Файл: Key words anticoagulant therapy, advanced age, atrial fibrillation, chronic kidney disease. Введение.docx
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 08.11.2023
Просмотров: 20
Скачиваний: 2
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Annotation. Prevalence of atrial fibrillation (AF) in population is very high and continues to grow. According to the existing statistics its prevalence reaches about 2% so it is twice more, than it was considered in the last decade. Prevalence of AF among patients with chronic kidney disease (CKD) varies from 11 to 22% (according to other data – from 15 to 20%) and increases with age, considerably surpassing that in the general population among all age groups. Vast majority of patients with AF need in treatment with anticoagulants to prevent an ischemic stroke and systemic thromboembolisms. However, in case of combination AF and CKD, in addition to increase in frequency of strokes and the thromboembolic events, also the frequency of major bleedings significantly increases that considerably complicates the choice of adequate anticoagulant therapy in such situation. Many years the vitamin K antagonists were the only representatives of a class of anticoagulants for long-term therapy in patients with AF. Their well-known deficiencies (a narrow therapeutic window, need of frequent laboratory control, numerous drug-drug and dietary interactions, unpredictability of a pharmacodynamics and pharmacokinetics at certain patients) promoted search of new medicines, more convenient in use. Direct oral anticoagulants were easier to use, and by results of the main studies didn't yield or exceeded warfarin concerning balance of efficiency and safety. However, they were not specially studied in patients with the reduced kidney function. Features of modern anticoagulant therapy in elder patients with the AF and CKD are considered in the review.
Key words: anticoagulant therapy, advanced age, atrial fibrillation, chronic kidney disease.
Введение. Фибрилляция предсердий (ФП) и хроническая болезнь почек (ХБП) становятся все более распространенными заболеваниями, поражающими миллионы людей во всем мире и приводящими к значительным заболеваниям и расходам на здравоохранение [1,2]. Распространенность ФП высока у пациентов с ХБП: примерно от 18% до 20% у пациентов с ХБП без диализа [3, 4] и от 15% до 40% у пациентов, находящихся на диализе [5, 6]. ФП и ХБП часто сосуществуют, вызывают и усугубляют друг друга [7, 8]. Пациенты с ХБП с сопутствующей ФП имеют худший прогноз [9, 10]. Кроме того, метаанализ показал, что ФП с повышенной смертностью, потерей аллотрансплантата и инсультом после трансплантации почки [11]. У пациентов с сопутствующей ФП и ХБП частота инсультов и кровотечений увеличивается при снижении функции почек [12, 13]. Предыдущее исследование [14] показало, что пациенты с ФП и ХБП на поздней стадии имели на 49% повышенный риск инсульта или системной тромбоэмболии по сравнению с пациентами с ФП без ХБП; а самый высокий риск наблюдался у пациентов с ФП с терминальной стадией ХБП, находящихся на диализе. Более того, пациенты с ФП на диализе нуждаются в рутинной терапии антикоагулянтами гепарина во время диализа, что может увеличить риск кровотечения. Следовательно, уравновешивание рисков тромбоэмболии и кровотечения является ключевым моментом у пациентов с ФП и ХБП. Недавно несколько исследований показали, что варфарин полезен для пациентов с ФП и ХБП [14-16].
Пожилые пациенты (возраст ≥65 лет) с ХБП имеют высокий риск развития ФП [5]. Доля пожилых пациентов составляет от 60% до 80% от всех пациентов с ФП и ХБП [14]. Частота инсульта и кровотечений у пациентов с ФП может увеличиваться с возрастом [17, 18]. Однако до сих пор неясно, насколько эффективна и безопасна антикоагулянтная терапия у пациентов с сосуществующими ФП и ХБП. Совсем недавно в нескольких исследованиях [19-25] изучалась эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП и ХБП, но эти исследования дали противоречивые результаты. Поєтому целью исследования стало выяснение эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у пожилых пациентов с ФП и ХБП.
Анализ современных публикаций. Антикоагулянтная терапия рекомендуется пациентам с ФП с ХБП и пациентам на диализе согласно руководствам [29, 30]. Однако роль антикоагулянтной терапии у пожилых пациентов с ФП и ХБП до сих пор не определена.
Руководства общества рекомендуют антикоагулянтную терапию пациентам с ФП и повышенным риском инсульта, таким как перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или CHA 2 DS 2 -VASc (застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст 64-74 [1 балл], возраст более 75 [2 балла], диабет, инсульт / ТИА / тромбоэмболия [2 балла], сосудистые заболевания, женский пол) набрали более 1 балла, но остаются вопросы о выборе антикоагулянтной терапии у пациентов с ХБП. Варфарин был основой лечения пероральными антикоагулянтами в течение многих лет, пока не были разработаны прямые пероральные антикоагулянты (НOAК). Однако данные об использовании варфарина при ХБП ограничены, поскольку в предыдущих исследованиях количественная оценка пациентов с ХБП не проводилась или было включено лишь небольшое их количество [10, 11, 12, 13, 14, 15]. Использование варфарина при терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) особенно противоречиво из-за противоречивых данных. Наконец, из крупных испытаний, поддерживающих использование НOAК, были исключены пациенты с тяжелой ХБП или ТПН. В целом, для профилактики тромбоэмболии объединенные руководства Американской кардиологической ассоциации (AHA), Американского колледжа кардиологов (ACC) и Общества сердечного ритма (HRS) рекомендуют варфарин или НOAК с аналогичной силой действия (рекомендация класса I) [9] в то время как Европейское обществоРуководствакардиологии (ESC) [16] и Канадского сердечно-сосудистого общества (CCS) [17] рекомендуют НOAК перед варфарином. Кроме того, было показано, что пациенты с ХБП особенно подвержены повышенному риску введения НOAК не по назначению, при этом
передозировка связана с повышенной смертностью, а недостаточная дозировка связана с увеличением госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний [18].
В целом исследования варфарина у пациентов с ХБП являются ретроспективными и наблюдательными, но большинство поддерживает его использование у пациентов с легкой и умеренной ХБП. Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий III было рандомизированным контролируемым испытанием, в котором сравнивали дозу скорректированного варфарина с аспирином и фиксированной низкой дозой варфарина. У пациентов с 3 стадией ХБП применение варфарина с корректировкой дозы привело к снижению относительного риска ишемического инсульта и системной эмболии на 76% [15]. Крупное обсервационное многоцентровое исследование в Швеции с участием более 24000 пациентов с ХБП продемонстрировало более низкую частоту сочетания смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и ишемического инсульта в каждой категории ХБП без повышения риска кровотечений при приеме варфарина. Несколько других небольших исследований показали снижение частоты инсультов при приеме варфарина по сравнению с его неиспользованием [4, 21, 22]. Метаанализ, включающий 11 когорт пациентов с ХБП с ФП, в общей сложности более 48 000 пациентов, в том числе более 11 000, принимающих варфарин, выявил на 30% более низкий риск ишемического инсульта и тромбоэмболии среди пациентов с ХБП без конечной стадии, принимающих варфарин [23]. Другой метаанализ обнаружил аналогичные результаты в отношении снижения тромбоэмболических осложнений при ХБП без конечной стадии, но также показал, что НOAК превосходит варфарин [3].
Каждый из четырех основных НOAК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан) изучался в больших рандомизированных контролируемых исследованиях, который включал пациентов с ХБП легкой и средней степени тяжести и продемонстрировал либо не меньшую эффективность, либо превосходство НOAК над варфарином в профилактике инсульта и тромбоэмболии. Пациенты с клиренсом креатинина (CrCl) не менее 25 мл / мин включались в ARISTOTLE, а в остальных - не менее 30 мл / мин. В исследовании RE-LY дабигатран в дозе 110 мг два раза в день не уступал варфарину при профилактике инсульта и системной эмболии с меньшим риском серьезного кровотечения. Дозировка 150 мг BID (дозировка, одобренная FDA) несла более низкий риск тромбоэмболии с аналогичным общим кровотечением, но более высокой частотой желудочно-кишечных и опасных для жизни кровотечений [24]. Следует отметить, что были сообщения о случаях повреждения почек, связанного с дабигатраном, и это может вызывать особую озабоченность у пациентов с ХБП [25]. ROCKET-AF сравнил две дозы ривароксабана (20 мг в день для CrCl 50 мл / мин или больше и 15 мг в день для CrCl 30-49 мл / мин) с варфарином. Ривароксабан не уступал варфарину в профилактике инсульта, при этом не наблюдалось изменений в выражении сильного кровотечения [26]. ARISTOTLE сравнил две дозы апиксабана (5 мг два раза в день для большинства пациентов со снижением до 2,5 мг два раза в день у пациентов с двумя из следующих состояний: возраст ≥ 80, вес ≤ 60 кг, Cr ≥ 1,5 мг / дл) с варфарином. В целом апиксабан превзошел варфарин в профилактике инсульта и эмболии с меньшим риском кровотечения в целом. Доза 2,5 мг BID не уступала варфарину, но общее количество пациентов, получавших эту дозу, было небольшим [27]. Компания ENGAGE сравнила эдоксабан (высокая доза 60 мг и низкая доза 30 мг) с варфарином. Доза эдоксабана в обеих группах была уменьшена наполовину для CrCl от 30 до 50 мл / мин, веса 60 кг или меньше, или использования взаимодействующих лекарств на основе фармакокинетического моделирования. Эдоксабан не уступал варфарину по профилактике тромбоэмболий, с более низкими показателями кровотечений и сердечно-сосудистой смерти [28].
Несколько дальнейших исследований НOAК у пациентов с легкой и умеренной ХБП подтвердили результаты, полученные в клинических испытаниях. Предварительно определенный анализ RE-LY 2014 года показал, что частота инсульта или системной эмболии, обширных кровотечений и смертности от всех причин увеличивалась по мере снижения функции почек. Частота инсульта или системной эмболии была ниже при приеме дабигатрана в дозе 150 мг и аналогична при приеме 110 мг два раза в сутки по сравнению с варфарином, без существенной разницы в подгруппах, определяемых по функции почек. Однако в исследовании были сгруппированы все пациенты с СКФ <50 мл / мин, и не вошли пациенты с СКФ <30 мл / мин [29]. Другое исследование, сравнивающее пациентов, получавших дабигатран по 110 мг два раза в день с CrCl 50 мл / мин или выше, с пациентами с CrCl от 30 до 49 мл / мин, не показало разницы в общих кровотечениях между двумя группами, демонстрируя безопасность низкой дозы с умеренной ХБП в отношении риска кровотечения [30].
Ривароксабан выводится почками примерно на 33% [54], и не выводится при гемодиализе [55, 56]. Было показано, что доза ривароксабана 10 мг дает аналогичные уровни препарата у диализных пациентов, как и доза 20 мг у здоровых добровольцев [55]. Доза 15 мг у диализных пациентов также имеет фармакокинетику и фармакодинамику, схожую с пациентами с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, не находящимися на диализе [56]. Эти фармакологические исследования указывают на возможность использования ривароксабана в этой популяции, но он не изучался с точки зрения профилактики инсульта, а одно исследование вызывало опасения по поводу повышенного риска кровотечений и смертности у диализных пациентов, принимающих ривароксабан, по сравнению с варфарином [57]. В том же исследовании было показано, что дабигатран увеличивает риск смерти и кровотечения, и было показано, что он эффективно удаляется с диализом [58, 59]. Как упоминалось ранее, следует также отметить сообщения о случаях повреждения почек, вызванного дабигатраном [25]. Таким образом, дабигатран с меньшей вероятностью будет использоваться у диализных пациентов и может быть безопасным, но необходимо больше данных на уровне пациентов, учитывая опасения по поводу риска кровотечения.
Апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки сравнивали с аспирином у пациентов с ХБП 3 стадии из исследования AVERROES и значительно снижали риск инсульта без увеличения обильных кровотечений [31]. По сравнению с варфарином в анализе ARISTOTLE апиксабан оставался более эффективным и безопасным независимо от функции почек. Фактически, снижение относительного риска большого кровотечения было наибольшим у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≤ 50 мл / мин. Пациенты с рСКФ <50 мл / мин были включены в одну группу, а пациенты с рСКФ <30 мл / мин не были включены [32]. Другой анализ, проведенный ARISTOTLE в 2016 году, также показал, что преимущества апиксабана сохраняются независимо от функции почек. Опять же, пациенты с рСКФ <30 мл / мин не включались, и рСКФ <50 мл / мин рассматривались как одна группа [33].
Апиксабан в наименьшей степени выводится почками из всех НОАК (по оценкам, 25%) [27]. Недавний обзор поддержал его использование у диализных пациентов с уменьшенной дозой 2,5 мг два раза в день [60]. Небольшое фармакологическое исследование, сравнивающее восемь пациентов с ТПН на диализе и восемь пациентов с нормальной функцией почек, показало, что 5 мг апиксабана приводили лишь к небольшому увеличению экспозиции апиксабана при отсутствии гемодиализа (по сравнению с нормальными пациентами) и были минимально удалены при гемодиализе. это свидетельствует о том, что апиксабан можно применять у пациентов с ТПН на диализе [61].
Анализ исследования ENGAGE, в котором сравнивали эдоксабан и варфарин, показал, что снижение риска инсульта и системной эмболии с помощью эдоксабана сохранялось во всех группах почечной функции у пациентов с CrCl не менее 30 мл / мин. Анализ рассматривал CrCl <50 мл / мин как одну группу [34].
Кроме того, многочисленные метаанализы продемонстрировали общее превосходство НOAК над варфарином. Метаанализ 2014 года четырех основных исследований НOAК, упомянутых ранее, продемонстрировал, что как класс, НOAК превосходят варфарин в профилактике инсульта, особенно при геморрагическом инсульте, со снижением смертности и внутричерепного кровоизлияния, но с увеличением желудочно-кишечного кровотечения. Однако увеличение частоты желудочно-кишечных кровотечений может быть вызвано в первую очередь дабигатраном и ривароксабаном, а не апиксабаном или эдоксабаном [35]. Как упоминалось ранее, другой метаанализ крупных исследований НOAК также продемонстрировал превосходство НOAК над варфарином у пациентов с не последней стадией ХБП в снижении тромбоэмболических осложнений [3]. Мета-анализ пациентов с ХБП средней степени тяжести в основных исследованиях НOACК снова показал превосходство НOAК как класса по сравнению с варфарином в целом, при этом дабигатран 150 мг BID продемонстрировал наибольшую эффективность, а апиксабан и эдоксабан продемонстрировали уменьшение выраженных кровотечений по сравнению с варфарином [36].
Таким образом, в крупных клинических испытаниях, а также в метаанализах было показано, что НOAК, по крайней мере, не уступают, если не превосходят варфарин, эти результаты подтверждены в нескольких исследованиях пациентов с легкой и умеренной ХБП.
У пациентов с тяжелой формой ХБП в руководствах отдается предпочтение варфарину или отсутствуют конкретные рекомендации. В рекомендациях AHA / ACC / HRS отмечается, что можно рассмотреть возможность снижения дозировки НOAК, но отсутствует информация о безопасности и эффективности (класс IIb, LOE C), и поэтому варфарин рекомендуется в качестве антикоагулянта выбора [9]. Руководства CCS рекомендуют варфарин, а не НOAК для пациентов с рСКФ от 15 до 30 мл / мин [17]. В рекомендациях ESC отмечается, что антикоагулянты можно безопасно назначать при умеренной и тяжелой ХБП, но не упоминаются конкретно НOAК [16].