Добавлен: 30.11.2023
Просмотров: 24
Скачиваний: 3
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Министерство образования и науки Российской Федерации
Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова
Факультет Фундаментальной Медицины
Курсовая работа
по биоорганической химии на тему:
«Синтез и фармакологические свойства хинолинонов - 2»
Голодников Иван, Алиев Араз
Москва 2015 г.
Содержание
Введение
. Синтез и фармакологические свойства хинолинонов-2
. Практическая часть
.1 Компьютерный прогноз вероятных видов фармакологической активности для производных хинолинонов-2 с помощью программы РАSS
.2 Материалы и методы исследования
.3 Результаты
Фармакологические свойства
Заключение
Список использованной литературы
Введение
Как показали теоретические и экспериментальные исследования в области гетероциклов, активная роль гетероатомов в циклической системе определяется, прежде всего, наличием в них неразделенных электронных пар. Особенности химического поведения гетероциклических соединений зависят от природы взаимодействия неподеленных электронных пар гетероатомов (или гетероатома) и электронов циклической системы.
Важной проблемой современной органической химии и экспериментальной фармакологии является исследование биологической активности большого массива впервые синтезированных химических соединений. Есть определенные противоречие между направленностью процесса исследования спектра фармакологической активности новых биологически активных веществ (БАВ) и множественностью физиологических эффектов, которые потенциально могут проявляться каждым составом. Спектром биологической активности является совокупность фармакологических эффектов, биохимических механизмов действия и видов специфической токсичности, которые вещество может проявить при взаимодействии с биологическими объектами.
Актуальной задачей фармацевтической химии является поиск новых биологически активных веществ (БАВ) среди продуктов органического синтеза, а также изучение взаимосвязи структура - активность.
Производные хинолинонов могут выступать в качестве предшественников для синтеза различных соединений, обладающих высокой фармакологической активностью на фоне низкой токсичности
, поэтому для исследований они вызывают достаточно широкий интерес и являются объектом изучения различных групп ученых [1].
Цель данной работы - изучить методы синтеза и фармакологические свойства хинолинонов-2.
Для достижения поставленной цели были поставлены такие задачи:
Проанализировать литературные источники и статьи на наличие различных методик синтеза производных хинолинонов-2;
С помощью компьютерной программы PASS спрогнозировать фармакологическую активность хинолинонов-2.
Проанализировать фармакологические свойства производных хинолинонов-2
. Синтез и фармакологические свойства хинолинонов-2
Реакции нуклеофильного замещения протекают по пиридиновому кольцу в положения 2 и 4, причем для 2- и 4-оксихинолинов возможна окси-оксо-таутомерия (оксо-форма более устойчива) (схема 1):
Рисунок 1. Метод синтеза хинолин-2-она
А совсем недавно вещества с высокой мочегонной активностью и выраженными антигипертензивными и противоотечными свойствами были обнаружены среди 1-гидрокси-3-оксо-5,6-дигидро-3Н-пирроло[3,2,1-ij]- хинолин-2-карбоксамидов, созданных на основе незамещённого индолина. Отсюда и возникла идея попытаться вовлечь в круг проводимых исследований по поиску новых диуретиков метилированные аналоги указанных выше пирролохинолинов.
Для реализации поставленной задачи 2-метилиндолин (1) по предло- женной ранее методике [1] конденсировали с триэтилметантрикарбокси- латом (2). Полученный таким образом этиловый эфир 6-гидрокси-2-метил-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-5-карбоновой кислоты (3) реакцией с первичными анилинами превращали далее в соответствующие анилиды 4a-r. Во избежание деструкции эфира 3 амидирование проводили при температуре не превышая 140 °С. При увеличении температуры конечные продукты загрязняются примесью побочного 6-гидрокси-2-метил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-она (5).
Рисунок 2. Метод синтеза 6-гидрокси-2-метил-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-4-она
Все полученные анилиды 4a-r представляют собой белые с желтоватым оттенком или бесцветные кристаллические вещества, при комнатной температуре умеренно растворимые в ДМФА и ДМСО, малорастворимые в спирте и практически нерастворимые в воде.
Соли 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1H)-хинолинон-2-она являются селективными β-адренорецепторными агонистами с вероятной бронхолитической активностью. В частности, малеат 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1H)-хинолинон-2-она особенно благоприятно влияет для лечения астмы и COPD. Кроме того, было обнаружено, что малеатная соль обладает весьма длительным действием in vivo и in vitro.
В способе получения малеата-5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1H)-хинолинон-2-она эпоксид, такой как 8-замещенный окси-5-(R)-оксиранил-(1H)-хинолин-2-он [формула (I)], подвергают реакции с амином, таким как 2-амино-(5,6-диэтил)индан, с получением желаемого промежуточного соединения 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-замещенного окси-(1H)-хинолин-2-она [формула (II)]. Тем не менее реакция не является региоселективной и приводит к получению разнообразных количеств региоизомера [формула (III)] и димера [формула (IV)] (схема 3).
Рисунок 3.
Обычно указанная реакционная смесь содержит только от около 60 до 80% желаемого промежуточного соединения формулы (II). Кроме того, очень сложно провести очистку промежуточного соединения формулы (II) кристаллизацией без больших потерь выхода. Например, для такой очистки используется хроматография на силикагеле, тем не менее, процедура хроматографии на силикагеле является продолжительной и требует значительных объемов растворителей.
Существует необходимость в разработке более результативного способа получения солей 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-(1H)-хинолинон-2-она, особенно для крупномасштабного производства, который привел бы к получению солей высокой энантиомерной чистоты и со значительным выходом.
Рисунок 4.
Анализ литературных источников показал, что существуют два главных метода синтеза Арипипразола. Проанализируем каждый из них. На Схеме 5 представлен первый метод синтеза Арипипразола, состоящий из 5 стадий. На первой стадии м-анизидин 1 ацилируется 3-хлорпропаноил-хлоридом 2 в присутствии бикарбоната натрия с образованием амида 3. Реакция протекает в двухфазной системе дихлорметан-вода. Синтез проводят при комнатной температуре в течение получаса. Выход продукта 3 составляет 93 % [2]. На второй стадии амид 3 обрабатывают безводным хлоридом алюминия в ДМФА при 140 С в течение 2 ч, получая 7-гидрокси-3,4-дигидрокарбостирил 4 с выходом 82 % [3]. На этой стадии происходит в то же время замыкание цикла и деметилирование метоксигруппы. Соединение 4 возможно получить на основе исходя из м-аминофенола 10, подвергая его взаимодействию с хлорангидридом 2 (выход 72 %) с последую- щей циклизацией промежуточного хлорпроизводного 11. (Схема 6). Преимущества этого варианта - небольшая стоимость исходного 10 и его малая молекулярная масса по сравнению с 1. Недостаток - небольшой выход. Выбор конкретного пути синтеза продукта 4 будет зависеть от всеобщей экономической эффективности обоих вариантов.
Рисунок 5.
фармакологический хинолинон карбостирил карнитин
Третья стадия представляет собой реакцию взаимодействия дигидрохинолинона 4 с 1,4- дибромбутаном 5. Реакцию проводят в среде ДМФА в присутствии карбоната калия при мольном соотношении 4:5 = 1:3 при 40 °С в течение 7 ч. Продукт реакции 7-(4-бромбутокси)-3,4-дигидро- карбостирил 6 выделяют с выходом 81 % и с содержанием главного вещества 86 % по данным ВЖХ [4]. Очистку от примесей предлагается проводить на стадии конечного соединения. Альтернативно данную реакцию можно проводить в воде в присутствии карбоната калия при мольном соотношении 4:5 = 1:3 при 100 °С в течение трех часов [5]. Продукт 6 выделяют в чистом виде с помощью хроматографии с выходом 68 %. Кроме того, в патенте [3] предлагается использовать вместо 1,4-дибромбутана 5 1-бром-4-хлорбутан. Реакцию его с полупродуктом 4 проводят в смеси вода-ацетон в присутствии карбоната калия при трехкратном мольном избытке 1-бром-4-хлорбутана при комнатной температуре в течение 15 ч. Выход 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дигидрокарбостирила 13 по этому методу составляет 94 %. Главный недостаток этого метода заключается в том, что стоимость 1-бром-4-хлорбутана более чем в 10 раз выше стоимости 1,4-дибромбутана 5. Перспективным представляется использование на этой стадии в качестве исходного реагента 1,4-дихлорбутана 12 (схема 6).
Четвертая стадия (Схема 5) представляет собой реакцию взаимодействия 1-бром-2,3-дихлорбензола 7 с пиперазином 8. Данную реакцию проводят в среде толуола в присутствии основания - трет- бутоксида калия и катализатора при 70°С в течение 4 ч [6]. Выход 1-(2,3-дихлорфенил)-пиперазина 9 составляет 80 %. Недостатком этой стадии является применение дорогих палладиевых катализаторов. Получение фенилпиперазинов проводят реакцией взаимодействия соответствующих анилинов с бис(2-бромэтил)амином в частности, в патенте [6] описан синтез различных фенилпиперазинов с использованием данного реагента. Реакцию проводят в воде в присутствии гидроксида калия при 100°С в течение 10 ч. Более перспективно использование бис(2-хлорэтил)амина 15 (Схема 6). Это соединение обладает небольшой стоимостью и более низкой молекулярной массой. Существует ряд примеров проведения подобных реакция с реагентом 15. В патенте [7] реакцию 2,3-дихлоанилина 14 с реагентом 15 ведут в смеси о-дихлорбензола и гексанола в соотношении 10:1 при кипячении в течение 11 ч. Выход 9 77 %. В источнике [5] реакцию производят в диметиловом эфире диэтиленгликоля при наличии карбоната калия и йодида натрия при кипении в течение 3 ч. На последней стадии получают Арипипразол взаимодействием веществ 6 и 9. Данную реакцию проводят в среде ацетонитрила в присутствии триэтиламина в качестве основания и йодида натрия для убыстрения процесса при кипении в течение 3 ч с выходом 90 % [4,8]. Также эту реакцию можно проводить в метаноле в присутствии карбоната калия в качестве основания при кипении в течение 8 ч с выходом продукта около 87 % [6].
Рисунок 6.
Таким образом, Схему 5 предлагается принять за основу при разработке метода синтеза субстанции с учетом следующих изменений:
) замена м-анизидина 1 на м-аминофенол 10 при условии повышения выхода на первой стадии;
) замена 1,4-дибромбутана 5 на 1,4-дихлорбутан 13 на третьей стадии;
) замена реакции взаимодействия 1-бром-2,3-дихлорбензола 7 с пиперазином 8 на реакцию взаимодействия 2,3-дихлоранилина 15 с бис(2-хлорэтил)амином 14. С учетом вышеперечисленного, маршрут синтеза Арипипразола, предлагаемый к разработке, представлен на Схеме 6.
Способность енаминов в условиях катализируемого кислотами гидролиза образовывать карбонильные соединения известна давно и широко используется в органической химии как метод косвенного С-алкилирования или ацилирования склонных в присутствии сильных оснований к самоконденсации альдегидов и кетонов [2].
При гидролизе третичных енаминов следует ожидать типичных для данного типа реакций исходных карбонильных соединений и аминов. Так, 30-минутное кипячение этилового эфира 4-морфолин-4-ил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (1) в концентрированной хлористоводородной кислоте вызывает распад этого енамина на морфолин и 4-гидрокси-3-карбэтокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин, который в условиях опыта также гидролизуется, декарбоксилируется и превращается в конечном итоге в 4-гидрокси-1Н-хинолин-2-он (2). Сократив время обработки до 1-2 минут, видно, что при закономерном сохранении сложноэфирной группировки остаток морфолина успевает заместиться, но не на гидроксигруппу, а на атом хлора. Аналогично данная реакция проходит в бромисто- и йодистоводородных кислотах и приводит к этиловым эфирам соответствующих 4-галогензамещенных 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот (3a-c) практически. В то же время, осуществить аналогичную замену на фтор невозможно: морфолинил-хинолин 1 в кипящей фтористоводородной кислоте за 1.5 часа гидролизуется по типичной для енаминов схеме до 4-гидроксипроизводного 4, причем сложноэфирная группа не затрагивается.
Обобщая результаты проведенных исследований можно сделать вывод, что во всех примерах превращение енамина 1 под влиянием галогенводородных кислот проходит однотипно: вначале образуется аммонийная соль 5, иммониевый таутомер 6 которой и подвергается на следующем этапе нуклеофильной SN2Ar-атаке по С4-атому хинолонового ядра. В случае HCl, HBr или HI атакующими частицами оказываются высоконуклеофильные хлорид, бромид или йодид-ионы. После образования связи C