ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 22.11.2023
Просмотров: 17
Скачиваний: 2
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Мультифакториальные
заболевания
Молекулярные основы болезней
Хромосомные заболевания
Моногенные заболевания
Полигенные заболевания
Отсутствие многих клеточных линий и белков, изменение количества, места или времени экспрессии белков
Изменение структуры белка
Изменение количества, места или времени экспрессии белков факторы внутренние внешние факторы внутренние внешние внешние
(пищевые) факторы
Мультифакториальные
заболевания (МФЗ)
Наследственно предрасположенные, многофакторные заболевания (Сomplex genetic disorders) с полигенным типом наследования, возникающие в результате сочетания действия: генетической предрасположенности и разнообразных патогенетических факторов
(инфекционных, экологических, алиментарных и др.)
Хромосомные
болезни
Моногенные
болезни
Мультифакториальные
болезни
Новорожденные Подростки
Взрослые
Пузырев В.П., 2006
Возраст дебюта наследственных болезней
В ЭТИОЛОГИИ
ВАЖНА РОЛЬ
ИЗМЕНЕНИЙ В
ГЕНОМЕ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ
ЗАВИСИТ ОТ БОЛЬШОГО
ЧИСЛА ГЕНОВ
ХАРАКАТЕР НАСЛЕДОВАНИЯ
НЕ ОБЪЯСНЯЕТСЯ ТОЛЬКО
ЗАКОНАМИ МЕНДЕЛЯ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ
РЕАЛИЗУЕТСЯ ПОД
ВЛИЯНИЕМ БОЛЬШОГО
ЧИСЛА ФАКТОРОВ СРЕДЫ
ИБC
ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
ШИЗОФРЕНИЯ
МАНИАКАЛЬНО-ДЕПРЕССИВНЫЙ ПСИХОЗ
ЭПИЛЕПСИЯ
ПСОРИАЗ
СИСТЕМНЫЕ КОЛЛАГЕНОЗЫ
…
СВОЙСТВА МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
Мультифакториальные
заболевания зависят от
Полиморфизма генов и их совокупности (генотип), складывающихся из генов матери и отца;
Механизмов взаимодействия между аллельными и неаллельными генами матери и отца, между отдельными генами и генотипом в целом;
Модифицирующего влияния факторов внешней среды на действие генов в случае их пластичности
(и непластичности) – способности изменять (не изменять) свое действие в ответ на действие фактора среды.
Причины полиморфизма
Генетическая гетерогенность (разнообразие генетических причин), обусловленная:
взаимодействием аллельных отцовских и материнских генов (гены, расположенные в идентичных локусах гомологичных хромосом);
множественным аллелизмом (полиморфные генные локусы, в которых расположены измененные с различной степенью аллели);
множественными мутациями одного и того же гена (генокопирование).
Причины полиморфизма
Полилокусность или генокопирование признака или фенотипа. Различные мутации в генах, расположенных в разных локусах как на одной, так и на разных хромосомах обусловливают один и тот же признак или фенотип.
Нарушение дифференцированной генной экспрессии –
последовательной передачи генетической информации от молекулы ДНК с помощью различных типов РНК к полипептидам. Нарушение экспрессии генов может возникнуть в результате мутации в любом звене этой цепи.
Геномный импринтинг (геномная память). Формирование признака и фенотипа зависит от того чей наследственной материал (материнский или отцовский) передан индивиду.
Виды родства
Число общих
генов
Однозиготные близнецы
1
Родители - дети, сибсы,
двузиготные близнецы
1/2
Дед - внук; дядя, тётя -
племянник, племянница;
полусибсы
1/4
Двоюродный сибсы
1/8
Троюродный сибсы
1/32
Сравнение генетической вариабельности,
ответственной за моногенные и
мультифакториальные заболевания
Мультифакториальные болезни Моногенные заболевания
Высокая частота в популяции
(полиморфизм)
Частота мутаций в популяции низка
Мутации не являются необходимыми и достаточным
Мутации необходимы и достаточны
Небольшой фенотипический эффект
Большой фенотипический эффект
ПРИЗНАКИ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНОГО
НАСЛЕДОВАНИЯ
Фенотип обнаруживает накопление в семьях, но нет
четкого типа наследования
Риск повышается при наличии заболевания более,
чем у одного родственника
Чаще всего тяжесть заболевания коррелирует с
величиной риска
В случае, когда фенотип чаще встречается у одного
пола, риск выше для родственников пробандов
менее подверженного пола
Риск повышается в случае кровнородственных
браков
Концептуальная модель причин мультифакториального заболевания
(Ф. Фогель и А. Мотульски, 1989)
Средовые факторы
Совокупность генетических факторов
Главные гены
Полигены («генетический фон»)
Случайные (стохастичесие) факторы
Мультифакториальные признаки
Признаки формируются в
процессе взаимодействия средовых и генетических факторов
Выраженность большинства признаков в популяции характеризуется нормальным распределением
Нормальное распределение
(теоретическое)
Артериальное давление
Частота в популяции
ПОНЯТИЕ «НОРМА»
ОТНОСИТЕЛЬНО
Особенно это касается количественных признаков
–
Глюкоза крови
–
Артериальное давление
–
Частота сердечных сокращений
–
и т.д.
Норма артериального давления
В конце прошлого века норма для артериального давления была
до 160/95 мм рт. ст.
Сейчас норма артериального давления
до 145/90 мм рт. ст.
Пороговая модель
Большая часть заболеваний не подчиняется нормальному распределению. Оно есть или его нет (инфаркт миокарда).
Для заболеваний с
подверженностью существует порог при превышении которого развивается заболевание.
Генная сеть
Группа координированно экспрессирующихся генов, контролирующих выполнение определенной функции организма.
В каждой генной сети выделяется несколько обязательных типов компонентов:
1)
группа генов, составляющая ядро сети
2)
белки, кодируемые этими генами
3)
пути передачи сигналов
4)
отрицательные и
положительные взаимодействия,
обеспечивающие авторегуляцию
5)
низкомолекулярные соединения.
Для накопления информации о генных сетях разрабатываются базы данных, например GeneNet в которой в настоящее время имеется информация о сетях липидного метаболизма, стероидогенеза,
эритропоэза, противовирусного ответа.
Малярия и гены серповидноклеточной анемии
ФКУ и поступление фенилаланина
Неблагоприятные эффекты лекарственных препаратов и нарушения функции CYP2D6
Непереносимость алкоголя и аллели альдегид дегидрогеназы
Курение, рак легкого и генотипы ацетиляторов
Примеры взаимодействия генотипа и внешнего фактора
Ассоциация полиморфизмов с ответом на лекарства
Ген
Лекарство
Проявления
Цитохром Р450 (2C9)
50 % вариабельности дозы
Варфарин
У гомозигот по мутантному генотипу повышен риск кровотечения
Ген витамин K эпоксид редуктазы (VKORC1)
Варфарин
Имеется ряд ОНП, ассоциированных с повышенным риском кровотечения
Белковый переносчик эфиров холестерина (CETP)
Правастатин
Эффективность правастатина при коронарном атеросклерозе
Стромелизин-1
Правастатин
Скорость рестеноза при коронарном атеросклерозе
Аддуцин
Гидрохлортиазид Эффективность при лечении артериальной гипертензии
Калиевый канал (MiRP1)
Кларитромицин
Индуцированный кларитромицином синдром удлинённого Q-T
Аполипопротеин Е
Симвастатин
Наличие аллеля е4 снижает эффективность терапии
Оценка риска повторного случая мультифакторпиального заболевания в семье
Риск у сибсов и потомков равен квадратному корню из популяционной частоты популяция = 0.1%
сибсы = 4.0%
Повторный риск при
мультифакториальном наследовании
(Smith, 1971; P.S. Harper, 1984)
Популяци
онная
частота,
%
Наследуем
ость, %
Больные родители
0
1
2
Больные сибсы
0
1
2
0
1
2
0
1
2
80
1.0
6.5
14.2
8.3
18.5
27.8
40.9
46.6
51.6
1
50
1.0
3.9
8.4
4.3
9.3
15.1
14.6
20.6
26.3
20
1.0
2.0
3.3
2.0
3.3
4.8
3.7
5.3
7.1
80
0.1
2.5
8.2
2.9
9.8
17.9
31.7
37.4
42.4
0.1
50
0.1
1.0
3.2
1.0
3.4
6.9
6.6
10.9
15.3
20
0.1
0.3
0.7
0.3
0.7
1.3
0.8
1.4
2.3
Формула Хольцингера
C
mz
- C
dz
H = -------------
× 100%
100
-
C
dz
H - коэффициент наследуемости
C
mz
- % конкордантных пар у монозиготных близнецов
C
dz
- % конкордантных пар у дизиготных близнецов
Е - влияние среды
Е = 100 - Н
формула для вычисления коэффициента наследуемости на основе коэффициентов конкордантности близнецов
Классическим методом оценки относительного вклада
наследственных и средовых факторов в развитие
заболевания остаётся близнецовый метод
В
Швеции было выполнено фундаментальное исследование
(Marenberg ME., 1994):
21004
близнецов, родившихся между 1886 и 1925
годами. 3298 монозиготных и 5964 дизиготных мужчин,
4012
монозиготных и 7730 дизиготных женщин.
Среди мужчин относительный риск смерти от ИБС,
когда один из близнецов умер до 55 лет, по сравнению с теми у кого близнец не умер до 55 лет был 8.1 (95%
доверительный интервал 2.7-24.5) для монозиготных и
3.8 (95%
ДИ 1.4-10.5) для дизиготных.
Среди женщин относительный риск смерти от
ИБС, когда один из близнецов умер до 65 лет,
по сравнению с теми у кого близнец не умер до
65
лет был 15.0 (95% ДИ 7.1-31.9) для монозиготных и 2.6 (95% ДИ 1.0-7.1) для дизиготных.
Семейное накопление при коронарном атеросклерозе
Частота ИБС примерно в 2-6 раз выше в семьях больных по сравнению с контрольными семьями.
Семейное накопление сильнее выражено в семьях более молодых пробандов, т. е. при ранней ИБС.
У пробандов-женщин более выражено семейное накопление.
Семейный анамнез ранней ИБС (до 55 лет)
наиболее важный фактор риска ИБС.
Факторы риска
Оценкой эффекта специфического фактора риска (курение, диета, генотип и т.д.) является величина
относительного
риска (RR).
RR= частота заболевания у индивидов с фактором риска
деленая на частоту у индивидов без фактора риска.
Совокупный риск
Хβ=Х
1
β
1
+Х
2
β
2
+...+ Х
n
β
n
Хβ - совокупный риск, обусловлен всеми входящими в уравнение переменными (факторами).
Х
i
- значения переменных;
β
i
- регрессионные коэффициенты этих переменных.
В уравнение входят факторы, независимо влияющие на риск развития болезни.
Уменьшение риска, связанного с
отдельными факторами – уменьшает совокупный риск для каждого человека и популяции в целом.
Гипертония
Является фактором риска для сердечно- сосудистых заболеваний, инсульта, болезней почек.
Считается, что до 20-40% вариабельности уровня
АД
определяется генетическими факторами. Следовательно от 60 до 80% - средовыми.
Отягощенный семейный анамнез – риск фактор
для большинства мультифакториальных
заболеваний
ССЗ
2.0 – 5.4
Рак груди
2.1 – 3.9
Колоректальный рак
1.7 – 4.9
Диабет второго типа
2.4 – 4.0
Остеоартроз
2.0 – 2.4
Астма
3.0 – 7.0
Относительный риск
А.В.Траилин, О.А.Левада. Генетика и эпигенетика шизофрении (лекция) . Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б.
Ганнушкина. 2012; 5: 34-44
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ
Джон Форбс Нэш-младший, лауреат Нобелевской премии по
экономике 1994 года «За анализ равновесия в теории
некооперативных игр»
Диагноз – параноидальная шизофрения
Прототип главного героя фильма «Игры разума»
Давиденков С.Н.
Я не понимаю врача, который не использует анализ родословных, поскольку это очень помогает в его работе
Увеличение числа узких специалистов приведёт к необходимости проведения консилиумов или введения семейного врача
Использование эмпирических оценок
риска для консультирования
Исключить хромосомные, моногенные заболевания
Риск – это усредненная для популяции величина – в реальной семье реальный риск может быть выше или ниже среднего
Риск может варьировать в разных популяциях
Риск возрастает при увеличении генетической близости к больному
Может различаться в зависимости от пола
35