Файл: Увзрослых.pdf

Национальноегематологическоеобщество
КЛИНИЧЕСКИЕ
РЕКОМЕНДАЦИИ
поДИАГНОСТИКЕИЛЕЧЕНИЮ
ИДИОПАТИЧЕСКОЙТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙПУРПУРЫ
(ПЕРВИЧНОЙИММУННОЙТРОМБОЦИТОПЕНИИ)
УВЗРОСЛЫХ
Рекомендации утверждены на II Конгрессе гематологов России апрель г) г.

2 2
КоллективавторовподруководствомакадемикаВ.Г.Савченко
Рабочаягруппа:
Меликян А.Л., Пустовая Е.Н, Цветаева Н.В.
ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, г.Москва Эксперты
Давыдкин ИЛ, Голенков А.К.
2
, Грицаев СВ, Иванова В.Л.
4
, Лисуков
И.А.
5
, Поспелова Т.И.
6
, Шатохин Ю.В.
7 1 НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии, ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Минздрава России, г.Самара
2
ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.
Н.Ф.Владимирского», г.Москва
3
ФГБУ Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства, г.Санкт-Петербург
4
Гематологический Московский Городской Центр при ГУЗ Городская клиническая больница им. С.П. Боткина», г.Москва
5
ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.
Мечникова» Минздрава России, г.Санкт-Петербург
6
ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России, г.Новосибирск
7
ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России, г.Ростов Клинические рекомендации рассмотрены на заседаниях Профильной Комиссии (ноябрь г) и Экспертной комиссии (февраль г)

3 3
Списоксокращений
АДФ – аденозиндифосфат, индуктор агрегации тромбоцитов
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
АФЛС – антифосфолипидный синдром
АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время
ВВИГ – внутривенный иммуноглобулин ВИЧ – вирус иммунодефицита человека
ГГТП – гамма-глютамилтранспептидаза
ГКС – глюкокортикостероиды
ИПТ – идеопатическая тромбоцитопеническая пурпура (первичная иммунная тромбоцитопения)
ЛПЗ – лимфопролиферативное заболевание
МКЦ – мегакариоциты
СКВ – системная красная волчанка
СЭ – спленэктомия
ПЦР – полимеразная цепная реакция синдром – Н (гемолиз, EL - Elevated liver enzymes повышение уровня ферментов печени, LP - Low platelets (низкое число тромбоцитов редкая и опасная акушерская патология

4 4
СОДЕРЖАНИЕ
пп. Раздел стр.
1. Введение, определение ИТП
5 2. Распространенность и заболеваемость ИТП
6 3. Возраст
8 4. Пусковые факторы ИТП
8 5. Клинические проявления ИТП
8 6. Диагностика ИТП
8 7. Классификация ИТП
11 8. Дифференциальная диагностика
12 9. Лечение взрослых больных ИТП.
10 9.1. Основные принципы лечения
13 9.2. Критерии ответа на терапию
14 9.3 Терапия в экстренных ситуациях
15 9.4 Терапия больных с впервые диагностированной ИТП (длительность болезни до 3 месяцев)
16 9.5 Терапия персистирующей ИТП (длительность болезни от 4 до 12 месяцев)
19 9.5.1 Терапия персистирующей ИТП первой линии
20 9.5.2 Терапия персистирующей ИТП второй линии
20 9.5.2.1
Спленэктомия
20 9.5.2.2 9.5.2.3.
Агонистры тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим)
Ритуксимаб
21 22 9.6 Терапия хронической ИТП (длительность болезни более 12 месяцев)
23 9.6.1 Терапия хронической ИТП первой линии
23 9.6.2 Терапия хронической ИТП второй линии
23 9.6.2.1 9.6.2.2.
Спленэктомия
Агонистры тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим)
24 9.6.2.3
Ритуксимаб
24 9.6.2.4 Другая терапия второй линии (иммуносупрессанты) больных хронической ИТП
24 9.7 Терапия хронической ИТП третьей линии.
26 9.8 Терапия больных рефрактерной ИТП
27 9.8.1 Терапия больных рефрактерной ИТП малыми дозами ГКС
27 9.8.2 Терапия больных рефрактерной ИТП первой линии
28 9.8.3 Терапия больных рефрактерной ИТП второй линии
29 9.8.4 Терапия больных рефрактерной ИТП третьей линии
30 10 Беременность и ИТП
30 10.1 Основные положения
30 10.2 Диагностика и дифференциальная диагностика ИТП у беременных
31 10.3 Лабораторная диагностика у беременных с тромбоцитопенией
32 10.4 Ведение беременности у женщин с
ИТП и другими тромбоцитопениями
32 10.5 Показания к назначению терапии
33 10.6 Лечение беременных с ИТП
33 10.7 Выбор пути родоразрешения
34 10.8 Обезболивание
35 10.9 Кормление ребенка
35 10.10 Состояние новорожденного
35 11 Приложение
36 12 Список литературы
37

5 5
ВВЕДЕНИЕ
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура или первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) - это заболевание, представляющее собой изолированную иммуноопосредованную тромбоцитопению (количество тромбоцитов в периферической крови менее х л, возникающую и/или сохраняющуюся без каких-либо явных причин, с геморрагическим синдромом различной степени выраженности или без него (3,56,58). Диагноз ИТП является диагнозом исключения. Для диагностики ИТП необходимо проведение полного комплексного обследования, методы которого в связи с отсутствием золотого стандарта обследования разделяются на 3 группы основные, потенциально информативные и тесты с недоказанной информативностью (3,18,50,56,58): Основная цель терапии
ИТП
– достижение безопасного предупреждающего или купирующего геморрагический синдром уровня тромбоцитов, а не коррекция числа тромбоцитов до нормальных показателей
(1,3,18,35,50,56,58). Безопасным считается уровень тромбоцитов х л, что обеспечивает нормальное существование больного без спонтанной кровоточивости и не снижает качества жизни пациента. Терапия больных с ИТП должна быть основана на индивидуальном подходе, который должен быть обусловлен не только уровнем тромбоцитов, но и выраженностью геморрагического синдрома, коморбидностью, образом жизни пациента, осложнениями от ранее проводимого лечения, планируемыми хирургическими вмешательствами и др. (3). Синдром тромбоцитопении регистрируется у 10% беременных женщин, и около 1/3 из них требует назначения дополнительной терапии. Беременность больным ИТП не противопоказана (18,50,68). При ИТП нельзя прерывать беременность без акушерских показаний только из-за тромбоцитопении и геморрагического синдрома. Планирование беременности – одно из важнейших условий ее благополучного течения. Начало беременности должно происходить в состоянии клинической компенсации больных, те. при отсутствии геморрагического синдрома и количестве тромбоцитов выше критического уровнях л.

6 6 Целью данных рекомендаций является улучшение диагностики ИТП и проведение адекватной оправданной и показанной терапии, удлиняющей жизнь пациентов и повышающей качество их жизни. Рекомендации предназначены для врачей-гематологов, онкологов, терапевтов, хирургов, акушеров-гинекологов, работающих в амбулаторных и стационарных условиях. Определение.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура или первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) - это заболевание, представляющее собой изолированную иммуноопосредованную тромбоцитопению (количество тромбоцитов в периферической крови менее х л, возникающую и/или сохраняющуюся без каких-либо явных причин, с геморрагическим синдромом различной степени выраженности иди без него (3,56,58). В г. по решению Международного консенсуса по диагностике и лечению ИТП на основании обобщения данных по изучению патогенеза болезни идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру или болезнь
Верльгофа предложено называть первичнойиммуннойтромбоцитопенией
(56). Термин тромбоцитопения подразумевает обязательное изолированное снижение уровня тромбоцитов ниже 100 000, что может сопровождаться или не сопровождаться геморрагическим синдромом. Определения иммунная и первичная указывают на то, что в развитии тромбоцитопении лежат нарушения в иммунной системе пациента, проявляющиеся в дефектах распознавания собственных рецепторов тромбоцитов и их предшественников мегакариоцитов (МКЦ), выработке к ним аутоантител и, как следствие, в повышенной деструкции тромбоцитов макрофагальными клетками. Новейшие данные по исследованию патогенеза
ИТПпродемонстрировали, что в основе болезни также лежит и неадекватный тромбоцитопоэз в костном мозге (3,35,50). Процесс образования иммунных комплексов тромбоцит/МКЦ+аутоантитело наблюдается также при ряде аутоиммунных заболеваний системная красная волчанка (СКВ), антифосфолипидный синдром (АФЛС), лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ), при других

7 7 неиммунных патологиях, которые необходимо исключить для установления диагноза ИТП. В связи с этим существует термин вторичная иммунная тромбоцитопения».
2.
Распространенностьизаболеваемость: Заболеваемость ИТП в мире составляет 1,6-3,9 на 100 000 населения в год. Среди взрослых и детей распространенность колеблется от 4,5 дона населения.
ИТП не имеет географических особенностей распространения (49,56,58). Мужчины болеют ИТП в 3-4 раза реже, чем женщины, в репродуктивном возрасте эта разница еще больше - враз. Возраст Чаще всего болеют лица в возрасте от 20 до 40 лет (54%), в 20% позже - в возрасте от 40 до 60 лет, редко болезнь наблюдается у пожилых лиц старше
70 лети моложе 20 (24).
4.
Пусковыефакторы. Пусковыми факторами ИТП могут быть инфекции (чаще вирусные) -
59%, беременность - 20%, стресс - 15%, хирургические манипуляции - 4%, физическая нагрузка - 1% и прививки в 1% случаев (2).
5.
Клиническиепроявления.
Клинически заболевание характеризуется геморрагическим синдромом, спонтанным или посттравматическим, с преимущественной локализацией на коже и слизистых (петехии и экхимозы, носовые и десневые кровотечения, что зависит от степени тромбоцитопении. Наиболее опасными являются петехиальные проявления на коже лица, шеи и слизистых полости рта, настораживая врача в плане наличия петехиальной сыпи на мозговых оболочках. Маточные, желудочно-кишечные кровотечения и гематурия встречаются реже и, как правило, имеют место при глубокой тромбоцитопении. Частота жизнеугрожающих кровотечений
(субарахноидальные кровоизлияния) при ИТП не превышает 0,5%
(
(1,2,69). Если таковые развиваются при количестве тромбоцитов более х л, необходим поиск дополнительных причин кровоточивости (коагулопатия, патология сосудов.

8 8 Диагностика. Диагноз ИТП является диагнозом исключения. ИТП - изолированная тромбоцитопения менее х л в 2 и более анализах крови без наличия какого-либо заболевания, которое может сопровождаться снижением тромбоцитов (3,56,58). Для диагностики ИТП необходимо проведение полного комплексного обследования, методы которого в связи с отсутствием золотого стандарта обследования разделяются на
3 группы основные, потенциально информативные и тесты с недоказанной информативностью (3,18,50,56,58): Основные методы обследования Анамнез заболевания (предшествующие развитию тромбоцитопении факторы – бактериальный и вирусные инфекции, вакцинации, стрессы, прием различных лекарственных препаратов, наличие и длительность кровотечений в анамнезе после хирургических вмешательств, наличие варикозной болезни, тромбозов, сердечно-сосудистая патология, требующая лечения антикоагулянтами и дезагрегантами, наличие других соматических заболеваний, протекающих с тромбоцитопенией, ДВС- синдромом и др Наследственная предрасположенность (наличие у кровных родственников эпизодов кровоточивости и тромбоцитопении, тромбозов и других заболеваний системы кроветворения
3)
Физикальное обследование у больных ИТП не должно выявлять никаких отклонений. Однако гипертермия, снижение массы тела, гепато- и спленомегалия и/или лимфоаденопатия требует безотлагательного проведения дообследования для исключения ВИЧ-инфекции, СКВ, ЛПЗ и др. Оценка состояния молочных желез, сердца, вен нижних конечностей, аномалий строения лица и конечностей позволит исключить другие заболевания и синдромы, сопровождающиеся тромбоцитопенией другого генеза. Общий анализ крови с определением количества ретикулоцитов. Для
ИТП характерна изолированная тромбоцитопения с нормальными показателями гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов, а также нормальные показатели лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов. При предшествовавшей кровопотере допустимы признаки

9 9 постгеморрагической железодефицитной анемии и небольшой ретикулоцитоз. Исследование мазков периферической крови позволяет выявить аномалии, исключающие диагноз ИТП, например, шизоциты, чрезмерное количество гигантских или мелких тромбоцитов при наследственной тромбоцитопении, псевдотромбоцитопении и др. Ложная или псевдотромбоцитопения, обусловленная образованием агрегатов тромбоцитов при заборе крови с консервантом ЭДТА может быть подтверждена при повторном подсчете количества тромбоцитов на автоматическом анализаторе в пробе крови с цитратом. Биохимический анализ крови с определением всех основных параметров (уровня общего белка, альбуминов и глобулинов, уровня общего билирубина с фракциями, активности АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, ГГТП, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, параметров обмена железа) для оценки состояния внутренних органов и выявления соматических заболеваний. Определение уровня иммуноглобулинов классов А, Ми в сыворотке крови – для диагностики иммунодефицита, при котором противопоказано иммуносупрессивное лечение. Цитологическое исследование костного мозга необходимо для исключения тромбоцитопении при острых лейкозах, лимфопролиферативных заболеваниях, миелодиспластическом синдроме и апластической анемии, метастазов опухолей в костный мозги др. Для диагностики непосредственно ИТП чрезвычайно значимым является количество мегакариоцитов и их морфология. При ИТП число МКЦ чаще всего бывает повышенным или нормальным. Сниженное их число нехарактерно для ИТП. Морфология МКЦ разнообразна. Для ИТП более характерны нормальные и гигантские формы. Проведение трепанобиопсии костного мозга показано при рецидивирующих и резистентных формах ИТП, особенно у пациентов старше 60 лет, при малом числе МКЦ в миелограмме, подозрении на вторичный генез тромбоцитопении, при редидивах и при решении вопроса о спленэктомии (3,25,26,27,43). Вирусологические исследования, включающие антитела к вирусам гепатитов А, В и Си в случае положительного результата – проведение
ПЦР диагностики,
необходимы для исключения или оценки степени активности гепатитов, способных протекать с тромбоцитопенией. Необходимо проведение диагностического мониторинга (определение антител к цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна-Барр и других вирусов

10 10 семейства простого герпеса, способных вызывать тромбоцитопению, в том числе и как первичный симптом заболевания) (3,42).
10)
Определение антител классов Ми к ВИЧ.
11)
Диагностика Hellicobacter pylori различными методами (3,62) у больных в отягощенным язвенным анамнезом и/или клиническими проявлениями язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
(3). Прямая проба Кумбса у больных с анемией и ретикулоцитозом (3,4). При первичном обследовании и тромбоцитопении ниже х л обязательным является исследование развернутой коагулограммы (АЧТВ, протромбиновое и тромбиновое время, фибриноген, антитромбин III, фибринолитическая активность, агрегация тромбоцитов с
АДФ, ристомицином и адреналином, скорость агрегации тромбоцитов, активность фактора Х, РКМФ, активность протеина С. Маркеры тромбофилий (при наличии в анамнезе тромбозов или ишемических атак. Потенциально информативные методы обследования Специфические антитела к гликопротеинам тромбоцитов (высокий титр указывает на иммунный генез тромбоцитопении, ноне является абсолютно информативным методом) (3,10,21,48,50,65);
2)
Антифосфолипидные антитела, в том числе волчаночный антикоагулянт (для исключения антифосфолипидного синдрома)
(3,41,48,64);
3)
Антитиреоидные антитела и оценка функции щитовидной железы (для исключения аутоиммунного тиреоидита) (3,41,48);
4)
антинуклеарные антитела, антитела к нативной ДНК (для исключения
СКВ) (3,41,48);
5)
ПЦР для определения парвовируса и цитомегаловируса (3,41); Тест на беременность у женщин детородного возраста. Тесты с недоказанной информативностью уровень тромбопоэтина, ретикулярные тромбоциты, связанный с тромбоцитами IgG, выживаемость тромбоцитов, комплемент сыворотки и время кровотечения – не могут служить основанием для постановки диагноза ИТП. Классификация. По длительности заболевания

11 11 Впервые диагностированная с длительностью до 3 месяцев
•
Персистирующая (затяжная) с длительностью от 3 до 12 месяцев от момента диагностики. Хроническая с длительностью более 12 месяцев. По характеру и выраженности геморрагического синдрома классификация ВОЗ Градация 0 – отсутствие кровоточивости Градация 1 – единичные петехии и единичные экхимозы; Градация 2 – умеренная кровоточивость (диффузные петехии + >2 экхимозов в 1 регионе (туловище, голова и шея, верхние или нижние конечности Градация 3 – выраженная кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек и другие виды Градация 4 – изнуряющая кровопотеря. По тяжести течения при первичном обращении пациента выделяют 3 степени тяжести болезни Легкая форма – без тромбоцитопенических геморрагических проявлений или сними, ноне чаще 1 раза в год (градация 0 или 1 по ВОЗ Средней тяжести – выраженный геморрагический синдром 1-2 раза в год, быстро купирующийся терапией (градация 2 по ВОЗ Тяжелая форма – 3 и более обострений в год, приводящих к инвалидизации пациента (градации 3-4 по ВОЗ. По современной терминологии (с г) к тяжелойИТП относятся случаи, сопровождавшиеся симптомами кровотечения в дебюте заболевания, потребовавшие инициации терапии, или случаи возобновления кровотечений с потребностью в дополнительных терапевтических пособиях разными препаратами, повышающих число тромбоцитов или увеличения дозировки используемых лекарственных средств (58). Диагноз рефрактернойИТП устанавливается при наличии следующих критериев невозможность получения ответа или полного ответа на терапию после спленэктомии или потеря ответа после спленэктомии, а также необходимость медикаментозного лечения с целью минимизации клинически значимых кровотечений. При этом обязательно повторное обследование для