в лимбической

системе у больных хронической шизофренией (височная и лимбическая

кора); при преобладании позитивной симптоматики такого снижения не

отмечалось.

Молекулярно-биологическое изучение синтеза холецистокинина в

ткани мозга больных шизофренией (определение его

 подтвердило

сделанное ранее заключение о существенном снижении этого показателя в

лобной коре (поле 10) и в верхней височной коре (поле 22).

Приведенные данные в определенной мере согласуются с результатами

изучения регионального кровотока (его снижением в дорсолатеральной пре-

фронтальной коре обследуемых, которое коррелировало с симптоматикой),

а также с наблюдениями, свидетельствующими об уменьшении объема тем-

поролимбических структур мозга у больных шизофренией и билатеральном

дефиците серого вещества височной коры, выявляемом методом

 R.B. et al., 1994]. При исследовании больных шизофренией было

также показано, что снижение кровотока в префронтальной и ангулярной

коре коррелирует с психомоторным обеднением, в префронтальной коре и

184

центре Брока — с дезорганизацией поведения, в правой височной коре — с

нарушениями восприятия [Liddle P.F. et

 1992].

Холецистокинин, по-видимому, вовлечен также в процессы, опреде-

ляющие развитие тревожных состояний. Об этом свидетельствуют результа-

ты, полученные при введении в организм здоровых и пациентам с симпто-

мами острой тревоги тетрапептида холецистокинина (ХЦК-4). Вызываемый

им эффект снимался бензодиазепинами и антагонистом ХЦК-4. Попытка

использовать этот антагонист для терапии оказалась безрезультатной: его

введение больным не влияло ни на интенсивность приступов, ни на их

частоту.

Важный этап в развитии биологической психиатрии связан с переходом

от

 уровня исследований к молекулярно-биологи-

ческому — рецепторному. Благодаря внедрению в биологическую психиат-

рию радиорецепторного метода было установлено, что терапевтическая эф-

фективность важнейших классов лекарственных препаратов (нейролепти-

ков, антидепрессантов и анксиолитиков) определяется их сродством к соот-

ветствующим рецепторам. Терапевтическая эффективность нейролепти-

ков коррелирует с их сродством к дофаминовым рецепторам

 а не к

дофаминовым рецепторам DA1 трициклических антидепрессантов —

сродством к серотониновому рецептору, бензодиазепинов — к

цептору.

Эти положения, однако, нуждаются в дальнейшей детализации, по-

скольку выяснилось, что каждый из указанных рецепторов представлен в

ткани мозга не единичным их типом, а семейством близких, но не тожде-

ственных рецепторов

 Р., 1990; Van Toll

 et al., 1991]. При

этом различные представители того или иного семейства рецепторов рас-

пределены в ткани мозга неодинаково

 J.H. et al., 1995].

Например, максимальная плотность дофаминовых рецепторов типа DA3

выявлена в аккумбенитном ядре и полосатом теле, в то время как DA4 — в

коре, содержание этого рецептора в полосатом теле минимально. Плотность

серотониновых рецепторов типа

 снижена в ткани мозга совершив-

ших суицид больных депрессией, но в этих случаях не было отмечено

изменений плотности рецепторов

 и 5-ОТ2; наряду с этим

таких больных обладали пониженным сродством к соответствующему ли-

ганду [Arranz В. et al., 1994].

Первые исследования, проведенные с использованием радиолигандного

метода, уже выявили значительное возрастание плотности дофаминовых

рецепторов типа DA2 в различных структурах мозга больных шизофренией,

что хорошо согласуется с представлениями о региональной гиперактивности

дофаминергической системы при этом заболевании, хотя в ряде исследова-

ний такого возрастания не отмечалось

 R.A. et al., 1996]. Проведенное

в условиях двойного слепого контроля изучения

 методом

позитронно-эмиссионной томографии до и на протяжении 4 нед терапии

выявило достоверную корреляцию между блокадой DA2 и улучшением со-

стояния больных; развитие же экстрапирамидных нарушений четко ассоци-

ировалось с чрезмерной блокадой этих рецепторов [Nordstrom A.-L. et al.,

1993]. Отмечено также снижение содержания DA1P в коре больных шизо-

френией, не подвергавшихся ранее лекарственной терапии [Karlsson P. et

al., 1996].

В ранних радиолигандных исследованиях выявлялись все места специ-

фического связывания медиатора, включая как рецепторы к медиаторам, так

и белковые комплексы, выполняющие в процессах обратного захвата меди-

185

атора функцию транспортера. Ограничение метода было преодолено благо-

даря синтезу лигандов, избирательно связывающихся лишь с транспортера-

ми, но не с

 рецепторами.

Изучение содержания и свойств дофаминового транспортера префрон-

тальной коры больных шизофренией не выявило каких-либо отклонений от

нормы [Hitry A. et

 1994]. Вместе с тем было обнаружено, что с возрастом

его плотность в префронтальной коре у здоровых не меняется, а у больных

шизофренией — убывает [Hitry A. et al., 1995]. Аналогичное изучение содер-

жания этого транспортера в двух кортикальных областях (поле 10 лобной

коры и поле 24 коры передней поясной извилины) показало отсутствие

различий между больными и здоровыми в первой из указанных структур и

двукратное снижение плотности в поясной коре больных, не сопровождаю-

щееся изменением его сродства к лиганду [Hitry A., Wyatt R.J., 1995].

Определенные уточнения рецепторных процессов проводятся и в отно-

шении состояния серотониновых рецепторов при эндогенных депрессиях.

Раздельное определение плотности рецепторов 5-ОТ2 и 5-ОТ-транспортера

на тромбоцитах депрессивных больных показало снижение плотности пос-

леднего, коррелирующее с когнитивными симптомами депрессии. При этом

отмечалось возрастание плотности

 однако корреляция их

плотности с клиническими проявлениями депрессии была выражена не

столь отчетливо. При оценке вышеприведенных результатов следует принять

во внимание, что, согласно последним данным, структура тромбоцитарного

и мозгового 5-ОТ-транспортера кодируется одним и тем же геном. Структура

этого транспортера у больных аффективными расстройствами не отличается

от нормы [Leach

 et al., 1995].

Как уже отмечалось, плотность рецепторов непостоянна и зависит от

функционального состояния нейрона. Для оценки динамики нейрональных

рецепторов в последнее время прибегают к определению скорости их син-

теза, измеряя с этой целью содержание мРНК, кодирующей структуру со-

ответствующего рецептора.

Число таких молекулярно-биологических исследований невелико. В ка-

честве примера приведем работу по определению содержания мРНК серо-

тонинового рецептора типа 5-ОТ1А на срезах префронтальной коры, коры

поясной извилины и энторинальной коре у больных шизофренией. Повы-

шенное по сравнению с нормой содержание мРНК было выявлено только

во второй из перечисленных структур как у нелеченых, так и находившихся

на лекарственной терапии больных.

Несмотря на отмеченные успехи в деле изучения рецепторного уровня

процессов синаптической передачи, многие аспекты механизма действия

психотропных препаратов (а следовательно, и существо процессов, норма-

лизуемых с их помощью) остаются неизвестными. Важнейшим из них яв-

ляется запаздывание терапевтического эффекта: он проявляется не в момент

максимального связывания рецептором молекул лекарственного препарата,

а спустя

 нед. Очевидно, в течение этого времени в ткани мозга больного

происходят какие-то адаптивные перестройки, не выявляемые методами,

которые применяют в условиях клиники.

Исследования, проводимые в лаборатории (на животных, культуре нерв-

ной ткани), свободны от указанных ограничений. Они выявили механизмы,

играющие, по всей вероятности, важную роль в реализации терапевтических

эффектов лекарственных препаратов. Это в первую очередь явления гомо-

логической и гетерологической десентизации рецепторных "ответов" ней-

рона на действие медиатора. Гомологическая десентизация проявляется в

186

том, что чрезмерная "перегрузка" рецептора каким-либо медиатором пере-

водит его в неактивное состояние, хотя он сохраняет прежнюю способность

связываться с молекулами медиатора. При гетерологической десентизации

"перегрузка" рецептора, аффинного к какому-либо одному медиатору, вы-

зывает инактивацию не только этого рецептора, но и многих других аффин-

ных к иным медиаторам рецепторов постсинаптической мембраны. Десен-

тизация

 тромбоцитов неоднократно выявлялась при

монополярных депрессиях, хотя число

 (в пересчета на 1 тромбоцит) у

этих больных по сравнению с нормой было повышено.

В исследованиях, проведенных на животных, показано, что продолжи-

тельное введение антидепрессантов облегчает синаптическую передачу, осу-

ществляемую с участием серотониновых рецепторов типа

 и приво-

дит к десентизации

 и

 рецепторов [Lesch K.-P. et

 1992].

В различных отделах мозга этих животных обнаружены изменения содер-

жания

 кодирующей аминокислотную последовательность

ницы G-белка. Вероятно, затрагивающие G-белки изменения являются

одной из молекулярных основ адаптивных изменений синаптической пере-

дачи, обусловливающих терапевтический эффект антидепрессантов.

В последние годы возрос интерес к холинергической системе мозга.

R.Tandon и соавт. (1991) привели данные, свидетельствующие о связи по-

вышенной активности этой системы с негативными симптомами и ее сни-

жении у больных, находящихся в остром психотическом состоянии. Допол-

нительным основанием к возрастанию этого интереса послужили повышен-

ное пристрастие больных шизофренией к никотину

 Leon J. et al., 1995],

способность этого соединения нормализовать ряд нарушенных у больных и

их родственников функций, например реализацию часто используемого в

нейрофизиологических исследованиях показателя — плавных прослеживаю-

щих движений глаза

 D.E., 1993; Levy D.L., 1993]. Показано также, что

бипериден (антагонист мускаринового ацетилхолинового рецептора) вызывает

у больных шизофренией значительно более выраженное, чем у здоровых

людей, угнетение быстрых движений глаз и изменение структуры соответ-

ствующей фазы сна (REM-сна). Косвенным образом об активации холинер-

гической системы при шизофрении (и аффективных психозах) свидетельст-

вует также более выраженное у больных повышение уровня соматотропина

в ответ на введение пиридостигмина — ингибитора ацетилхолинэстеразы

 V.O. et al., 1994]. Известна лишь одна работа, посвященная изучению

низкоаффинных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов при шизофре-

нии. Посмертное изучение содержания этих рецепторов в ткани мозга боль-

ных шизофренией выявило снижение их числа в района САЗ аммонова рога

и более значительное — в зубчатой извилине, что может приводить, по

мнению авторов работы, к возникновению отмеченных выше функциональ-

ных расстройств [Freedman R. et al., 1995].

Вопрос о возможном вовлечении глутаматергической системы в пато-

физиологические процессы при шизофрении является в настоящее время

предметом интенсивного изучения. Он был поставлен в связи с обнаруже-

нием сниженного содержания глутамата в цереброспинальной жидкости

больных шизофренией [Kim V.S., 1980] и приобрел достаточную актуаль-

ность, когда было показано, что фенциклидин — неконкурентный антаго-

нист

 кислоты, необратимо блокирующий так на-

зываемые

 рецепторы (NMDA-рецепторы), вызы-

вает шизофреноподобные расстройства.

К настоящему времени предложено несколько различных гипотез, ка-

187

сающихся возможной роли глутаматергической системы при шизофрении

[Lieberman J., 1993], в частности, связанных с дофаминергической системой

 D.J. et

 1995]. Однако прямые подтверждения этих гипотез не-

многочисленны. Одни исследователи указывают на уменьшение связывания

глутамата в ряде отделов коры головного мозга больных

 R.W. et al.,

1990], другие — на возрастание специфического связывания глутамата в лоб-

ной коре [Deakin J.F. et al., 1989] и возрастание плотности фенциклидин-

связывающих NMDA рецепторов — в орбитальной области лобной коры, а

также сниженную экспрессию гена глутаматного рецептора в гиппокампе

мозга больных шизофренией [Collings J. et al., 1991]. Изучение экспрессии

гена глутаматного рецептора в лобной (поле 10) и височной доле (поле 22)

коры выявило снижение соответствующей

 лишь в височной коре,

коррелирующее с тяжестью когнитивных расстройств [Humphries C.R. et al.,

1996]. Отмечено также значительное снижение содержания глутамата в верх-

ней височной извилине и угловой извилине

 М. et al., 1991].

Важная дополнительная информация при рассмотрении этого вопроса

была получена благодаря изучению механизма действия атипичного нейро-

лептика клозапина (лепонекса), который взаимодействует не с дофамино-

вым рецептором типа DA2, а с дофаминовым рецептором DA1 и серотони-

новым рецептором 5-ОТ2 [Meltzer H.Y., 1990]. В условиях клиники клозапин

вызывает у части больных миоклонус (до 20 % наблюдений), судороги (0,3 —

5 % наблюдений) и изменения ЭЭГ-активности. Учитывая эти факты, а

также то обстоятельство, что антагонисты одного из глутаматных рецепторов

(в частности, фенциклидин) являются как психотомиметиками, так и анти-

конвульсантами, было высказано предположение, что развитие психоза

нужно связывать со снижением возбудимости (или чрезмерным подавлени-

ем активности) ряда специфических подкорковых центров и что, следова-

тельно, терапевтический эффект клозапина обусловлен восстановлением

нормального уровня этой активности [Stevens J., 1995].

При обсуждении процесса синаптической передачи не были рассмотре-

ны в деталях механизмы формирования синаптических пузырьков и экзо-

цитоза. Они чрезвычайно сложны и недостаточно изучены. Между тем

известна их важная роль в процессах, которые рассматриваются сегодня в

качестве основы долговременной памяти. Установлено также существенное

участие в этих процессах многочисленных белков пресинапса, в том числе

синапсинов и синаптофизина. Синапсины — белки пресинаптической мем-

браны, участвующие в долговременной потенциации, в то время как синап-

тофизин необходим для прикрепления синаптического пузырька к клеточ-

ной мембране.

Изучение содержания синапсина 1 и синаптофизина выявило значи-

тельное снижение первого из них в ткани мозга больных шизофренией

[Browning M.D. et al., 1993]. Данная работа знаменует собой новый шаг в

изучении молекулярных механизмов синаптической передачи при эндоген-

ных психозах. Сделанные ее авторами выводы хорошо согласуются с резуль-

татами более позднего изучения нарушений синаптической передачи у

 лишенных синапсина 1 [Sudhof T.C., 1995].

Многочисленные наблюдения клиницистов свидетельствуют о том, что

предрасположение к заболеванию шизофренией отчасти связано с недораз-

витием или аномальным развитием мозга, а возможно — отдельных его

структур. В подтверждение этого представления приводятся многочислен-

ные морфологические наблюдения и результаты прижизненного изучения

188