Файл: Key words anticoagulant therapy, advanced age, atrial fibrillation, chronic kidney disease. Введение.docx
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 08.11.2023
Просмотров: 112
Скачиваний: 2
Пожилые пациенты (возраст ≥65 лет) с ХБП имеют высокий риск развития ФП [5]. Доля пожилых пациентов составляет от 60% до 80% от всех пациентов с ФП и ХБП [14]. Частота инсульта и кровотечений у пациентов с ФП может увеличиваться с возрастом [17, 18]. Однако до сих пор неясно, насколько эффективна и безопасна антикоагулянтная терапия у пациентов с сосуществующими ФП и ХБП. Совсем недавно в нескольких исследованиях [19-25] изучалась эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП и ХБП, но эти исследования дали противоречивые результаты. Поєтому целью исследования стало выяснение эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у пожилых пациентов с ФП и ХБП.Анализ современных публикаций. Антикоагулянтная терапия рекомендуется пациентам с ФП с ХБП и пациентам на диализе согласно руководствам [29, 30]. Однако роль антикоагулянтной терапии у пожилых пациентов с ФП и ХБП до сих пор не определена. Руководства общества рекомендуют антикоагулянтную терапию пациентам с ФП и повышенным риском инсульта, таким как перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или CHA 2 DS 2 -VASc (застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст 64-74 [1 балл], возраст более 75 [2 балла], диабет, инсульт / ТИА / тромбоэмболия [2 балла], сосудистые заболевания, женский пол) набрали более 1 балла, но остаются вопросы о выборе антикоагулянтной терапии у пациентов с ХБП. Варфарин был основой лечения пероральными антикоагулянтами в течение многих лет, пока не были разработаны прямые пероральные антикоагулянты (НOAК). Однако данные об использовании варфарина при ХБП ограничены, поскольку в предыдущих исследованиях количественная оценка пациентов с ХБП не проводилась или было включено лишь небольшое их количество [10, 11, 12, 13, 14, 15]. Использование варфарина при терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) особенно противоречиво из-за противоречивых данных. Наконец, из крупных испытаний, поддерживающих использование НOAК, были исключены пациенты с тяжелой ХБП или ТПН. В целом, для профилактики тромбоэмболии объединенные руководства Американской кардиологической ассоциации (AHA), Американского колледжа кардиологов (ACC) и Общества сердечного ритма (HRS) рекомендуют варфарин или НOAК с аналогичной силой действия (рекомендация класса I) [9] в то время как Европейское обществоРуководствакардиологии (ESC)[16] и Канадского сердечно-сосудистого общества (CCS) [17] рекомендуют НOAК перед варфарином. Кроме того, было показано, что пациенты с ХБП особенно подвержены повышенному риску введения НOAК не по назначению, при этом
передозировка связана с повышенной смертностью, а недостаточная дозировка связана с увеличением госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний [18].
В целом исследования варфарина у пациентов с ХБП являются ретроспективными и наблюдательными, но большинство поддерживает его использование у пациентов с легкой и умеренной ХБП. Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий III было рандомизированным контролируемым испытанием, в котором сравнивали дозу скорректированного варфарина с аспирином и фиксированной низкой дозой варфарина. У пациентов с 3 стадией ХБП применение варфарина с корректировкой дозы привело к снижению относительного риска ишемического инсульта и системной эмболии на 76% [15]. Крупное обсервационное многоцентровое исследование в Швеции с участием более 24000 пациентов с ХБП продемонстрировало более низкую частоту сочетания смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и ишемического инсульта в каждой категории ХБП без повышения риска кровотечений при приеме варфарина. Несколько других небольших исследований показали снижение частоты инсультов при приеме варфарина по сравнению с его неиспользованием [4, 21, 22]. Метаанализ, включающий 11 когорт пациентов с ХБП с ФП, в общей сложности более 48 000 пациентов, в том числе более 11 000, принимающих варфарин, выявил на 30% более низкий риск ишемического инсульта и тромбоэмболии среди пациентов с ХБП без конечной стадии, принимающих варфарин [23]. Другой метаанализ обнаружил аналогичные результаты в отношении снижения тромбоэмболических осложнений при ХБП без конечной стадии, но также показал, что НOAК превосходит варфарин [3].
Каждый из четырех основных НOAК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан) изучался в больших рандомизированных контролируемых исследованиях, который включал пациентов с ХБП легкой и средней степени тяжести и продемонстрировал либо не меньшую эффективность, либо превосходство НOAК над варфарином в профилактике инсульта и тромбоэмболии. Пациенты с клиренсом креатинина (CrCl) не менее 25 мл / мин включались в ARISTOTLE, а в остальных - не менее 30 мл / мин. В исследовании RE-LY дабигатран в дозе 110 мг два раза в день не уступал варфарину при профилактике инсульта и системной эмболии с меньшим риском серьезного кровотечения. Дозировка 150 мг BID (дозировка, одобренная FDA) несла более низкий риск тромбоэмболии с аналогичным общим кровотечением, но более высокой частотой желудочно-кишечных и опасных для жизни кровотечений [24]. Следует отметить, что были сообщения о случаях повреждения почек, связанного с дабигатраном, и это может вызывать особую озабоченность у пациентов с ХБП [25]. ROCKET-AF сравнил две дозы ривароксабана (20 мг в день для CrCl 50 мл / мин или больше и 15 мг в день для CrCl 30-49 мл / мин) с варфарином. Ривароксабан не уступал варфарину в профилактике инсульта, при этом не наблюдалось изменений в выражении сильного кровотечения [26]. ARISTOTLE сравнил две дозы апиксабана (5 мг два раза в день для большинства пациентов со снижением до 2,5 мг два раза в день у пациентов с двумя из следующих состояний: возраст ≥ 80, вес ≤ 60 кг, Cr ≥ 1,5 мг / дл) с варфарином. В целом апиксабан превзошел варфарин в профилактике инсульта и эмболии с меньшим риском кровотечения в целом. Доза 2,5 мг BID не уступала варфарину, но общее количество пациентов, получавших эту дозу, было небольшим [27]. Компания ENGAGE сравнила эдоксабан (высокая доза 60 мг и низкая доза 30 мг) с варфарином. Доза эдоксабана в обеих группах была уменьшена наполовину для CrCl от 30 до 50 мл / мин, веса 60 кг или меньше, или использования взаимодействующих лекарств на основе фармакокинетического моделирования. Эдоксабан не уступал варфарину по профилактике тромбоэмболий, с более низкими показателями кровотечений и сердечно-сосудистой смерти [28].
Несколько дальнейших исследований НOAК у пациентов с легкой и умеренной ХБП подтвердили результаты, полученные в клинических испытаниях. Предварительно определенный анализ RE-LY 2014 года показал, что частота инсульта или системной эмболии, обширных кровотечений и смертности от всех причин увеличивалась по мере снижения функции почек. Частота инсульта или системной эмболии была ниже при приеме дабигатрана в дозе 150 мг и аналогична при приеме 110 мг два раза в сутки по сравнению с варфарином, без существенной разницы в подгруппах, определяемых по функции почек. Однако в исследовании были сгруппированы все пациенты с СКФ <50 мл / мин, и не вошли пациенты с СКФ <30 мл / мин [29]. Другое исследование, сравнивающее пациентов, получавших дабигатран по 110 мг два раза в день с CrCl 50 мл / мин или выше, с пациентами с CrCl от 30 до 49 мл / мин, не показало разницы в общих кровотечениях между двумя группами, демонстрируя безопасность низкой дозы с умеренной ХБП в отношении риска кровотечения [30].Ривароксабан выводится почками примерно на 33% [54], и не выводится при гемодиализе [55, 56]. Было показано, что доза ривароксабана 10 мг дает аналогичные уровни препарата у диализных пациентов, как и доза 20 мг у здоровых добровольцев [55]. Доза 15 мг у диализных пациентов также имеет фармакокинетику и фармакодинамику, схожую с пациентами с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, не находящимися на диализе [56]. Эти фармакологические исследования указывают на возможность использования ривароксабана в этой популяции, но он не изучался с точки зрения профилактики инсульта, а одно исследование вызывало опасения по поводу повышенного риска кровотечений и смертности у диализных пациентов, принимающих ривароксабан, по сравнению с варфарином [57]. В том же исследовании было показано, что дабигатран увеличивает риск смерти и кровотечения, и было показано, что он эффективно удаляется с диализом [58, 59]. Как упоминалось ранее, следует также отметить сообщения о случаях повреждения почек, вызванного дабигатраном [25]. Таким образом, дабигатран с меньшей вероятностью будет использоваться у диализных пациентов и может быть безопасным, но необходимо больше данных на уровне пациентов, учитывая опасения по поводу риска кровотечения.Апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки сравнивали с аспирином у пациентов с ХБП 3 стадии из исследования AVERROES и значительно снижали риск инсульта без увеличения обильных кровотечений [31]. По сравнению с варфарином в анализе ARISTOTLE апиксабан оставался более эффективным и безопасным независимо от функции почек. Фактически, снижение относительного риска большого кровотечения было наибольшим у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≤ 50 мл / мин. Пациенты с рСКФ <50 мл / мин были включены в одну группу, а пациенты с рСКФ <30 мл / мин не были включены [32]. Другой анализ, проведенный ARISTOTLE в 2016 году, также показал, что преимущества апиксабана сохраняются независимо от функции почек. Опять же, пациенты с рСКФ <30 мл / мин не включались, и рСКФ <50 мл / мин рассматривались как одна группа [33].
Апиксабан в наименьшей степени выводится почками из всех НОАК (по оценкам, 25%) [27]. Недавний обзор поддержал его использование у диализных пациентов с уменьшенной дозой 2,5 мг два раза в день [60]. Небольшое фармакологическое исследование, сравнивающее восемь пациентов с ТПН на диализе и восемь пациентов с нормальной функцией почек, показало, что 5 мг апиксабана приводили лишь к небольшому увеличению экспозиции апиксабана при отсутствии гемодиализа (по сравнению с нормальными пациентами) и были минимально удалены при гемодиализе. это свидетельствует о том, что апиксабан можно применять у пациентов с ТПН на диализе [61]. Анализ исследования ENGAGE, в котором сравнивали эдоксабан и варфарин, показал, что снижение риска инсульта и системной эмболии с помощью эдоксабана сохранялось во всех группах почечной функции у пациентов с CrCl не менее 30 мл / мин. Анализ рассматривал CrCl <50 мл / мин как одну группу [34].Кроме того, многочисленные метаанализы продемонстрировали общее превосходство НOAК над варфарином. Метаанализ 2014 года четырех основных исследований НOAК, упомянутых ранее, продемонстрировал, что как класс, НOAК превосходят варфарин в профилактике инсульта, особенно при геморрагическом инсульте, со снижением смертности и внутричерепного кровоизлияния, но с увеличением желудочно-кишечного кровотечения. Однако увеличение частоты желудочно-кишечных кровотечений может быть вызвано в первую очередь дабигатраном и ривароксабаном, а не апиксабаном или эдоксабаном [35]. Как упоминалось ранее, другой метаанализ крупных исследований НOAК также продемонстрировал превосходство НOAК над варфарином у пациентов с не последней стадией ХБП в снижении тромбоэмболических осложнений [3]. Мета-анализ пациентов с ХБП средней степени тяжести в основных исследованиях НOACК снова показал превосходство НOAК как класса по сравнению с варфарином в целом, при этом дабигатран 150 мг BID продемонстрировал наибольшую эффективность, а апиксабан и эдоксабан продемонстрировали уменьшение выраженных кровотечений по сравнению с варфарином [36].Таким образом, в крупных клинических испытаниях, а также в метаанализах было показано, что НOAК, по крайней мере, не уступают, если не превосходят варфарин, эти результаты подтверждены в нескольких исследованиях пациентов с легкой и умеренной ХБП.У пациентов с тяжелой формой ХБП в руководствах отдается предпочтение варфарину или отсутствуют конкретные рекомендации. В рекомендациях AHA / ACC / HRS отмечается, что можно рассмотреть возможность снижения дозировки НOAК, но отсутствует информация о безопасности и эффективности (класс IIb, LOE C), и поэтому варфарин рекомендуется в качестве антикоагулянта выбора [9]. Руководства CCS рекомендуют варфарин, а не НOAК для пациентов с рСКФ от 15 до 30 мл / мин [17]. В рекомендациях ESC отмечается, что антикоагулянты можно безопасно назначать при умеренной и тяжелой ХБП, но не упоминаются конкретно НOAК [16].