Файл: Занятие 11 Снотворные средства Снотворные средства.pdf

Снотворные средства
Противоэпилептические средства
Противопаркинсонические средства
Занятие 11

Снотворные средства

Снотворные средства
- лекарственные средства, вызывающие состояние сна, близкое к физиологическому.
Облегчают засыпание
Уменьшают количество ночных пробуждений
Обеспечивают достаточную продолжительность сна
Вызывают привыкание и зависимость
Нарушают структуру сна
Обладают эффектами последействия

Классификация снотворных средств
I. Средства, усиливающие ГАМКергические процессы в головном мозге
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
(ненаркотические снотворные)
Наркотические снотворные
1. Производные бензодиазепина
- Нитразепам
- Диазепам
- Феназепам
2. «Небензодиазепиновые» агонисты бензодиазепиновых рецепторов
- Золпидем
- Зопиклон
1. Производные барбитуровой кислоты
- Этаминал-натрий
2. Алифатические соединения
- Хлоралгидрат
II. Блокаторы Н
1
-гистаминовых рецепторов, проникающие в ЦНС
- Доксиламин (Донормил)
- Дифенгидрамин (Димедрол)
III. Агонисты мелатониновых рецепторов
- Мелатонин (Мелаксен)

Снотворные средства – производные бензодиазепина
Нитразепам
(
Радедорм)
Диазепам
(
Реланиум,
Седуксен)
Феназепам

ГАМК-бензодиазепин-барбитурат-хлор- ионофорный комплекс
Na
Na
Na
Na
Гиперполяризация
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
БДЗ
бенздиазепиновый рецептор

Механизм действия
агонистов бензодиазепиновых рецепторов
1. Бензодиазепины взаимодействуют с БД участком связывания и аллостерически изменяют конформацию ГАМК
А
-рецептора, повышая его сродство к ГАМК
2.
Увеличивается частота открывания хлорных каналов
, в результате чего усиливается входящий ток ионов Cl
–
, вызывающих гиперполяризацию мембраны
3. Гиперполяризация препятствует деполяризации мембраны нейронов, в результате чего понижается их активность

Фармакологические эффекты производных бензодиазепина в зависимости от дозы
Доза
•
Анксиолитический
•
Седативный
•
Снотворный
•
Миорелаксирующий
•
Противосудорожный
•
Амнестический

Снотворные средства – производные барбитуровой кислоты
Этаминал натрий

ГАМК-бензодиазепин-барбитурат-хлор- ионофорный комплекс
Na
Na
Na
Na
Гиперполяризация
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
БТ
Барбитуратный рецептор

Механизм действия агонистов барбитуратных рецепторов
1. Барбитураты взаимодействуют с БТ участком связывания и аллостерически изменяют конформацию ГАМК
А
-рецептора, повышая его сродство к ГАМК
2.
Увеличивается длительность открывания хлорных каналов
, в результате чего усиливается входящий ток ионов Cl
–
, вызывающих гиперполяризацию мембраны
3. Гиперполяризация препятствует деполяризации мембраны нейронов, в результате чего понижается их активность

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОИЗВОДНЫХ
БЕНЗОДИАЗЕПИНА И БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ
Бензодиазепины
Барбитураты
1.
Обладают достаточной эффективностью,
умеренно нарушают структуру сна,
имеют значительную широту терапевтического диапазона.
1.
Обладают высокой эффективностью,
выраженно нарушают структуру сна, имеют малую широту терапевтического диапазона
2.
Вызывают привыкание и зависимость при длительном применении,
имеют низкую способность к кумуляции.
2.
Быстро развивается привыкание и стойкая лекарственная зависимость,
имеют высокую способность к кумуляции.
3.
В малой степени усиливают активность микросомальных ферментов печени,
могут вступать в лекарственные взаимодействия.
3.
Выраженно усиливают активность микросомальных ферментов печени,
часто вступают в лекарственные взаимодействия
4.
Имеют умеренные эффекты последействия, в терапевтических дозах слабо влияют на функцию прочих органов.
4.
Имеют выраженные эффекты последействия, в терапевтических дозах могут угнетать дыхание и работу сердца, при длительном применении вызывают необратимые психические расстройства.
5.
При отравлении угнетают дыхание и работу сердца, не имеют специфического антагониста.
5.
При отравлении угнетают дыхание и работу сердца, для устранения симптомов отравления применяют специфический антагонист
ФЛУМАЗЕНИЛ.

«Небензодиазепиновые» агонисты бензодиазепиновых рецепторов
Золпидем
Зопиклон

«Небензодиазепиновые» агонисты
бензодиазепиновых рецепторов
Механизм действия:
Избирательно взаимодействует с
первым подтипом бензодиазепиновых рецепторов
Характер действия:
1) выраженное снотворное и седативное действие. Мало влияет на фазы сна (феномен "отдачи" слабовыражен)
2) слабовыраженное анксиолитическое, миорелаксирующее и противосудорожное действия. Снижает память.

Димедрол, донормил
Механизм действия:
Блокирует церебральные рецепторы Н
1
-подтипа, что приводит к подавлению ЦНС с развитием снотворного эффекта. Эффект длительный; фазы сна практически не меняются.
Отрицательные действия:
1) эффект последействия - вялость и сонливость утром
2) головокружениие, атаксия
3) обстипация (запоры)

Агонисты мелатониновых рецепторов
Мелатонин
(Мелаксен)

Фармакологические эффекты мелатонина
•
Нормализация суточного ритма
•
Антиоксидантный
•
Противоишемический
•
Иммуностимулирующий
•
Антистрессорный
•
Антидепрессивный,
•
Гипотермический
Применяют для облегчения засыпания, а также при резкой смене часовых поясов.
Привыкания и лекарственной зависимости не обнаружено. Феномен «отдачи» не возникает.

Противоэпилептические средства

ЭПИЛЕПСИЯ
– состояние, проявляющееся повторяющимися спонтанными припадками
ЭПИЛЕПТИЧЕСКИЙ ПРИПАДОК
– внезапно развивающийся стереотипный эпизод, характеризующийся изменением:
- двигательной активности
- сенсорных функций
- поведения или сознания и связанный с:
патологическим электрическим разрядом нейронов головного мозга

Международная классификация эпилептических
приступов( 1981 г.)
1. ПАРЦИАЛЬНЫЕ (фокальные) приступы
• Простые парциальные приступы (без выключения сознания)
• Сложные парциальные приступы (с выключением сознания)
• Парциальные приступы со вторичной генерализацией в тонико-клонические пароксизмы

Международная классификация эпилептических
приступов( 1981 г.)
2. ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫЕ приступы
• Абсансы
• Миоклонические приступы
• Клонические приступы
• Тонические приступы
• Атонические приступы
• Тонико-клонические приступы
3. Не классифицируемые эпилептические приступы

•
Эндогенные:
наследственная предрасположенность ГМ к пароксизмальным состояниям
•
Экзогенные:
заболевания, вызывающие органические поражения ГМ и его оболочек
(травмы, инфекции, интоксикации, опухоли, аневризмы сосудов ГМ)

Ведущими звеньями эпилептогенеза
являются нарушения функции тормозных и возбуждающих медиаторов мозга - наблюдается активизация возбуждающих
нейромедиаторных систем: холин-,
глутамат-
и аспартатергической и угнетение тормозных систем:
ГАМК -
и глицинергической , а также снижение обмена таурина, который, как и В-аланин, играет существенную роль в тормозных процессах.

Причинами активации глутаматергической и угнетения
ГАМК-ергической нейромедиации являются:
1.Избыточный синтез или высвобождение глутамата.
2. Уменьшение синтеза и высвобождения ГАМК в синаптическую щель.
3.Повреждение глутаматных и ГАМКа – рецепторов.
4.Образование аутоантител к не NMDA-глутаматным рецепторам и др.

Запомните!
При эпилепсии наблюдается: абсолютное или относительное преобладание в эпилептическом очаге возбудительных
аминокислот (
глютамат
, аспартат) над
тормозными (
ГАМК
прежде всего)

Цель лечения эпилепсии
– улучшение качества жизни больного, путем предупреждения
(контроля) приступов предотвращения побочных эффектов лечения
Лечение эпилепсии
носит, в основном, симптоматический характер

Классификация противоэпилептических
препаратов
I. Средства, блокирующие натриевые каналы
• Дифенин (Фенитоин)
• Ламотриджин
• Топирамат
• Карбамазепин
• Натрия вальпроат
II. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа
• Этосуксимид
• Триметин
• Натрия вальпроат
III. Средства, блокирующие кальциевые каналы N-типа
• Прегабалин
• Габапентин

IV. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему
1. Средства, повышающие аффинитет ГАМК к ГАМК
А
-рецепторам
• Бензодиазепины (диазепам, лоразепам, клоназепам, клобазам)
• Фенобарбитал
• Топирамат
2. Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее
инактивации
• Натрия вальпроат
3. Средства, препятствующие инактивации ГАМК
• Вигабатрин
4. Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват ГАМК
• Тиагабин
Классификация противоэпилептических
препаратов

V. Средства, понижающие активность глутаматергической
системы
1. Средства, уменьшающие высвобождение глутамата из
пресинаптических окончаний
• Ламотриджин
2. Средства, блокирующие глутаматные (АМPА) рецепторы
• Перампанел
• Топирамат
Классификация противоэпилептических
препаратов

Фенитоин
Карбамазепин
-

Фенитоин
• Связывается с белками плазмы примерно на 90%
• Метабализируется
CYP2C9
и
CYP2C19
• Является индуктором микросомальных ферментов
• Фосфенитоин (Т ½ 8-15 мин)
Фенитоин
• Фокальные, тонико-клонические приступы
Эритроциты, печень
Побочные эффекты:
Зависят от:
- Пути введения в/в аритмия
Внутрь нарушение функции мозжечка
- Дозы (атрофия мозжечка)
- Продолжительности применения
Длительное:
• Повышение частоты приступов
• Нарушение со стороны ЖКТ
• Гиперплазия десен (20%)
• Мегалобластная анемия
• Гипергликемия и глюкозурия
• Гиперчувствительность

Карбамазепин
• Медленно всасывается при приеме внутрь (пик. С 4-8 ч)
• Основной метаболит
10,11- эпоксикарбамазепин
• Является индуктором микросомальных ферментов
• Фокальные, тонико-клонические приступы
• +
Невралгия тройничного и языкоглоточного нервов
Побочные эффекты:
• Гиперседация, головокружения, атаксия
• Гематотоксичность
• Гиперчувствительность
• Задержка воды и ионов натрия
• Повышение АЛТ и АСТ
• Увеличение частоты приступов

Прегабалин
Габапентин
-

Прегабалин и Габапентин
• Всасываются при приеме внутрь и не метабализируются
• Не связываются с белками плазмы крови
• Преимущественно выводятся почками
• Не имеют описанных взаимодействий с другими противосудорожными ЛС
• Фокальные приступы в комбинации с другими ЛС
• +
Нейропатический болевой синдром и тревожные растройства
Побочные эффекты:
• В основном со стороны ЦНС: головокружения, атаксия

Этосуксимид
-

Этосуксимид
• Эффективен при абсансах
• 25%
выводится почками в неизменном виде, остальная часть метаболизируется микросомальными ферментами
Побочные эффекты:
• Нарушение со стороны ЖКТ
• Нарушение со стороны ЦНС (сонливость, головокружение)
• Гематотоксичность

Бенздиазепины
Барбитураты
+
+

Бензодиазепины
• Купирование эпистатуса
• Поддерживающая терапия
Применение ограничено:
• Развивается привыкание
• Седативным и другими дозозависимыми побочными эффектами
• Меньшая эффективность по сравнению с другими ЛС

Бензодиазепины
• Диазепам
- Купирование эпистатуса
- Высокая липофильность
• Лоразепам
- Купирование эпистатуса
- Низкая липофильность по сравнению с диазепамом
• Клоназепам
- Миоклонические приступы и абсансы
- Дозозависимые побочные эффекты можно снизить путем разделения дозы на 2-3 приема
• Клобазам
- Атонических, тонических и миоклонических приступах
Побочные эффекты:
• Седация, атаксия, снижение мышечного тонуса
• Поведенческие нарушения
• Толерантность
• Зависимость, синдром отмены
• Риск кардиореспираторной депресии (
после в/в введения
)

Фенобарбитал
• Индуктор микросомальных ферментов
• Фокальные, тонико-клональные приступы
Применение ограничено:
• Седативный эффект
• Лекарственное взаимодействие
• Поведенческие нарушения у детей
Побочные эффекты:
• Седация
• Атаксия (
повышенные дозы
)
• Поведенческие нарушения
• Мегалобластная анемия (
фолаты
)
• Остеомаляция (
витамин Д
)
• Кровоизлияния у новорожденных (
витамин К
)

Вигабатрин
Тиагабин
-
-
-
-

Тиагабин
• Дополнительная терапия фокальных приступов
• метаболизируется микросомальными ферментами печени
Побочные эффекты:
• Сонливость, головокружение, тремор
• Увеличение приступов (при наличии абсансов)
Вигабатрин
• Фокальные приступы, эпилептические спазмы
• Индуцируют
CYP2C9
Побочные эффекты:
• Увеличение веса, концентрическое сужение поля зрения
• Сонливость, головокружение, судороги

1. ВК
2. ВК
3. ВК
4. ВК
-
-
-
-
+

Вальпроевая кислота и ее соли
• Моно и комбинированная терапия всех приступов
• Преимущественно метаболизируется печенью
• Является субстратом
CYP2C9
и
CYP2C19
, но основной путь глюкуронирование и бета- окисление
Побочные эффекты:
• Анорексия, тошнота, рвота
• Седация, атоксия, тремор
• Повышение аппетита и массы тела
• Бессимптомное повышение АСТ и АЛТ
• Острый панкреатит
• Гематотоксичность
• Тератогенное действие

Ламотриджин
-
-

Ламотриджин
• Моно и комбинированная терапия фокальных приступов
• Метаболизируется в печени
(глюкуронирование)
• Вальпроаты повышают концентрацию ламотриджина в плазме крови
Побочные эффекты:
• Головокружение
• Атаксия
• Нарушение со стороны ЖКТ
• Сыпь
• Раздрожительность

Перампанел
-

Перампанел
• Дополнительная терапия фокальных и генерализованных тонико-клональных приступов
(старше 12 лет)
• Метабализируется
CYP3A4
Побочные эффекты:
• Головокружение
• Сонливость
• Нарушение со стороны ЖКТ
• Увеличение веса
• Нарушение психики

Противопаркинсонические средства

Болезнь Паркинсона
- нейродегинеративное заболевание, которое сопровождается гибелью нейрвных клеток.
Проявляется данное заболевание:
гипокинезией, ригидностью и тремором.
В основе болезни Паркинсона у нас лежит феномен гибели дофаминэргических нейронов в черной субстанции (S. nigra)

Дофаминовые пути мозга
1. Нигростриатный - контроль движений
2. Мезолимбический - поведение, эмоции
3. Мезокортикальный - поведение, эмоции, когнитивные функции
4. Тубероинфундибулярный - торможение секреции пролактина

Классификация противопаркинсонических средств:
I. Средства, активирующие дофаминергические процессы:
1. Предшественники дофамина – леводопа;
2. Агонисты дофаминовых рецепторов – бромокриптин, перголид;
3. Средства, торомозящие метаболизм леводопы:
3.1. Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы – карбидопа, бензсеразид;
3.2. Ингибиторы МАО-В – селегилин;
3.3. Ингибиторы КОМТ – толкапон.
4. Средства, увеличивающие выделение дофамина – амантадин.
II. Средства, блокирующие М,Н-холинорецепторы в ЦНС: тригексифенидил, бипериден.

• Леводопа (Levodopa, Dopar).
Леводопа – левовращающий изомер диоксифенилаланина, используется для восполнения дефицита дофамина в ядрах экстрапирамидной системы.
Поскольку ГЭБ непроницаем для медиаторов (в том числе и дофамина), применение для лечения паркинсонизма самого дофамина бессмыслено и
не позволяет добиться терапевтического эффекта. Леводопа будучи предшественником дофамина способна проникать через ГЭБ
Механизм действия: В ядрах ЦНС леводопа подвергается декарбоксилированию до дофамина,
который восполняет собственный дефицит в нейронах черной субстанции экстрапирамидно системы. Воздействуя на D2-рецепторы холинергических нейронов хвостатого ядра, дофамин снижает их активность и уменьшает стимулирующее воздействие этих нейронов на ГАМК- ергические нейроны бледного шара. Растормаживание бледного шара способствует снижению тонической активности мотонейронов спинного мозга и снижению мышечного тонуса.
Леводопа уменьшает ригидность и олигокинезию у пациентов с болезнью Паркинсона, но чрезвычайно слабо влияет на тремор. Леводопа наиболее эффективна в первые несколько лет приема, однако, со временем ее эффект снижается, а количество нежелательных эффектов начинает увеличиваться.

НЭ: При приеме леводопы нежелательные эффекты связаны в первую очередь с накоплением дофамина в ядрах ЦНС (центральные нежелательные эффекты) и периферических тканях (периферические эффекты).
Периферические нежелательные эффекты:
Нарушения сердечного ритма, развитие приступов стенокардии, полиурия. Тахикардия и аритмия обусловлены активацией под влиянием дофамина адренорецепторов миокарда. Полиурия связана с расширением сосудов клубочков почек, которые несут дофаминовые D1-рецепторы, стимулируемые дофамином.
Анорексия, тошнота и рвота. Данные эффекты развиваются практически у каждого пациента, которому назначают даже минимальные дозы леводопы. По мере применения развивается привыкание и дозу в дальнейшем можно повышать до терапевтически значимой.
Развитие рвоты связано со способностью дофамина стимулировать D1 и D5 рецепторы желудка, а также D2-рецепторы триггерной зоны рвотного центра продолговатого мозга. Триггерная зона располагается в области дна IV желудочка и лежит кнаружи от ГЭБ, поэтому ее возникновение связано не с концентрацией дофамина в ЦНС, а с его содержанием в крови и периферических тканях.
Центральные нежелательные эффекты
Ортостатическая гипотензия. Ортостатическая гипотензия возникает примерно у ⅓ пациентов, которые принимают леводопу и связана, как полагают, со способностью дофамина стимулировать адренорецепторы продолговатого мозга и снижать интенсивность симпатических сосудосуживающих влияний вазомоторных центров ЦНС.
Оральный гиперкинез – облизывание, оскаливание, почмокивание.
Хореические гиперкинезы – быстрые насильственные, неконтролируемые движения, обусловлены резким возрастанием концентрации дофамина, после приема леводопы.
Мышечные дистонии – внезапное застывание в аномальной позе, связано с падением концентрации дофамина перед очередным приемом лекарства.
Тревога, бессонница, ночные кошмары – связаны с влиянием дофамина на систему ядер шва (гипногенная зона мозга).
Зрительные галлюцинации, бред, психоз – обусловлены стимуляцией D2-рецепторов лимбической системы.
Синдром «отмены» – возникает при внезапном прекращении приема леводопы, после длительного ее использования. Проявляется полной иммобилизацией, грубым тремором, злокачественной гипертермией, дыхательной и сердечной недостаточностью. Для купирования этого состояния необходимо внутривенное введение леводопы, апоморфина или бромокриптина.

Ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы. Карбидопа (Carbodopa), Бенсеразид (Benserazide).
Эта группа лекарственных средств, которые сами по себе не оказывают терапевтического эффекта
(противопаркинсонического действия).
Механизм действия: Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы не проникают через ГЭБ. Они конкурируют с леводопой в периферических тканях за активный центр фермента и, связываясь с ним, препятствуют декарбоксилированию леводопы в дофамин. Таким образом, на периферии (кишечник, печень, легкие) разрушение леводопы прекращается и бóльшая часть лекарственного вещества (около 10%) достигает
ЦНС. В то же время, активность ДОФА-декарбоксилазы ЦНС не нарушается и леводопа без помех превращается в дофамин, который оказывает свое терапевтическое действие.
При лечении паркинсонизма ингибиторы ДОФА-декарбоксилаз используют совместно с препаратами леводопы (эффект потенцирования). Т.о., на фоне применения ингибиторов можно вводить меньшие дозы леводопы. Как правило эффективная доза комбинированных препаратов леводопы и ингибиторов составляет 0,5-1,0 г/сут леводопы и 100-200 мг/сут ингибитора.
Прекращение периферического декарбоксилирования леводопы снижает концентрацию дофамина в периферических тканях и уменьшает частоту и выраженность периферических нежелательных эффектов
(гипотензии, тошноты, рвоты, полиурии). В то же время, усиление поступления леводопы в ЦНС чревато возрастанием частоты и выраженности центральных нежелательных эффектов (гиперкинезов, психозов, бессонницы и др.).

Селегилин (Selegiline, Deprenyl, Niar).
Механизм действия. Является избирательным ингибитором МАО типа B.
МАО-В – располагается преимущественно в ЦНС и в меньшей степени на периферии, проводит окислительное декарбоксилирование дофамина и тирамина.
В дозах менее 10 мг/сут селегилин связывается практически исключительно с активным центром МАО-В
и нарушает способность этого фермента разрушать дафамин. Следовательно, на фоне селегилина эффект леводопы усиливается и продлевается. Это объясняется тем, что замедляется разрушение дофамина,
который образуется из леводопы.
ФЭ: Сам по себе селегилин оказывает лишь минимальный антипаркинсонический эффект. Это может быть связано с тем, что эндогенного дофамина у лиц страдающих паркинсонизмом недостаточно. Однако, в комбинации с препаратами леводопы селегилин позволяет усилить ее эффект.
Показано, что селегилин замедляет прогрессирование заболевания. Возможно, что это связано с его антиоксидантным эффектом и способностью защищать дофаминергические нейроны черной субстанции от повреждающего действия свободных радикалов. К сожалению, через 1-2 года терапевтический эффект селегилина заметно ослабевает.
Показания и режим дозирования: Лечение паркинсонизма у пациентов с ухудшающимся ответом на терапию леводопой. Селегилин назначают внутрь в 2 приема по 5 мг утром и в полдник.

Толкапон (Tolcapone, Tasmar).
МД: Является обратимым ингибитором КОМТ. При приеме внутрь, толкапон хорошо всасывается и проникает через ГЭБ в ЦНС. Связываясь с активным центром КОМТ он препятствует метилированию катехоламинов (в том числе и дофамина) и скорость метаболизма дофамина замедляется.
+Показания и режим дозирования: Толкапон дополняет антипаркинсонический эффект других лекарственных средств, тормозящих метаболизм леводопы. Чаще всего его применяют в сочетании с селегилином, ингибиторами ДОФА-декарбоксилаз в дополнение к терапии леводопой у пациентов,
которые плохо переносят монотерапию леводопой или недостаточно отвечают на нее. Толкапон применяют внутрь по 100-200 мг 3 раза в день во время еды.
НЭ: Наиболее частым нежелательным эффектом является диарея, которая развивается через 2-4 месяца регулярного применения толкапона и связана с усилением перистальтики кишечника. Толкапон увеличивает частоту и выраженность центральных нежелательных эффектов леводопы, оказывает гепатотоксическое действие. Справедливости ради, следует отметить, что гепатотоксическое действие толкапона привело к запрещению его применения в ряде европейских стран. В настоящее время проводятся интенсивные клинические испытания менее токсичных ингибиторов КОМТ – энтокапона и нитекапона.

Бромокриптин (Bromocriptin, Parlodel).
Производное алкалоидов спорыньи. Механизм действия: Бромокриптин является агонистом постсинаптических D2-дофаминовых рецепторов.
Бромокриптин активирует D2-рецепторы нейронов хвостатого ядра и воспроизводит тем самым тормозящий эффект, который оказывают нейроны черной субстанции или леводопа на хвостатое ядро. Торможение хвостатого ядра приводит к активации нейронов бледного шара и усилению его нисходящих тормозных влияний на мотонейроны спинного мозга. В итоге, бромокриптин снижает брадикинезию и ригидность.
Бромокриптин вызывает угнетение секреции пролактина. Этот эффект связан с влиянием на рецепторы гипофиза. В настоящее время полагают, что гипоталамический гормон пролактостатин является ни чем иным, как дофамином.
Бромокриптин, стимулируя D2-дофаминовые рецепторы гипофиза, тормозит образование и секрецию пролактина.

Амантадин (Amantadine, Midantan).
Первоначально был создан как противовирусное средство из группы адамантановых производных. Его противопаркинсоническая активность была обнаружена случайно.
МД: До конца механизм действия амантадина неясен. Полагают, что в реализации его активности играют роль несколько процессов:
Блокада NMDA-рецепторов на поверхности холинергических нейронов хвостатого ядра. В результате это блокады не происходит стимулирующего воздействия на эти клетки возбуждающих глутаматергических нейронов коры и активность холинергических нейронов понижается. При этом уменьшается активность связанных с ними ГАМК- ергических нейронов хвостатого ядра и они прекращают тормозить нейроны бледного шара. В итоге, ГАМК- ергические нейроны бледного шара снижают тонус -мотонейронов спинного мозга и тонус скелетных мышц.
Полагают, что амантадин может усиливать выделение дофамина в синаптическую щель из нейронов черной субстанции и тормозить его обратный нейрональный захват. В итоге, в области нейронов хвостатого ядра концентрация дофамина повышается и он оказывает тормозящее действие на холинергические нейроны, дополняя эффект амантадина, связанный с блокадой NMDA-рецепторов.
Амантадин обладает слабой М-холиноблокирующей активностью. Поэтому он блокирует М-холинорецепторы тормозных нейронов хвостатого ядра и препятствует их активации ацетилхолином, который выделяется возбуждающими холинергическими нейронами.
ФЭ: Амантадин оказывает противопаркинсоническое действие и уменьшает выраженность акинезии, ригидности и тремора в равной мере, хотя и с меньшей эффективностью, чем леводопа. По эффективности в 15-20 раз слабее леводопы. Чаще всего амантадин используют как вспомогательное средство при лечении леводопой (для усиления ее эффекта). Терапевтический эффект леводопы развивается через 3-5 дней регулярного приема, но, к сожалению, уже через несколько недель терапии он значительно ослабевает.

Тригексифенидил ( Trihexyphenidyl, Cyclodol Romparkin).
МД: Блокирует М- и Н-холинергические рецепторы, которые расположены на тормозных нейронах хвостатого ядра. В итоге, невозможна активация этих рецепторов ацетилхолином,
который выделяется возбуждающими холинергическими нейронами хвостатого ядра. Поскольку тормозные нейроны хвостатого ядра остаются неактивными, оно перестает тормозить бледный шар и его активность восстанавливается – он угнетает мотонейроны спинного мозга и тонус мышц падает.
ФЭ: Тригексифенидил оказывает противопаркинсоническое действие и устраняет главным образом тремор, в меньшей степени воздействуя на акинезию и ригидность. Достаточно эффективно подавляет синдром вегетативных расстройств,
который имеет место у таких больных (устраняет слюнотечение, потливость и др.).
Показания к применению: Учитывая чрезвычайно низкую эффективность этой группы лекарств (эффект возникает только у 10-30% пациентов), достаточно быстрое развитие привыкания и потенциально высокую токсичность данные средства используют в настоящее время достаточно редко, в основном как лекарства, дополняющие леводопу при выраженном треморе или при лечении паркинсонизма,
который вызван приемом антипсихотических средств,
блокирующих дофаминовые рецепторы (нейролептики).

Бипериден (Biperiden, Acineton).
По механизму действия, основным фармакологическим эффектам и применению идентичен тригексифенидилу. Отличается несколько более высокой активностью, лучшей способностью устранять тремор и более редкими нежелательными эффектами со стороны ЦНС.
При лечении паркинсонизма бипериденом средние ориентировочные дозы составляют 9-12 мг/сут внутрь. Иногда используют внутривенное введение биперидена (5 мг) для купирования острых тяжелых дистонических реакций, возникающих при лечении леводопой