ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ(ГОУ ВПО ВГУ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Дисциплина: ОПД.Ф.04 Клиническая фармакология

Утверждаю

Зав. кафедрой КФ

профессор_________В.М.Щербаков

«____»________________2009 г.

Методическая разработка №5 по клинической фармакологии

для самостоятельной работы студентов

Тема: Стандарты лечения пневмонии. КФ антибиотиков: бета-лактамных (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы), аминогликозидных, хинолиновых, макролидов, линкозамидов.

Количество часов: 4

Место проведения: учебная комната

Исполнитель: профессор Ю.А.Куликов

Воронеж — 2009 г.

Методическая разработка рассмотрена и одобрена на заседании кафедры клинической фармакологии фармацевтического факультета ВГУ.

«__» ___________2009 г., протокол №

Зав. кафедрой экспериментальной и клинической фармакологии,

профессор ____________ В.М.Щербаков.

Содержание методической разработки:

1. Цель занятия

2. Время занятия

3. Место занятия

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы

5. Этапы и задачи самостоятельной работы

6. Условные сокращения, основные понятия и положения темы

7. Принципы рейтингования

8. Тестовые задания

9. Задание к следующему занятию

10. Контрольно-измерительные материалы — в разработке не приводятся

1. Цель работы:

закрепление знаний по симптоматике, этиологии и патогенезу пневмоний, углубление знаний по клинической фармакологии антибиотиков, усвоение принципов рациональной антибиотикотерапии пневмоний.

2. Время работы — 160 мин.

3. Место работы — учебная комната.

4. Перечень материалов и литературы для самостоятельной работы:

1. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Учебник для вузов.— М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.— С. 317-323, 561-598.

2. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: Рук-во для врачей.— СПб.: Фолиант, 2001.— С.31-66.

3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: Рук-во для врачей.— М.: Боргес, 2002.— С.15-170.

4. Хоменко А.И., Шадурская С.К. Антибиотики: химиотерапия инфекционных заболеваний.— Ростов-н/Д: Феникс, 2002.— 192 с.

5. РЛС, 2005.

6. Лекция №5 по КФ.

7. Куликов Ю.А. Клинические анализы в условиях фармакотерапии.— Воронеж: Изд-во ВГУ, 2004.— 87 с.

5. Этапы работы и их задачи:

№ п/п	Название этапа	Содержание этапа	Время, мин
1.	Вступление	Решение оргвопросов, знакомство с материалами, литературой, условиями работы; вопросы преподавателю.	10 мин
2.	Основы теории	Изучение методической разработки, выяснение трудных вопросов с помощью материалов лекций, представленной литературы и раздела №6 в методической разработке.	30 мин
3.	Самостоятельная работа студентов над тестами	Решение тестовых задач.	95 мин
4.	Рейтингование работы	Отчёт преподавателю.	20 мин
5.	Задание к следующему занятию	Знакомство с темой следующего занятия и уяснение основных вопросов новой темы.	5 мин

---

6. Условные сокращения. Основные понятия и положения темы

Аб – антибиотик(и)

ДН — дыхательная недостаточность

ЦПМ — цитоплазматическая мембрана

АГ — аминогликозид(ы)

ЛП — лекарственный препарат

МВС — мочевыделительная система

МТ — масса тела, кг

ПТ — площадь тела, м²

ЦС — цефалоспорин(ы)

КК — клиренс креатинина, мл/мин

СКФ — скорость клубочковой фильтрации, мл/мин

ФХ — фторхинолон(ы)

ФТ — фармакотерапия

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

per os — внутрь

в/в — внутривенно

п/к — подкожно

в/м — внутримышечно

ЕД — единица действия

ГКС — глюкокортикостероиды

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

МЕ — международная единица.

MRSA — Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus — метициллин устойчивые штаммы золотистого стафилококка. Метициллин снят с производства (используется оксациллин!), но термин MRSA остался.

PRSA — «пенициллин-резистентные» штаммы S.aureus — продуцируют пенициллиназу (из группы -лактамаз).

БГА — бета-гемолитический стрептококк группы А.

-лактамазы — группа ферментов, разрушающих -лактамное кольцо антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы).

Гр+ — «грамположительный(ые)» бактерии.

Гр– — «грамотрицательный(ые)» бактерии.

Грам Ганс Христиан (Gram,1853-1938) — датский бактериолог, фармаколог, врач; установил (1894 г.), что при окрашивании генцианвиолетом одни микробы прочно фиксируют краситель (окрашиваются в тёмно-фиолетовый цвет), а другие — слабо, но приобретают тёмно-красный цвет при обработке раствором Люголя. Первые из них стали называться «грамположительными», вторые — «грамотрицательными». Позднее было установлено, что эти особенности определяются различиями в структуре бактериальных оболочек.

Микробы в отличие от клеток макроорганизма помимо цитоплазматической мембраны (ЦПМ) имеют клеточную оболочку. Последняя у грамотрицательных (Гр-) микробов состоит из 2-х слоёв: наружной мукополисахаридной мембраны и ригидного слоя пепт(ид)огликана (муреина) или мукопептида.

В клетках человека нет пептидогликана и входящего в его состав D-аланина.

Оба слоя разделены цитоплазматическим пространством, в котором функционируют некоторые ферменты. У грамположительных (Гр+) микробов над ригидным слоем нет дополнительной наружной мембраны из липидов, т.е. их стенка проще, но ригидный слой образован многими слоями (до 40!) пептидогликана, белка и тейхоевых кислот.

Тейхоевые кислоты — цепи из чередующихся остатков глицерина (рибина) и фосфатов. В состав пептидогликана входят N-ацетилглюкозамин и N-ацетилмурамовая кислотата.

В составе цитоплазматической мембраны бактерий (двойной слой фосфолипидов) имеется до 200 мембранных белков, часть из которых не только пронизывает ЦПМ, но и способна к передвижению, делая ЦПМ подвижной структурой.

Клеточная оболочка обеспечивает постоянство «внешнего вида» — формы микроорганизма:

---

-кокки: диплококк — зерно, косточка, шарик; пары шариков; стрептококк (греч. streptos изогнутый) — короткие или длинные цепочки; стафилококк (греч. staphyle гроздь) — грозди шаров;

-бактерия — палочка (2-15 мкм);

-спирохета — длинная спираль (длинный волос);

-вибрион — дрожащая запятая;

-лептоспира — «тонкая спираль».

Грамположительные микроорганизмы: диплококки, стрептококки, стафилококки, гемофильные бактерии (короткие палочки).

Грамотрицательные микроорганизмы: кишечная палочка, клебсиелы, моракселы, синегнойная палочка (Bacterium pyocyaneum sive Pseudomonas aeruginosa), брюшнотифозная палочка.

«L»-формы – карликовые полиморфные элементы бактерий. «L»-формы обнаружила в 1935 г. в культурах Streptobacillus moniliformis Э.Рляйнбергер-Нобель (E.Rleineberger-Nobel). Название она дала им в честь института Листера.

Хламидии [греч. chlamyda плащ; лат. = верхнее шерстяное платье] — микроорганизмы, занимающие промежуточное положение между бактериями и вирусами; энергозависимые от хозяина паразиты, близкие по структуре и химическому составу к бактериям.

В настоящее время описано около 4000 видов бактерий, 102 из них являются «нормальными» обитателями ЖКТ, кожи, слизистых МВС, половых органов.

Бактерии разделяются на облигатные аэробы; облигатные, факультативные и аэротолерантные анаэробы. Двухпроцентное содержание в среде кислорода убивает облигатные анаэробы. Аэротолерантные анаэробы выдерживают 2-10% концентрацию кислорода.

Микроаэрофилы — микробы, которые в кислородной среде живут, но не размножаются.

Бета-лактамные антибиотики подавляют функцию группы ферментов, обеспечивающих поперечную сшивку полисахаридных цепей пептидогликана. Эти ферменты получили название «пенициллинсвязывающих белков» (ПСБ).

Пограничные структуры бактерий – это ЦПМ, слой пептидогликана и клеточная стенка бактерий.

Поверхностные структуры бактерий – это жгутики, ворсинки, пили и (для Гр+) гликокаликс бактерий.

Гликокаликс — гликопротеин (капсула и слизь) бактериальной клетки.

Жгутики — структуры, обеспечивающие движение, ворсинки — адгезию микробов к эпителию, пили (волосики) — функцию прикрепления и передачи генетической информации при конъюгации микробов.

Порины — каналы ЦПМ — белковые структуры в составе липопротеинового слоя (ЛПС). Липидный фрагмент ЛПС гидрофобен, полисахаридный — гидрофилен.

Функционирование хромосомной ДНК обеспечивают ДНК-гираза и топоизомераза IV. Топоизомеразы — мишени хинолоновых Аб. Хинолоны подавляют активность топоизомераз, нарушают пространственную организацию бактериальной ДНК, тормозят рост и размножение бактерий.

Плазмиды — внехромосомные кольцевые молекулы ДНК, подвижные генетические элементы. Способны передаваться от одной бактериальной клетки к другой (в отличие от хромосомы). Термин предложил в 1952 г. амер. генетик Джошуа Ледерберг (для обозначения «полового фактора бактерий»).

---

Рибосомы бактерий — органеллы, синтезирующие белок. Они представлены большой (50 S) и малой (30 S) субъединицами.

С большой субъединицей рибосом связываются: макролиды, линкозамиды, хлорамфеникол.

С малой субъединицей рибосом связываются: аминогликозиды и тетрациклины.

Все бактерии (по классификации Берджи) относятся к царству прокариот.

Клетки человека — эукариоты.

Прокариоты имеют коэффициент седиментации (S) рибосом = 70 S, а эукариоты = 80 S, поэтому бактериостатические антибиотики, действие которых основано на подавлении синтеза белка бактерий, не оказывают влияния на синтез белка клетками организма человека.

1928-29 – А.Флеминг – открыл пенициллин, 1941 – Г.Флори и Э. Чейни выделили его и испытали на животных.

1939- выделен грамицидин, 1942 – стрептомицин, 1945 – хлортетрациклин, 1947- левомицетин,

1957 – создан феноксиметилпенициллин.

1999 – в РФ снят с регистрации новый антибиотик фирмы «Пфайзер» тровафлоксацин из-за тяжелых поражений печени - 140 случаев.

1999 - отозван компанией «Glaxo Wellcom» грепафлоксацин – 7 смертей (кардиотоксическое действие).

Метициллин в 60-е годы резко снизил смертность от стафилококка.

Гентамицин «убил» синегнойную палочку.

Карбенициллин «убил» синегнойную палочку у больных с нейтропенией (и без неё).

Аминогликозиды (амикацин) помогают выиграть время, но нефротоксичны.

Гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин) эффективны в отношении полирезистентной грамположительной флоры, но нефротоксичны (в определенной мере).

Широкое применение флуконазола привело к увеличению резистентных случаев к азоловым препаратам.

Антибиотики — ЛС, угнетающие жизнь микроорганизмов;

органические соединения, продуцируемые в межклеточную среду различными видами микроорганизмов (бактериями, грибами), низшими (лишайники) и высшими растениями или тканями животного; вещества, обладающие способностью избирательно подавлять развитие различных, в т.ч. патогенных микроорганизмов и клеток некоторых опухолей (S.A. Waksman,1942).

По механизму действия и химической природе выделяют (И.С Чекман и др.,1989) антибиотики:

I — ингибиторы синтеза компонентов бактериальной стенки (три группы гетероциклических кислот);

II — ингибиторы рибосомальных субчастиц (субъединиц) 30 S (аминогликозиды и тетрациклины);

III — ингибиторы рибосомальных субчастиц 50 S (нитробензолы, стероиды, макролиды);

IV — ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот (рифампицины и др.);

V — нарушающие структуру и проницаемость мембран (полиеновые Аб, циклические декапептиды).

Антимикробные препараты — ЛС, избирательно подавляющие жизнедеятельность возбудителей инфекционных болезней (инфектагентов): бактерий, грибов, простейших, вирусов. Самая большая группа ЛС. В РФ используется их > 30 групп, а число препаратов (брендов) > 200.

Антисептики — неизбирательные антимикробные препараты, уничтожающие микроорганизмы в живых тканях.

---

Дезинфектанты — неизбирательные антимикробные препараты для уничтожения микроорганизмов вне живого организма.

Общие свойства антимикробных ЛС:

-их мишень — микробы, а не человек;

-их активность не является постоянной вследствие формирования у микробов лекарственной устойчивости (резистентности).

Механизмы развития резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам:

1. Модификация мишени. Напр., образование PRSA и MRSA штаммов, появление вируса гриппа типа А, устойчивого к ремантадину вследствие конформации вируса на уровне М₂-каналов.

2. Ферментативная инактивация. Напр., гидролиз -лактамных Аб -лактамазами, инактивация аминогликозидов аминогликозидмодулирующими ферментами.

3. Активное выведение (эффлюкс, выброс) препаратов из микробной клетки. Напр., синегнойная палочка «выбрасывает» карбапенемы и фторхинолины.

4. Снижение проницаемости внешних структур микробной клетки. Напр., синегнойная палочка — аминогликозиды, грибы Candida — некоторые триазоловые противогрибковые препараты.

Классификации антибиотиков.

В зависимости от источника получения (устар.):

-природные — продуцируемые микроорганизмами (пенициллин и др.);

-полусинтетические – получаемые в результате модификации природных структур (ампициллин);

-синтетические (хинолоны, сульфаниламиды).

По спектру противомикробного действия (устар.):

узкого спектра; широкого спектра.

По способности тормозить развитие или убивать микробы:

статические (бактери-, фунги-, вири-, протозоастатические); цидные (бактери-, фунги-, вири-, протозоацидные)

По точкам приложения в микробной клетке (по биохимическим механизмам действия):

-угнетающие синтез компонентов клеточной стенки (ригидного слоя — пептидогликана) или активирующих разрушающих её ферменты: пенициллины, циклосерин, ванкомицин и др.;

-нарушающие проницаемость клеточной мембраны, обладающие детергентным действием: полимиксины, нистатин, леворин, амфитерцин В;

-нарушающие синтез белка рибосомами микробной клетки (хлорамфеникол, тетрациклины, АГ, макролиды, линкомицин);

-угнетающие синтез нуклеиновых кислот (РНК: актиномицины, рубомицин; ДНК: линкомицин).

По химическому строению — по сходству химической структуры (наиболее часто используемая).

По способам и целям применения: для местного применения, per os; парентеральные;

-противотуберкулёзные и т.п.

Бактерицидные Аб (все -лактамные антибиотики) — те, что взаимодействуют со структурами бактериальных клеток, необратимо нарушая их функцию:

• пенициллины

• цефалоспорины (I-IV)

• карбапенемы (имипенем/циластин, меропенем)

• монобактамы (азтреонам)

• аминогликозиды (I-III)

• фторхинолоны

• полимиксины (В, М)

• хлорамфеникол (на пневмо-, менингококки и гемоф. палочки)

• рифампицин

• фосфомицин.

Все они нарушают синтез компонентов только микробной стенки, обладают низкой токсичностью для человека, высокой антимикробной эффективностью, в частности, пенициллины — против Гр+ кокков (стрепто-, пневмо-, стафило-, энтерококков), Гр– кокков (менинго-, гонококков), Гр+ палочек (листерии, возбудители дифтерии и сибирской язвы), против спирохет, анаэробов (клостридии, актинокомицеты, фузобактерии, пептококки, пептострептококки).

---

Смотрите также файлы

• КФ текущ. контр.№1-в1.doc

• Метод КФ №16Эксп-аналитическая работа.doc

• Мет. №15 КФсах. диабет - 2008.doc

• Метод.№10-ХСН.doc

• КФ - метод. №18 ПС.doc