Файл: Оценка рисков в технологии производства назального спрея.pdf

КтТП5.5
Целостность фильтра
Отсутствие дефектов
Дифф. манометр
Постоянно
КтТП5.6
Наличие мехпримесей
Отсутствие
ГФ Х11, ОФС
Периодически
КтТП5.7.
Стерильность
Стерильно
ГФ Х11, ОФС
Периодически
ТП.5. Дозирование
(розлив) раствора во флаконы.
Фасовочный полуавтомат
КтТП5.8
Объем дозы
19,0-21,0
Мерный цилиндр
Периодически
КтТП5.9
Объем дозы во флаконе
19,0-21,0
Мерный цилиндр
Периодически
КтТП5.10
Содержание ингредиентов, мг/мл
Триазавирин
Ионы натрия
Триазавирин
УФ-спектро- фотометрия
Na- ААС
Каждую серию
КтТП5.11 рН раствора
ГФ Х11, ОФС
Каждую серию
КтТП5.12
Наличие мехпримесей
Отсутствие
ГФ Х11, ОФС
Каждую серию
КтТП5.13
Осмоляльность
КтТП5.14
Стерильность
При разработке валидационного плана операции ультрафильтрации необходимым этапом является выбор проверяемых параметров и критериев приемлемости. Контроль процесса стерилизующей фильтрации проводился на питательной среде мясопептонного бульона
ГРМ.
Выбор контролируемых параметров и требования к ним при валидации процесса стерилизующей фильтрации (таблица 3) устанавливались по ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» и ГОСТ Р ИСО 13408-1-2000
«Асептическое производство медицинской продукции».
Таблица 3
Контролируемые параметры и требования к ним при валидации процесса стерилизующей фильтрации
№ п/п
Контролируемый параметр
Критерии приемлемости
1.
Стерильность питательной среды, прошедшей стерилизующую фильтрацию
Питательная среда должна быть стерильной
(отсутствие роста микроорганизмов)
2.
Сохранение ростовых свойств питательной среды, прошедшей стерилизующую фильтрацию
Видимый рост тест – микроорганизмов, с концентрацией 10 КОЕ /мл во всех засеянных пробирках
Аналогично проводили превалидацию асептической фасовки во флаконы, с тем лишь отличием, что проверка стерильности и ростовых свойств питательной среды проводилась из фасованных упаковок.
В работе использовали фильтры Milliporе: для стерилизующей фильтрации 0,22 мкм, тип
CVGL72TP3; предфильтр для стерилизующей фильтрации 0,45 мкм, тип CVHL72TP3; Все фильтры прошли тесты на целостность как после стерилизации, так и после стерилизующей фильтрации.

Проведение очистки и стерилизации оборудования производили по режимам определенным СОП. Питательная среда в количестве 1 л, приготовленная в ОКК, загружалась в промежуточную емкость. Затем проводили стерилизующую фильтрацию питательной среды с отбором проб в колбу под давлением 0,05 МПа и проводили анализ на стерильность и ростовые свойства фильтрата, часть питательной среды передавали на фасовку во флаконы и проводили аналогичные анализы. Для контроля пробы отбирались и из исходной емкости.
Результаты контроля питательной среды, прошедшей стерилизующую фильтрацию и фасовку во флаконы отражены в таблице 4.
Таблица 4
Контроль стерильности питательной среды, прошедшей стерилизующую фильтрацию
№ цикла розлива
Дата проведения контроля
Наименование питательной среды, № серии, статус
Результат:
Дата
I цикл фильтрации
09.14
Мясопептонный бульон
ГРМ, серия 99, после стерилизующей фильтрации и фасовки во флакон
Стерильно
I цикл фасовки
II цикл фильтрации
10.14
Мясопептонный бульон
ГРМ, серия 103, после стерилизующей фильтрации
Стерильно
II цикл фасовки
III цикл фильтрации
11.14.
Мясопептонный бульон
ГМФ, серия 040048, после стерилизующей фильтрации
Стерильно
III цикл фасовки
Контроль питательной среды на ростовые свойства проводился согласно ВФС 42-3455- 99
«Определение ростовых свойств питательных сред, используемых для испытания на стерильность и микробиологическую чистоту» и СОП 03-01-47 М «Определение ростовых свойств питательных сред, применяемых для испытания на стерильность и микробиологическую чистоту».
В качестве тест культур для проверки ростовых свойств питательных сред использовались штаммы микроорганизмов:
- S aureus АТСС 6538-Р, в разведении 10 микробных тел в 1 мл;
- E coli NCDC 25922, в разведении 10 микробных тел в 1 мл;
- Ps aeruginosa ГИСК 453, в разведении 10 микробных тел в 1 мл;
- В cereus ГКПМ 8035, в разведении 10 микробных тел в 1 мл.
Результаты, полученные при проведении превалидации процесса стерилизующей фильтрации и фасовки с использованием питательных сред, позволяют сделать следующие выводы:
1.Подготовка установки стерилизующей фильтрации фирмы Milliporе с использованием фильтров 0,22 мкм, тип CVGL72TP3, и фасовки на фасовочном полуавтомате выполняется

надлежащим образом, согласно требованиям стерильного производства, не предусматривающего финишную стерилизацию, и обеспечивает получение стерильных растворов.
2.Процесс стерилизующей фильтрации на опытном участке производства стерильных препаратов является эффективным, стабильно повторяемым, обеспечивает требуемый уровень качества «имитатора» лекарственного средства (питательной среды) по показателю
«стерильность», не изменяет свойств фильтруемого продукта (ростовые свойства питательной среды сохранены) и удовлетворяет всем установленным критериям приемлемости.
Полученные результаты анализа качества продукта по заложенным параметрам сведены в таблице 5 (контроль качества фасованного продукта) по пяти опытно-промышленным сериям спрея.
Результаты посерийного контроля опытно-промышленных серий сведены в таблице 5.
Полученные результаты показали высокую стабильность предлагаемого процесса, а выбранные технологические параметры работы оборудования позволяют получать стабильные результаты, отвечающие требованиям получения качественного продукта.
Заключение
Таким образом, анализ технологической схемы производства назального спрея
«Триазавирин спрей» позволил выделить общие и специфические стадии. На основании технологической схемы была разработана производственная блок-схема, на которой были выделены критические переходные и контрольные точки. Проведена оценка каждой точки с использованием бальной шкалы, разработаны предупредительные и корректирующие мероприятия. Были определены две наиболее критические стадии: «Получение воды для инъекций» и «Дозирование (розлив) раствора во флаконы». Проведена валидация стадии
«Дозирование (розлив) раствора во флаконы», показавшая высокую стабильность технологического процесса и выбранных технологических параметров работы оборудования.

Таблица 5
Результаты посерийного контроля опытно-промышленных серий
Показатель
Образец
Серия
Описание
Подлинность
Прозра чность
Цветность
Сухой остаток,%
(метод высушива ния)
Осмолял ьность, моль/кг воды
(криоско пически й метод) рН
Количественное содержание
Микроб ная чистота
Триазави рина*
Морс кой соли*
*
Триаз авири на***
, мг/мл
Морской соли, мг/мл
****
Na
Mg
Ca
K
ОП-1 прозрачный раствор желто- зеленого цвета
+
+ прозрачн ый не превышает окраску эталона Y
2
или GY
2 2,12 327 7,12 9,5 3,4 0,37 0,05 0,11 в пределах нормы
ОП-2 прозрачный раствор желто- зеленого цвета
+
+ прозрачн ый не превышает окраску эталона Y
2
или GY
2 2,05 320 7,14 9,7 3,5 0,37 0,04 0,11 в пределах нормы
ОП-3 прозрачный раствор желто- зеленого цвета
+
+ прозрачн ый не превышает окраску эталона Y
2
или GY
2 2,11 325 7,13 9,9 3,1 0,36 0,05 0,12 в пределах нормы
ОП-4 прозрачный раствор желто- зеленого цвета
+
+ прозрачн ый не превышает окраску эталона Y
2
или GY
2 2,06 330 7,20 9,9 3,8 0,37 0,05 0,11 в пределах нормы
ОП-5 прозрачный раствор желто- зеленого цвета
+
+ прозрачн ый не превышает окраску эталона Y
2
или GY
2 2,14 329 7,23 10,1 3,4 0,37 0,04 0,12 в пределах нормы
*УФ-спектр, ВЭЖХ **Реакции на натрий, калий, кальций, магний, хлориды, сульфаты ***Спектрофотометрический метод ****Метод ААС

Список литературы
1. ГОСТ Р 51705.1-2001 Системы качества. Управление качеством пищевых продуктов на основе принципов ХАССП. Общие требования [Электронный ресурс] – Введ. 01.07.2001 //
URL: http://gostinform.ru/gosty/gost-r-51705.1-2001.shtml (15.09.2014).
2. Ковалева Е. К. Анализ критических стадий в производстве лекарственных средств из растительного сырья: дис. … канд. фармац. наук : 14.04.01 / Ковалева Екатерина
Константиновна. – Москва, 2014. –139 с.
3. Комментарий к Руководству Европейского Союза по надлежащей практике производства лекарственных средств для человека и применения в ветеринарии / под ред. С. Н.
Быковского, И. А. Василенко, С. В. Максимова. – М.: Изд-во Перо, 2014. – 488 с.
4. Обоснование возможности использования офтальмологического спрея бишофита и кислоты глицирризиновой при гнойных инфекциях глаз. Сысуев Б.Б., Спасов А.А.,
Митрофанова И.Ю. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета.
2011. № 1. С. 62-64.
Рецензенты:
Русинов В.Л., д.х.н., профессор, директор химико-технологического института Уральского федерального университета им. Первого Президента России Б.Н.Ельцина, г. Екатеринбург;
Сысуев Б.Б., д.фарм.н., доцент, заведующий кафедрой технологии и биотехнологии ВолГМУ
Минздрава России, г. Волгоград.