Кафедра клинической фармакологии и доказательной медицины.

Дисциплина «Основы доказательной медицины».

Курс 3

Специальность 051301 «Общая медицина».

ИНФОРМАЦИОННО-ДИДАКТИЧЕСКИЙ БЛОК

ПО «ОСНОВАМ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ»

К ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗАНЯТИЮ № 6.

Тема: «Испытания лекарственных средств. Этапы.

Понятие о дизайне клинических исследований»

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Значительные успехи в выяснении причин возникновения и распространения болезней послужили основой разработки новых спосо­бов их диагностики, лечения и профилактики, многие из них обеспе­чили снижение заболеваемости, прежде всего, инфекционной. Все это способствовало укреплению эмпирического подхода в медицине. Особенность подхода — ориентация на непосредственное изучение явлений. В качестве методов используют реальное наблюдение. Только такой под­ход, по мнению большинства ученых, в значительной степени гарантиро­вал эффективность применяемых способов диагностики, лечения и про­филактики болезней. Преобладание в медицине эмпирического подхода привело к тому, что практически до середины XX в. суждение об эффек­тивности методов диагностики и способов лечения больных было ос­новано главным образом на личном опыте, опыте данного коллектива и мнении авторитета.

Вместе с тем, еще в XV—XVI вв. некоторые ученые полагали, что по­тенциальная эффективность способов лечения и профилактики болезней, хотя и соответствующих эмпирическим представлениям, должна быть обязательно оценена в эксперименте. Эксперимент (опыт) — общенауч­ный метод проверки причинно-следственных гипотез с помощью конт­ролируемого вмешательства в естественное течение изучаемого явления. Цель эпидемиологических экспериментальных исследований — оценка потенциальной и реальной эффективности и безопасности профилакти­ческих и лекарственных средств, способов и схем лечения, диагностики и профилактики болезней.

Клиническое испытание (КИ) - это контролируемое экспериментальное исследование, где испытуемые получают профилактические, диагностические или терапевтические средства для оценки их эффективности и безопасности.

Общие правила проведения КИ с участием людей вытекают из Нюрнбергского кодекса и более детальной Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Позднее для упорядочения проведения доклинических и клинических исследований ВОЗ в 1974 г. разработала «Методические рекомендации по оценке лекарств для применения у людей». В последующем на основании этого документа в США были разработаны национальные правила проведения КИ, изданные в 1977 г. под названием «Правила доброкачественной клинической практики» (Good clinical practice, GCP). Затем подобные правила были приняты и другими странами (ЕС, Япония, Канада, Австралия). В целях их гармонизации были проведены международные конференции (первая в 1991г., см. www.ich.org), в которых заметную роль играли производители лекарственных средств, поэтому GCP не вполне соответствуют требованиям Хельсинкской декларации. Отличается и язык этих документов. Если исследователи говорят об испытании медицинских вмешательств, как варианте исследований, отличающихся нацеленностью на оценку эффективности и безопасности вмешательства, то в документах ICH используется более общий термин «исследования». С 1998 г. ВОЗ реализует проект «Внедрение международных стандартов в практику клинических испытаний стран Центральной и Восточной Европы».

---

Таким образом, правила GCP были разработаны для обеспе­чения уверенности, что данные и сообщаемые результаты КИ надёж­ны и точны и защищают права, неприкосновенность и конфиден­циальность испытуемых. Они охватывают всю цепочку клиничес­ких исследований - постановку, проведение, выполнение, контроль, инспектирование, регистрацию, анализ и отчетность по КИ.

Процесс клинических испытаний новых лекарственных средств включает четыре взаимосвязанные фазы.

Классификация экспериментальных эпидемиологических исследований.

Рандомизированное клиническое исследование: оценка потенциальной эффективности и безопасности иммунобиологических препаратов и ЛС.

Рандомизированное полевое исследование: оценка потенциальной эф­фективности и безопасности иммунобиологических препаратов.

Сплошное полевое исследование: оценка реальной эффективности и бе­зопасности иммунобиологических препаратов и ЛС.

До появления на аптечных полках фармацевтический продукт прохо­дит серьезные испытания. В мире принята следующая практика: сначала эти испытания проводят в рамках доклинической стадии (preclinical phase), подразумевающей разработку препарата в научных центрах и лаборато­риях. Обычно организации, разрабатывающие новые препараты, назы­вают организациями исследования и развития (Research and Development). В крупных фармацевтических компаниях существуют отделы исследо­ваний и развития (Research and Development Departments). Однако немало и мелких компаний, разрабатывающих 3—4 новых препарата или даже всего один препарат. Часто финансирование таких компаний обеспе­чено выпуском акций, под которые мобилизуют средства для проведе­ния исследований. По завершении доклинической фазы такие Research and Development компании могут продать свою формулу крупным фарма­цевтическим фирмам или начать проведение клинических исследований (КИ) самостоятельно. Как правило, у них нет ни опыта, ни возможности вести КИ, тогда они начинают сотрудничество с контрактными исследо­вательскими организациями (Contract Research Organizations).

Стадии разработки препарата

Разработка формулы (Development of a Compound). В исследователь­ских лабораториях разрабатывают концепцию нового продукта. Ха­рактеристики продукта должны быть направлены на положительное воздействие на нежелательные патологические состояния пациента или на замедление /предотвращение их развития.

Доклинические испытания (Preclinical Testing). Для того чтобы дока­зать отсутствие у продукта каких-либо побочных эффектов и его эф­фективность в заявленной области медицины, проводят испытание на животных (мышах, крысах, собаках и обезьянах). Это доклиничес­кий этап исследования. Цель этапа — доказать, что продукт не обла­дает канцерогенным, мутагенным, тератогенным действием. Также доклиническое исследование позволяет понять взаимодействие про­дукта с организмом. Как только фармацевтическая компания дока­зывает безопасность продукта и возможную эффективность в испы­тании на животных, она передает эту информацию регулирующим органам государства (в России это Государственный фармакологи­ческий комитет Минздрава РФ). Результат этого обращения — офи­циальное разрешение на начало КИ.

---

• Клиническое исследование (Clinical Trials/Studies in Humans). Его про­водят уже на людях. КИ лекарственного средства — процесс дли­тельный, он может занять несколько лет. В каждую последующую фазу вовлекают все больше и больше испытуемых. Выделяют три фазы исследования. Существует и четвертая, постмаркетинговая (пострегистрационная), фаза, когда за действием продукта наблю­дают уже после его выхода на рынок лекарственных (профилакти­ческих) средств. Чтобы обеспечить безопасность и эффективность
продукта, компания-производитель обязана анализировать резуль­таты каждой фазы.

Фазы испытаний иммунобиологических препаратов

1 фаза. Лабораторные испытания вакцин — доклиническое изучение на лабораторных животных токсичности и безопасности, физических свойств, химического состава препарата. Изучение иммуногенности на лабораторных животных. Определение концентрации антигена.

II фаза. Ограниченные исследования на иммуногенность и безопас­ность. Определение правильной концентрации антигена, числа ком­понентов вакцины, техники изготовления, эффекта последующих доз и основных побочных реакций. Окончательный выбор типа вакцины для проведения третьей фазы (РКИ). Исследование проводят только после положительного заключения этического комитета, национального органа контроля медико-биологических препаратов на добровольцах.

/// фаза. Широкомасштабные испытания вакцин на здоровых паци­ентах (тысячи добровольцев). Определение эффективности вакцины и побочных реакций; длительности наблюдения (обычно 1—2 года, но не менее 6 мес). Измерение эффективности, установление частоты и типов побочных реакций (рандомизированное полевое исследование).

VI фаза. Постлицензионный контроль качества вакцин. Продолжение исследования частоты и силы побочных реакций, реальной эффектив­ности в полевом опыте (сплошное полевое исследование).

Фазы клинических испытаний лекарственных средств

I фаза. Новый продукт впервые испытывают на людях. Цели этой фазы исследования связаны с безопасностью продукта. Обычно при­влекают от 20 до 100 здоровых волонтеров (добровольцев) и госпита­лизируют в специальный центр. Если испытание на здоровых добро­вольцах невозможно (ЛС для лечения онкологических заболеваний, СПИДа и др.) или бессмысленно, то можно получить разрешение на проведение первой фазы исследования на пациентах с опреде­ленным патологическим состоянием. Как правило, здоровые волон­теры получают вознаграждение. Чаще всего добровольцы — мужчины и женщины 25—30 лет (женщины не беременные и не кормящие); если препарат рассчитан на применение в педиатрии, то на более поз­дних стадиях могут участвовать дети (нерандомизированное КИ).

// фаза. Оценивают эффективность и безопасность препарата у па­циентов с заболеванием, для лечения которого он и был разрабо­тан. Часто это плацебо-контролируемые исследования. Иногда эту фазу КИ разделяют еще на две фазы. Цель первой из них — оценка краткосрочной безопасности ЛС. Второй — доказательство клинической эффективности ЛС и определение терапевтического уровня дозирования при испытании на группе пациентов. Число пациентов на этом этапе варьирует от 40 до 300 и зависит от размера ожидае­мого эффекта. Если планируемый эффект значителен, достаточно небольшого числа пациентов, чтобы доказать статистическую значи­мость эксперимента. С другой стороны, если эффект выражен в не­достаточной степени, пациентов необходимо гораздо больше (ран­домизированное или нерандомизированное КИ).

---

III фаза. ЛС испытывают на больших группах пациентов (сотни чело­век) разного возраста, с различной сопутствующей патологией, в мно­гочисленных научно-исследовательских центрах различных стран. Исследования этой фазы часто бывают рандомизированными конт­ролируемыми. В них изучают все аспекты лечения, включая оценку показателя «риск/польза». На основании результатов КИ Государс­твенный фармакологический комитет Минздрава РФ принимает ре­шение о регистрации или отказе в регистрации ЛС (РКИ).

VI фаза. Наступает после того, как ЛС получил разрешение к приме­нению. Эту фазу часто называют постмаркетинговой (пострегистраци­онной). Цель исследований — выявление отличий нового ЛС от дру­гих препаратов в данной фармакологической группе, сравнение его эффективности с аналогами, уже реализуемыми на рынке, демонс­трация пользы с точки зрения экономики здравоохранения, а также выявление и определение ранее неизвестных или неправильно опре­деленных побочных эффектов и факторов риска. В результате безо­пасность и эффективность ЛС могут быть периодически пересмотрены в соответствии с новыми клиническими данными по его применению (сплошное/рандомизированное клиническое/полевое исследование).

Критерии включения и исключения

Критерии включения пациентов (обследуемых). Необходимы для опи­сания популяции (генеральной совокупности), которой соответствуют включенные в исследование пациенты.

Критерии исключения. Необходимы для создания однородной вы­борки, т.е. меньшей вариабельности переменных в исходном состо­янии и в оценке величины эффекта вмешательства. Из числа участ­ников КИ исключают лица с тяжелыми сопутствующими болезнями, состоянием, угрожающим жизни или мешающим выполнять условия эксперимента (например, с деменцией). Таким образом статистичес­кая чувствительность эксперимента растет.

Согласие участников

В идеале все пациенты, подходящие под критерии включения, должны участвовать в испытании. На практике же не все пациенты дают согласие. Одни могут предпочесть какой-либо из испытываемых мето­дов лечения и не желают предоставлять его выбор случаю. Другие в прин­ципе не хотят быть объектом исследования или избирают иной способ лечения. Таких пациентов в исследование не включают. Необходимо, чтобы отклик (response rate), т. е. доля людей, откликнувшихся на про­сьбу участвовать в исследовании, был достаточно высок, не менее 80 %. Пациенты будут следовать рекомендациям в зависимости от приемле­мости исследования. Результаты лечения таких пациентов выше и не за­висимы от лечения. Испытуемые, активно выбирающие некоторый ме­тод лечения, лечатся старательнее, правильнее выполняют назначения. Это свойство людей называют аккуратностью или исполнительностью, но чаще — комплайенс.

Планирование количества участников

---

Количество включенных в эксперимент пациентов (размер выборки) должно быть обосновано, при этом исходят из:

• предполагаемого уровня эффективности;

• структуры исследования;

• заранее установленного порога статистической значимости обнару­жения эффекта.

• распространенности заболевания.

При планировании исследования рассчитывают, чтобы количество пациентов было достаточным для обнаружения предполагаемого эф­фекта. Вычисления довольно сложны, их выполняют с помощью статис­тических программ.

Рандомизация — случайное распределение пациентов по группам. Ее цель — минимальные различия между группами, по всем признакам но­сящим случайный, а не преднамеренный характер. Из принципа случай­ного комплектования групп исходит методология статистического ана­лиза данных: различия групп по определению случайны.

Рандомизацию проводят разными способами: использование таблиц случайных чисел, компьютерных программ. Иногда рандомизацию под­меняют псевдорандомизацией (распределение в группы по первой букве имени, дате рождения, номеру медицинской карты, дню недели поступ­ления в клинику и т. д.). Ее применение может повлиять на правильность формирования выборки и, соответственно, на оценку результатов. Самое неблагоприятное следствие псевдорандомизации — будет известна при­надлежность каждого пациента к конкретной группе (основной или кон­трольной). Таким образом, не будет выполнено главное условие рандо­мизации — сокрытие ее результатов; не будет реализована важнейшая ее функция — обеспечение слепого характера исследования. В исследова­ниях, где не были приняты меры по сокрытию результатов рандомизации или сокрытие было недостаточным, оценка эффективности вмешатель­ства оказалась завышена примерно на 25%. Для обеспечения сокрытия принимают надежные технические меры (например, после регистрации пациента, давшего согласие на испытание, информацию о нем заносят в БД организатора исследования).

Плацебо

При оценке эффективности нового препарата возникает вопрос о его действенности, т. е. способности уменьшить вероятность развития небла­гоприятных исходов по сравнению с отсутствием вмешательства. В кон­трольной группе отсутствие вмешательства может быть психологически неприемлемо для пациентов, приводя к неисполнению ими режима ис­пытания. Больные, оставшиеся без лечения, переходят на самолечение. Именно поэтому пациентам контрольной группы дают вещество (прово­дят процедуры), неотличимое от активного вмешательства. Обычно пла­цебо — это лекарственная форма, лишенная активного компонента, на­пример таблетированная форма, идентичная активной по цвету, форме, но содержащая только индифферентное вещество — каолин, крахмал, для инъекционных форм — изотонический раствор хлорида натрия. При­менение плацебо не всегда возможно, а иногда и неэтично, например, когда больных недопустимо лишать эффективного лечения. Тогда кон­трольной группе назначают стандартное лечение и плацебо, а основной группе — стандартное лечение и исследуемый препарат. Действенность нового ЛС легче показать в сравнении с плацебо, при сравнении с уже существующим ЛС надо доказать больший или такой же эффект нового препарата.

---

Смотрите также файлы

• гдиппппп.docx

• фИЗО.docx

• СРОЧНО !!! Программа Студ конф 2015 65 лет.docx

• ГАК СДВ 12-13.docx

• ГАК тесты СДВ 12-13 русс без ответ (1)_1.docx