ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 19.11.2021
Просмотров: 202
Скачиваний: 1
70
ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2013 Том 6, вып. 6
ОбзОР ЛИТЕРаТуРЫ
Defining reduced urine output in neonatal ICU: importance for
22.
mortality and acute kidney injury classification / C.T. Bezerra,
L.C. Vaz Cunha, A.B. Libório.
Askenazi, D.
23.
Acute kidney injury in critically ill newborns: what
do we know? What do we need to learn? / D.J. Askenazi,
N. Ambalavanan, S.L. Goldstein // Pediatr. Nephrol. —
2009. — № 24. — P.265—274.
Jetton, J.G.
24.
Update on acute kidney injury in the neonate /
J.G. Jetton, D.J. Askenazi // Curr. Opin. Pediatr. — 2012. —
№ 24. — P.191—196.
Yur'eva, E.A.
25.
Diagnosticheskii spravochnik nefrologa /
E.A. Yur'eva, V.V. Dlin. — M.: Overlei, 2007. — 352 s.
Bellomo, R.
26.
Acute renal failure: Time for consensus /
R. Bellomo, J. Kellum, C. Ronco // Intensive Care Med. —
2001. — № 27. — P.1685—1688.
Endocytic delivery of lipocalinsiderophore- iron complex
27.
rescues the kidney from ischemia-ischemia-reperfusion
injury / K. Mori [et al.] // J. Clin. Invest. — 2005. — № 115. —
P.610—621.
The early biomarker of acute kidney injury: in search of
28.
the Holy Grail / P.M. Honore, O. Joannes-Boyau, W. Boer
// Intensive Care Med. — 2007. — № 33. — P.1866—
1868.
Acute kidney injury in critically ill newborns: What do we know?
29.
What do we need to learn?
/
D.J. Askenazi, N. Ambalavanan,
S.L. Goldstein
//
Pediatr. Nephrol. — 2009. —
Vol
. 24. —
Р.265—274
.
New Equations to Estimate GFR in Children with CKD /
30.
G. Schwartz, A. Mun, M. Schneider, R. Mak [et al.] //Am. Soc.
Nephrol. — 2009. — Vol. 20. — Р.629—637.
Baseline Values of Candidate Urine Acute Kidney Injury (AKI)
31.
Biomarkers Vary by Gestational Age in Premature Infants
/ D.J. Askenazi, R. Koralkar, E.B. Levitan [et al.] // Pediatr.
Res. — 2011. — № 70(3). — P.302—306.
Discovery and validation of cell cycle arrest biomarkers in
32.
human acute kidney injury / Kashani [et al.] // Nephrol.
Crit.
Care. — 2013. — № 17(1). — 25 p.
© Э.К. Петросян, 2013
УДК 616.61-008.6-053.31
Врожденный нефротический синдром:
этиология, диагностика, лечение (обзор литературы)
Эдита Константиновна Петросян
, докт. мед наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии № 1
Российского национального исследовательского медицинского университета, Москва,
тел. (495) 936-92-74, e-mail: Ed3565@yandex.ru
Реферат.
Врожденный нефротический синдром (ВНС) является редким заболеванием почек, характеризующийся
тяжелой протеинурией, гипопротеинемией и отеками, наблюдающиеся сразу после рождения. В большинстве
случаев он обусловлен генетически опосредованными дефектами компонентов гломерулярного фильтраци-
онного барьера, особенно нефрина и подоцина. ВНС может также быть частью какого-либо синдрома или
вызван перинатальной инфекцией. Иммуносупрессивная терапия не эффективна при генетических формах
ВНС. Трансплантация почек является единственным эффективным лечением. Перед проведением операции
следует провести коррекцию гипоальбуминемии. Гиперкаллорийнная диета является одной из составляющей
в ведении этих больных, а также коррекция гипотиреоза, минеральных нарушений, профилактика тромбозов
и инфекционных осложнений. Исход пациентов с ВНС без серьезных экстраренальных осложнений сравним с
исходом других групп пациентов после трансплантации почки.
Ключевые слова:
протеинурия, нефротический синдром, нефрин, подоцин, трансплантация почки
Ongenital nephrOtic syndrOme:
etiOlOgy, diagnOsis, treatment (literature review)
Edita K. PEtrosyan
Abstract.
Congenital nephrotic syndrome (CNS) is a rare kidney disorder characterized by heavy proteinuria,
hypoproteinemia, and edema starting soon after birth. The majority of cases are caused by genetic defects in the
components of the glomerular filtration barrier, especially nephrin and podocin. CNS may also be a part of a more
generalized syndrome or caused by a perinatal infection. Immunosuppressive medication is not helpful in the genetic
forms of CNS, and kidney transplantation is the only curative therapy. Before the operation, management of these
infants largely depends on the magnitude of proteinuria. In severe cases, daily albumin infusions are required to prevent
life-threatening edema. The therapy, also includes hypercaloric diet, thyroxin and mineral substitution, prevention of
thrombotic episodes, and prompt management of infectious complications. The outcome of CNS patients without major
extrarenal manifestations is comparable with other patient groups after kidney transplantation.
Key words:
proteinuria, nephrotic syndrome, nephrin, podocin, kidney transplantation.
В
рожденный нефротический синдром (ВНС) —
состояние, характеризующееся выраженной
протеинурией, гипоальбуминемией и отеками, на-
блюдающиеся в течение первых трех месяцев после
рождения. Нефротический синдром (НС), выявлен-
ный спустя три месяца, но в течение первого года
(4—12 мес), определен как инфантильная форма НС.
Идиопатический НС наблюдается в детском возрасте
после года [1]. Эти определения были использованы
на протяжении десятилетий в помощь практическим
врачам. Однако последние исследования демонстри-
руют, что многие генетические дефекты, являющиеся
причиной развития ВНС, могут проявляться в разном
возрасте, тем самым ставя под сомнения используемую
в настоящее время классификацию ВНС, поскольку все
три формы характеризуются общей этиологией, клини-
кой и исходом НС
(таблица)
. Совершенно очевидно,
что такое деление НС в большей степени определено
ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2013 Том 6, вып. 6
71
ОбзОР ЛИТЕРаТуРЫ
временным показателем его дебюта. В данной статье
описаны наиболее значимые причины развития ВНС,
подходы к диагностике и ведения детей в зависимости
от этиологии НС.
Этиология врожденного нефротического синдрома
Генетические
Мутация гена нефрина (NPHS1, финский тип ВНС).
Мутация гена подоцина (NPHS2)
Мутация гена WT1 (синдром Денис—Драша, синдром
Фрайзера, изолированный ВНС).
Мутации гена LamB2 (синдром Пирсона, изолированный
ВНС).
Мутация гена PLCE1.
Митохондриальная цитопатия (синдром глухоты,
диабета,кардиомиопатии).
ВНС с или без патологии ЦНС и других пороков развития
(отсутствие генных дефектов)
Инфекционные
Врожденный сифилис.
Токсоплазмоз, малярия.
Цитомегаловирус, краснуха, гепатит В, ВИЧ
Другие причины
Неонатальная системная красная волчанка.
Неонатальные аутоантитела против нейтральной эндо-
пептидазы.
Неонатальный НС, обусловленный лечением матери
стероидами и хлорфенирамином
Врожденный нефротический синдром фин
-
ского типа (мутации гена NPHS1)
характеризуется
аутосомно-рецессивным типом наследования. Боль-
шая часть младенцев рождены преждевременно с
низкой массой тела. Плацента увеличена, вес ее пре-
вышает массу новорожденного более чем на 25%. От-
ечный синдром у новорожденного наблюдается уже при
рождении или в течение нескольких последующих дней
вследствие развившегося тяжелого нефротического
синдрома. Массивная протеинурия сопровождается
выраженной гипоальбуминемией и серьезной гипогам-
маглобулинемией. Морфологическая картина почек
характеризуется наличием микрокист в тубулярном
аппарате в сочетании с подоцитарной патологией —
диффузное сглаживание «ножек» подоцитов [28].
Иммуногистохимическое исследование выявило от-
сутствие нефрина в щелевой диафрагме.
В 1998 г. Kestila и соавт. обнаружили ген, ответ-
ственный за развитие врожденного нефротического
синдрома финского типа — NPHS1, расположенный
на 19-й хромосоме (19q13.1) [30]. Он состоит из
29 экзонов. Среди финской популяции отмечаются
две мутации: делеция во 2-м экзоне — Fin-major и
нонсенс-мутация в 26-м экзоне — Fin-minor. Обе
мутации ведут к нарушению синтеза нефрина. Среди
пациентов нефинской популяции описаны более 60
различных, включая делецию, миссенс- и нонсенс-
мутации в других экзонах [4].
Структурн, нефрин — трансмембранный белок,
относящийся к суперсемейству иммуноглобулинов
с адгезивными функциями, с молекулярной массой
185-kDa, состоящий из 1241 аминокислотного остат-
ка [34]. Нефрин имеет три отличающихся области:
большая внеклеточная область, трансмембранная и
внутриклеточная области. Высокогликолизированная
внеклеточная область состоит из восьми иммуногло-
булиновых частей и одной фибронектиновой части.
Внутриклеточная область содержит несколько остатков
тирозина, которые являются возможными локусами для
фосфорилирования. Фактически, нефрин, как было
выявлено, находится в состоянии фосфорилирования
[49]. Структура нефрина и местоположение его в ще-
левой диафрагме вело к гипотезе, что гомофильное
взаимодействие нефрина связывает два противопо-
ложных подоцита, формируя последнюю [22].
Пристальное изучение генетических мутаций
NPHS1 позволило обнаружить более легкие формы
течения врожденного нефротического синдрома фин-
ского типа.
Koziell и соавт. [31] описали клиническое течение
ВНСФТ у шестерых детей, пятеро из которых были из
Мальты. При генетическом исследовании была обнару-
жена гомозиготная мутация R 1160X гена NPHS1. Более
легкое течение ВНСФТ Koziell связывает с женским
полом, так как пятеро из шести детей были девочками.
Schultheiss и соавт. [47] описали ВНСФТ у двух близне-
цов, мальчика и девочки с персистирующим течением
нефротического синдрома с рождения. Хроническая
почечная недостаточность развилась у них в 20 и 24 го-
да. При генетическом исследовании выявлены гетеро-
зиготные мутации NPHS1 — L130F и C623F. Patrakka
и соавт. [40] привели клинический случай ВНСФТ у
девочки с мутаций во 2-м экзоне R743C. Степень про-
теинурии у девочки значительно снизилась при лечении
ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и
метиндола. Интересно, что при сочетанной мутации в
Fin-major и Fin-minor локусах, эффект на аналогичной
терапии не получен.
Генетически обусловленное отсутствие синтеза не-
фрина у больных нефротическим синдромом финского
типа, формирует другую, не менее важную, проблему,
связанную с рецидивом НС в трансплантированной
почке. Циркулирующие аутоантитела к нефрину играют
патогенетическую роль в рецидиве НС после транс-
плантации [7].
Аутосомно-рецессивный нефротический
синдром и мутация гена NPHS2.
Роль подоцина
в формировании НС была наиболее изучена после
обнаружения гена, кодирующего этот белок. NPHS2-
ген подоцина расположен в хромосоме 1q25-q31 [9].
Мутация гена подоцина выявлена в 45—55% случаев
при семейном НС и в 8—20% случаях спорадически
возникшего НС.
Описаны более чем 30 патологических мутаций:
миссенс-мутации, нонсенс-мутации, делеции, приво-
дящие к изменениям структуры белка [46]. Обнаружено,
что среди населения Франции и Германии наиболее
часто встречается R138Q-мутация [52], в то время как
мутация P20L отмечалась у итальянцев, и при семей-
ном НС в турецкой популяции. Мутация гена подоцина
также была обнаружена у пациентов с врожденным и
инфантильным НС. Исследовав 27 детей с врожденным
нефротическим синдромом Schultheiss и соавт. выяви-
ли гомозиготные и гетерозиготные мутации по подоцину
у 11 младенцев и у 15 по нефрину [47]. И только у
одного ребенка не было найдено генетических анома-
лий. Weber и соавт. описали три случая врожденного
НС с гомозиготной мутацией R138Q [52]. Интересным
является проявление гетерозиготных мутаций подоци-
на в фенотипе. Замечено, что появление протеинурии
варьирует от нескольких месяцев от рождения до не-
скольких лет. Более того, было продемонстрировано,
что трое из девяти детей с гетерозиготными мутациями
имели стероидную чувствительность, а двое ответили
72
ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2013 Том 6, вып. 6
ОбзОР ЛИТЕРаТуРЫ
на терапию циклоспорином А [46]. Однако у 5 из 10
пациентов с гетерозиготными мутациями наблюдался
достаточно быстрый выход в ХПН. А больные с благо-
приятным течением нефрита в морфологической карти-
не имели признаки ФСГС, при иммуногистохимическом
исследовании почечной ткани отмечалось нарушение
в распределении подоцина в подоцитах [57]. Кроме
того, гетерозиготные мутации подоцина отмечались у
фенотипически здоровых родителей больных детей с
гомозиготными мутациями того же аллеля. Все эти дан-
ные требуют дальнейшего изучения и осмысления.
Морфологическими маркерами НС, вызванного
мутациями подоцина, чаще всего является ФСГС, реже
минимальные изменения и еще реже IgM-нефропатия.
Однако в экспериментальной работе Huber и соавт. [29]
у мышей-нокаут по NPHS2 отмечалось внутриутробное
развитие НС, а в морфологической картине отмечался
выраженный мезангиальный склероз в сочетании с
тубулярным кистозом с вакуолизацией эпителия, что
во многом напоминает морфологическую картину врож-
денного НС финского типа. При электронной микро-
скопии отмечалось диффузное сглаживание «ножек»
подоцитов. Данный НС характеризуется стероидрезис-
тентностью и, более того, его не удалось купировать,
используя в лечении циклоспорин А и циклофосфан.
В последнее время появились работы, в которых
продемонстрированы сочетанные мутации гена подо-
цина и нефрина в структуре ВНС [47]. Так, у 5 боль-
ных с гомозиготной мутацией NPHS1 был выявлен
гетерозиготный полиморфизм R229Q, а у 4 пациентов
с гомозиготной мутацией NPHS2 также отмечалась
гетерозиготная мутация NPHS1.
Другой, не менее важной проблемой является воз-
можность развития НС в трансплантате. Данные двух
крупных исследований указывают, что возникновение
НС у пациентов с мутациями NPHS2 редки. Ruf и соавт.
только у 2 (8%) из 24 пациентов с мутациями NPHS2 за-
фиксировали протеинурию в посттрансплантационный
период [48]. По данным Weber и соавт., среди 32 па-
циентов с двумя NPHS2 мутациями, только у одного
вновь появилась протеинурия с формированием ФСГС
в трансплантате спустя 2 года после проведенной опе-
рации [52]. Интересным оказался тот факт, что этот па-
циент имел гомозиготную мутацию R138Q, а донорская
почка была материнской с гетерозиготной мутацией
R138Q. Bertelli и соавт. описали два случая возврата
НС из девяти больных с гомозиготной и гетерозиготной
NPHS2 мутацией [7]. Эти два пациента имели гомози-
готную мутацию R138Q. Протеинурия выявлена спустя
10 и 300 дней после трансплантации. У последнего при
морфологическом исследовании биоптата обнаружен
ФСГС. Купировать НС удалось только используя плаз-
моферез в сочетании с циклофосфамидом. При этом
формирование антиподоцитарных антител не отмеча-
лось ни у одного из пациентов. Значимым фактором для
формирования ФСГС и связанного с ним НС отводится
наличию циркулирующего фактора проницаемости,
который всегда выявляется у больных с мутацией по-
доцина [10]. Возможно, что в ряде случаев рецидивы
ФСГС в трансплантате обусловлены наличием этого
фактора у больных.
Cиндром Пиерсона.
В 1963 г. Pierson и соавт. опи-
сали врожденный нефротический синдром в сочетании
с аномалиями глаз в виде микрокории [42]. Однако
генетическая основа данного синдрома была выявлена
M. Zenker и соавт., исследовавшие в двух близкород-
ственных семьях с 11 потомками, имевших аномалии
глаз (микрокорию) [61]. С помощью гомозиготного
картирования этих семей они смогли выявить канди-
датный ген, локализованный на 3р14-р22 хромосоме,
ответственный за синтез β
2
-ламинина. В настоящее
время обнаружено более 10 мутантных локусов гена,
клинически проявляющегося синдромом Пиерсона.
Морфологически синдром Пиерсона характеризуется
диффузным мезангиальным склерозом. В ряде случаев
в сочетании с полулуниями [50].
β
2
-ламинин является одним из цепей сложного ге-
теротримерного пептида, играющего различную роль
в разных тканях. Гетеротримерный пептид содержит
три цепи ламининовых белков: α-, β- и γ-цепи. В 2005 г.
была создана номенклатура ламинина, основанная
на разновидности и количестве цепей, образующих
молекулу, например, ламинин-521 содержит α5-,
β2- и γ1-цепи [2]. Молекула ламинина является ком-
понентом базальной мембраны гломерулы, сетчатки,
а также базального листка внутриглазных мышц и
нейромускулярного синапса глаз. Более того, ламинин
играет роль в дифференциации пресинаптических и
постсинаптических цепей периферической нервной
системы в скелетной мускулатуре. У мышей-нокаут по
гену LAMb2
-/-
отмечалась клиническая симптоматика
паралича, обусловленная нарушением мышечной со-
кратимости. Генетический анализ у детей с врожденным
и инфантильным НС, среди которых мутация LAMb2
встречалась в 2,5%, продемонстрировал, что в дебю-
те клинически синдром Пиерсона может проявляться
изолированным НС [27]. Глазные нарушения реализо-
вываются в более поздний период. Более того, микро-
кория является не единственной формой патологии
глаз, характерной для синдрома Пиерсона. Описаны
случаи ВНС в сочетании с катарактой и миопией, при
которых находили мутации LAMb2 [24]. В 2007 г. Elke
Wühl и соавт. описали клинические признаки нервной
симптоматики больных с синдромом Пиерсона [54]. У
части детей в возрасте от 1,3 до 4,8 года с мутацией
гена Lamb2, которым была проведена трансплантация
почки, отмечалась выраженная мышечная гипотония,
нарушение психомоторного развития и развитие сле-
поты.
Нефротический синдром, обусловленный
мутацией гена PLCE1 (NPHS3).
В 2006 г. группа
ученых выявила новую мутацию гена NPHS3 (
PLCE1-
фосфолипазы С эпсилон-1), обусловливающая раз-
витие врожденного и инфантильного нефротического
синдрома, морфологически характеризующийся пре-
имущественно диффузным мезангиальным склерозом
или ФСГС [26]. Интересной оказалась эффективность
стероидной терапии в сочетании с ингибиторами
кальциневрина у детей с гомозиготной укороченной
мутацией NPHS3. Последующие исследования по-
казали, что мутации в PLCE1 были выявлены в 28%
случаев изолированного ДМС [20]. Последние работы
продемонстрировали, что нарушение функции PLCE1
является следствием различных мутаций и что у части
людей мутация PLCE1 может протекать бессимптомно
[6]. Это означает, что еще предстоит выделить гены-
модификаторы, взаимодействие которых приводит
либо к развитию ДМС, либо к ФСГС [21].
PLCε1 является членом семейства фосфолипазных
белков, которые катализируют гидролиз полифосфои-
нозитов, таких как фосфатдилинозитол-4,5-бисфосфат
[PtdIns (4,5) P2] к производству второго посредника
ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2013 Том 6, вып. 6
73
ОбзОР ЛИТЕРаТуРЫ
Ins (1,4,5) P3 и диацилглицерола [56]. Продукты этой
реакции инициируют каскад внутриклеточных ответов,
которые приводят к росту клеток, дифференцировки и
экспрессии генов. Механизмы, вследствие которых му-
тации гена PLCE1 вызывают нефротический синдром,
не до конца изучены. Было установлено, что PLCε1
экспрессируется в развивающихся и зрелых подоцитах
и что в результате мутации гена PLCE1 экспрессия по-
доцина и нефрина уменьшается [37].
Мутации гена супрессора опухоли Вильмса
(WT1).
Ген WT1, кодирующий транскрипционный фак-
тор, состоит из 10 экзонов. С 1-го по 6-й экзоны кодиру-
ют транскрипционно-регулирующую область, богатую
пролин/глутаминовой кислотами, а с 7-го по 10-й экзоны
осуществляют кодирование четырех цинковых «паль-
цев» ДНК-связывающих область. Два альтернативно
связанных региона, один из которых соответствует 17
аминокислотным остаткам и кодируется 5-м экзоном, а
второй, кодируемый 9-м экзоном — трем аминокисло-
там — лизин-треонин-серин (КТS), определяют синтез
четырех изоформ белка с определенными устойчивыми
размерами и функциями [44].
Выраженная экспрессия WT1 отмечается в период
эмбриогенеза, являясь антагонистом PAX2. В зрелой
почке экспрессия WT1 сохраняется в подоцитах и в эпи-
телиальных клетках капсулы Шумлянского—Боумена. В
экспериментальной работе на мышах при разрушении
гена WT1 отмечалось отсутствие почек и гонад, что
подтверждало ключевую роль данного гена в форми-
ровании мочеполовой системы [43].
Синдром Дениса—Драша.
Ассоциация врожденно-
го нефротического синдрома с мужским псевдогермаф-
родитизмом и нефробластомой характеризуется как
синдром Дениса—Драша (Denys—Drash) [36]. Впервые
этот синдром был описан в 1967 г. P. Denys и соавт. [14].
В 1970 г. A. Drash и соавт. опубликовали аналогичное
наблюдение [16]. При синдроме Дениса—Драша вы-
явлена миссенс-мутация гена WT1, картированного
на хромосоме 11р13. Большинство миссенс-мутаций
выявлены в 8-м и 9-м экзоне, кодирующие 2-й и 3-й
цинковый «палец». Эти мутации изменяют структурную
организацию последних, и следовательно, в результате
нарушается их способность связывания с ДНК [41].
У большинства больных отмечается либо отсут-
ствие, либо снижение ядерной экспрессии WT1, с чем
связано структурное изменение белка [59]. Нарушенная
экспрессия WT1 приводит к повышенной экспрессии его
антагониста PAX2, который в норме в поздние стадии
развития клубочка не обнаруживается.
В клинической картине чаще наблюдается изо-
лированная протеинурия. Нефротический синдром
может формироваться позже и характеризуется сте-
роидрезистентностью. В морфологической картине
ткани почек определяется диффузный мезангиальный
склероз. Нефробластома, как правило, появляется
позже остальных компонентов триады [14, 16]. Этот
факт побуждает к исключению нефробластомы и про-
ведению кариотипирования у детей с женским фено-
типом, больных гломерулопатией с морфологической
картиной мезангиального склероза. Все больные с
генотипом 46XY имеют урогенитальный синус или жен-
ский фенотип и дисгенезию гонад. НС прогрессирует
в ХПН до 4 лет.
Синдром Фрайзера
характеризуется сочетанием
мужского псевдогермафродитизма, прогрессивной гло-
мерулопатией и гонадобластомой [17]. Дебют заболе-
вания, проявляющийся изолированной протеинурией,
диагностируют в раннем или в дошкольном возрасте.
Следует отметить, что течение заболевания более
благоприятное в сравнении с синдромом Денис—Драш.
ХПН наступает спустя 20—30 лет от дебюта болезни.
Морфологически гломерулопатия при синдроме Фрай-
зера характеризуется как фокально-сегментарный гло-
мерулосклероз. О синдроме Фрайзера следует думать
при наличии нефротического синдрома у женщин в
сочетании с аменореей [3].
Причиной развития данного синдрома служит му-
тация в 9-м интроне гена WT1, в результате которой
снижается синтез +KTS изоформы белка. Полуколи-
чественный ПЦР-анализ, проведенный у больных,
обнаружил снижение количества +KTS изоформ в
сравнении со здоровыми [13]. Классический синдром
Фрайзера включает гломерулопатию, с женским фе-
нотипом и кариотипом 46 XY. Однако в ряде случаев
синдром Фрайзера может диагностироваться у женщин
с генетическим женским кариотипом и гломерулопати-
ей в виде ФСГС [12, 13]. Denamur и соавт. [13] описал
случай семейного нефротического синдрома у матери
и ее ребенка. Маме в возрасте 6 лет диагностировали
стероидрезистентный нефротический синдром. У нее
был фенотипический и генетический женский тип с
нормальными половыми функциями. У ее дочки был
диагностирован синдром Дениса—Драша и выявлен
кариотип 46XY. При генетическом исследовании ге-
на WT1 и у матери и у дочки обнаружена мутация в
9-м интроне. Второе наблюдение касается семьи, в
которой мать с персистирующим гормонорезистентным
НС родила двух девочек [12]. У одной из них была диа-
гностирована первичная аменорея, кариотип 46XY и
гонадальный дисгенез в сочетании с гломерулопатией.
У ее сестры половое развитие было нормальное и жен-
ский кариотип. Однако при генетическом исследовании
у всех троих была выявлена мутация гена WT1 в 5-й
позиции в 9-м интроне. Таким образом, мутации гена
WT1 могут быть причиной развития гломерулопатии с
ФСГС у девочек.
Следует отметить, что в трансплантированной почке
у больных с синдромом Дениса—Драша и синдромом
Фрайзера, рецидив заболевания не отмечается, что
позволяет продлить жизнь обреченных детей.
Синдром Галловей—Мовата
характеризуется
сочетанием микроцефалии, врожденного нефроти-
ческого синдрома и грыжей пищеводного отверстия
диафрагмы и является чрезвычайно редким генетиче-
ским заболеванием, которое передается по аутосомно-
рецессивному пути.
В 1968 г. Galloway и Mowat впервые описали брата
и сестру с микроцефалией, грыжей пищеводного от-
верстия диафрагмы и нефротическим синдромом,
которые в возрасте 20 и 28 мес умерли от почечной не-
достаточности [18]. Shapiro и соавт. наблюдали вторую
семью без родственных связей между родителями, сын
и дочь в которой имели грыжу пищеводного отверстия
диафрагмы, проявляющаяся рвотой с рождения, ано-
мально большие уши [48]. Альбуминурия присутствова-
ла с самого рождения. При аутопсийном исследовании
почек этих детей была выявлена микрокистозная
дисплазия в сочетании с фокально-сегментарным гло-
мерулосклерозом. Более того, у девочки наблюдалось
расщепление передних камер обоих глаз. Брат умер
в возрасте 14 дней, а сестра в 3 года. В 1987 г. Roos
и соавт. опубликовали 12 случаев с аналогичной кли-
74
ВЕСТНИК СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ 2013 Том 6, вып. 6
ОбзОР ЛИТЕРаТуРЫ
нической картиной [45]. В 1994 г. Garty и соавт. описали
еврейскую близкородственную семью (между дядей и
племянницей) североафриканского происхождения, в
которой из 8 детей 2 мальчика и одна девочка имели
врожденный нефротический синдром, обусловленный
диффузным мезангиальным склерозом, микроцефа-
лией и задержкой психомоторного развития [19]. Все
3 детей умерли в возрасте до 3 лет. Garty и соавт. опуб-
ликовали 19 случаев врожденного нефротического
синдрома с микроцефалией, у 4 из них были выявлены
гистологические признаки диффузного мезангиального
склероза [19]. При наличии врожденного гипотиреоза,
обусловленного гипоплазией щитовидных желез, гипо-
плазия надпочечников может также входить в структуру
данного синдрома.
Однако поиск гена, ответственного за развития
этого синдрома, до настоящего времени не увен-
чался успехом. Так, A. Dietrich и соавт. исследовали
у 18 детей с синдромом Galloway—Mowat мутации
генов β2-ламинина (LAMB2), α5-ламинина (LAMA5), α3-
интегрина (ITGA3), β1-интегрина (ITGB1) и α-актинина-4
(ACTN4) [15]. Отсутствие мутаций в вышеописанных ге-
нах исключило роль белков, кодируемых этими генами
в патогенезе синдрома Galloway—Mowat.
Негенетические формы ВНС.
Несмотря на то
что генетические формы составляют подавляющее
большинство ВНС, однако в развивающихся странах
инфекции могут также являться этиологической осно-
вой развития ВНС. Давно известно, что врожденный
сифилис может обусловливать развитие нефротическо-
го синдрома у новорожденных [51], морфологической
основой которого является мембранозная нефропатия.
Антибактериальная терапия пенициллином препятству-
ет развитию необратимых поражений почек. Токсоплаз-
моз, врожденная краснуха, вирусный гепатит В и вирус
иммунодефицита человека также могут вызвать разви-
тие ВНС. Как правило, его проявление наблюдается у
детей старше 1 года, но может встречаться и в неона-
тальном возрасте. N. Besbas и соавт. опубликовали
случай ВНС, ассоциированного с цитомегаловирусной
инфекцией [8]. Однако следует помнить, что в случае
отсутствия эффекта от противовирусной терапии
ганцикловиром у этих детей необходимо определить
генетическую основу ВНС. Среди неинфекционных
форм ВНС хотелось бы отметить системную красную
волчанку, наблюдаемую у новорожденных от матерей
с данным заболеванием [36], а в последнее время ас-
социацию ВНС с аллоиммунизацией новорожденных
против нейтральных эндопептидаз, экспрессируемых
на подоцитах [11].
Диагностика ВНС
основана на клинико-лаборатор-
ных изменениях, характерных для нефротического
синдрома независимо от возраста. Как правило,
для ВНС характерна тяжелая протеинурия до 20 г/л,
гипоальбуминемия — менее 10 г/л. Однако степень
протеинурии может варьировать в зависимости от
клинической формы НС. В мочевом синдроме нередко
присутствуют эритроциты и лейкоциты. Функция почек
в течение первых месяцев остается сохранной. Вслед-
ствие гипоальбуминемии, гипертония не наблюдается,
ее появление быстрее служит маркером формирования
нефросклероза и развития почечной недостаточности.
Для новорожденных с ВНС финского типа характерно
увеличение массы плаценты более 25% от нормы.
Но аналогичные изменения могут наблюдаться и при
других формах ВНС [14].
При ультразвуковом исследо-
вании почек отмечается их увеличение и гиперэхоген-
ность коркового слоя. Биопсия почек мало помогает
в определении этиологии ВНС, поскольку многие
формы имеют схожие морфологические изменения,
такие как болезнь минимальных изменений, фокально-
сегментарный гломерулосклероз, диффузный мезанги-
альный склероз. Более того, такие изменения, как дила-
тация и фиброз канальцев, не имеют прогностического
значения для детей с ВНС. Морфологическое иссле-
дование следует проводить в случае наличия антител
к нефрину, подоцину, ламинину и другим компонентам
подоцита для иммуногистохимического исследования
почек. Генетическое исследование является золотым
стандартом для определения генетических форм
ВНС. Учитывая, что ВНС входит в состав некоторых
синдромов, необходимо тщательное обследование
других органов и систем для выявления их аномалий
строения или нарушения функции. Следует помнить,
что при изолированном ВНС возможна гипертрофия
миокарда, которую не следует рассматривать в струк-
туре полисиндромного поражения.
ВНС финского типа может быть заподозрен еще
в пренатальном периоде. При повышении уровня
альфа-фетопротеина в амниотической жидкости и в
сыворотке крови матери, при исключении анэнцефа-
лии и других мальформаций следует заподозрить ВСН
финского типа. Следует помнить, что для гетерози-
готных форм ВНС финского типа данное повышение
альфа-фетопротеина может быть транзиторным,
поэтому следует провести повторный анализ до 20-й
нед беременности [39].
Ведение детей с ВНС.
В отличие от детей более
старшего возраста с НС, использование стероидов и
других иммуносупрессивных препаратов не рекоменду-
ется. Основная цель в лечении заключается в контроле
отечного синдрома, азотемии, предупреждении и ле-
чении осложнений, таких как инфекция и тромбозы. В
большинстве случаев трансплантация почки является
единственным лечением.
Инфузия альбумина.
Величина потери белка с
мочой является основным критерием для определе-
ния дозы и длительности инфузии альбумина. Как
правило, используют 20% раствор альбумина вместе
с внутривенным введением фуросемида (0,5—1 мг/кг).
Поскольку инфузия альбумина будет ежедневной, сле-
дует использовать центральные венозные катетеры.
Инфузия альбуминов в первые недели должна про-
должаться не более 2 ч, а доза составлять 1—5 мл/кг.
В дальнейшем, через несколько недель, доза альбу-
мина увеличивается до 15—20 мл/кг с увеличением
продолжительности введения до 6 ч. Данная терапия
корректирует гипоальбуминемию и отечный синдром.
Медикаментозная терапия.
С антипротеинури-
ческой целью можно использовать ингибиторы АПФ
и индометацин [35]. Однако новорожденные с ВНС
финского типа и с мутацией гена подоцина на данную
терапию не отвечают [23]. Для коррекции гипотиреоза,
характерного для детей с ВНС, необходимо назначение
препаратов тироксина в дозе 6,25—12,5 мг/сут. Лечение
инфекции осуществляется антибактериальными пре-
паратами, но не следует их применять в постоянном
режиме с целью профилактики инфекции, так как, кроме
развития устойчивости бактерий к антибактериальным
препаратам, эффектов предупреждения инфекции она
не имеет. А вот для предупреждения тромбозов следует
использовать антикоагулянты, например варфарин.