Добавлен: 30.11.2023
Просмотров: 25
Скачиваний: 3
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
4-Hal сильнокислая среда способствует повторному N-протонированию морфолина, превращая его тем самым в хорошо уходящую группу. Фторид-ион в гидроксилсодержащих растворителях, как известно [8], гораздо менее нуклеофилен, чем другие галогениды. Вода составляет ему существенную конкуренцию в SN2Ar-замещении и, как следует из результатов эксперимента, выигрывает её, приводя к гидроксиэфиру 4. Существенно уступает HF остальным галогенводородам и в кислотных свойствах, которых, очевидно, хватает для протонирования в 4-гидрокси-интермедиате 9 только лишь морфолинового атома азота, но не сложноэфирного карбонила. Этим можно объяснить наблюдаемую устойчивость к гидролизу в кипящей фтористоводородной кислоте этоксикарбонильной группировки, которая в соответствии с механизмом этой реакции [8] также должна быть протонирована.
Рисунок 7.
В результате тандемного каталитического процесса (циклизации и захвата аниона) N-алкиниламиды о-иодбензойной кислоты 9a-c превращаются в изохинолиноны 10a, b; 11. Реакция регио- и стереоспецифична. [9] (схема 8).
Рисунок 8.
2. Практическая часть
.1 Компьютерный прогноз вероятных видов фармакологической активности для хинолинонов-2 с помощью программы РАSS
Практически ни одно химическое вещество невозможно исследовать на все известные виды фармакологической активности. Даже если принять во внимание возможности современного высокопроизводительного фармакологического скрининга, то это не решает проблемы, поскольку скрининг также осуществляется направлено по отношению к одной или нескольким биологическим мишеням действия будущих лекарств, которые рассматриваются как перспективные в данный период времени [10]. Разработанная компьютерная система PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) базируется на концепции спектра биологической активности, который является совокупностью всех присущих для данного вещества фармакологических эффектов, биохимических механизмов действия, а также таких видов специфической токсичности как: канцерогенность, мутагенность, тератогенность и эмбриотоксичность.
Работа PASS основана на анализе зависимостей «структура-активность» для веществ из обучающей выборки, содержащей более 45000 разнообразных биологически активных веществ (субстанции известных лекарственных препаратов и фармакологически активные соединения). Обучающая выборка постоянно пополняется новой информацией о биологически активных веществах, отбираемой как из
публикаций в научно-технической литературе, так и из многочисленных баз данных. Химическая структура представлена в PASS в виде оригинальных MNA дескрипторов (Mulilevel Neighbourhoods of Atoms). MNA дескрипторы имеют универсальный характер и с достаточно хорошей точностью описывают разнообразные зависимости «структура-свойство». Используемый в PASS математический алгоритм был отобран путем целенаправленного анализа и сравнения эффективности для решения подобных задач большого числа различных методов. Показано, что данный алгоритм обеспечивает получение устойчивых в статистическом смысле зависимостей “структура-активность” и, соответственно, результатов прогноза. Это очень важно, поскольку включенные в обучающую выборку данные всегда обладают определенной неполнотой как в отношении охвата всех химических классов веществ, имеющих конкретный вид активности, так и в отношении изученности каждого отдельного вещества на все возможные виды активности.
Средняя точность прогноза при скользящем контроле составляет свыше 85%. Скользящий контроль проводится следующим образом: из обучающей выборки поочередно удаляется одно вещество и для него делается прогноз на основе анализа оставшейся части обучающей выборки, результат сравнивается с известными экспериментальными данными. Процедура повторяется итеративно для каждого из веществ и рассчитывается средняя точность прогноза. Точность прогноза в 85% достаточна для практического применения системы PASS с целью прогноза спектра биологической активности новых веществ, поскольку ожидаемая вероятность случайного угадывания одного из 780 видов активности составляет около 0.1%.
Результаты прогноза выдаются пользователю в виде списка названий вероятных видов активности с расчетными оценками вероятностей наличия (Pa) и отсутствия каждого вида активности (Pi), которые имеют значения от 0 до 1. Эти вероятности рассчитываются независимо по подвыборкам активных и неактивных соединений, и поэтому их сумма не равна единице. Pa и Pi интерпретируются как оценки меры принадлежности вещества к классам активных и неактивных соединений соответственно, либо как оценки ошибок первого и второго рода. Чем больше для конкретной активности величина Pa и чем меньше величина Pi, тем больше шанс обнаружить данную активность в эксперименте [11].
.2 Материалы и методы исследования
Объект исследования: Хинолинон-2.
Метод исследования: С помощью компьютерной программы «Marvin JS», была создана структура вещества. Далее она была отправлена сайт «http://www.way2drug.com/PASSOnline/predict.php» для дальнейшего исследования.
.3 Результаты
Результатом данного исследования стало выявление коэффициентов Pa и Pi.
Рис. 9. Фармакологическая активность хинолинона-2.
Таким образом, хинолинон-2 является хорошим антагонистом 2-альфа-2-бетта никотинового рецептора(Pa=0,888) наихудший результат - ингибитор протеин киназы B.
Фармакологические свойства
Противовоспалительное и анальгетическое средство на основе изопропиламида 1,2-дигидро-1Н-2-оксоцинхониновой кислоты (I), аналогом по структуре является изоамиламид 1,2-дигидро-1H-2-оксоцинхониновой кислоты (II) [12].
Рисунок 10
В качестве эталонов сравнения противовоспалительной и анальгетической активности нами взяты нестероидные противовоспалительные средства: диклофенак натрия (ортофен) и ацетилсалициловая кислота (аспирин). Острая токсичность соединения I изучена по экспресс-методике Прозоровского В.Б. на белых мышах массой 22-24 г.
Противовоспалительная активность (ПВА) соединения I и аспирина изучена на белых крысах обоего пола массой 180-220 г на каррагениновой модели воспаления. Анальгетическая активность (АА) соединения I изучена на модели «уксусных корчей». Апробированное соединение I в 7,6 раза менее токсично, чем ортофен и в 2 раза - аспирин. В целом, соединение I не уступает по противовоспалительной активности диклофенаку натрия в этой же дозе через 3 часа наблюдения и проявляет меньшую активность через 5 часов. По противовоспалительному действию соединение I в дозе 25 мг/кг является более активным, чем аспирин в дозе 50 мг/кг. Установлено, что апробированное соединение I обладает анальгетической активностью в дозе 25 мг/кг и вызывает уменьшение «уксусных корчей» на 65,35%, превосходит активность диклофенака натрия - 50,0% в этой же дозе и проявляет более сильное анальгезирующее действие, чем анальгин - 61,0% в дозе 55 мг/кг. Положительным отличием заявляемого соединения (I) от структурного аналога (II) является более выраженная противовоспалительная и анальгетическая активность.
Комбинация карбостирила и карнитина. Изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболевания периферических артерий или расстройства мозгового кровообращения [13]. Заявленное лекарственное средство включает комбинацию 6-[4-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила или его соли и L-карнитина или его соли или левокарнитина хлорида. Изобретение также относится к способу лечения окклюзионного заболевания периферических артерий или расстройства мозгового кровообращения. Точнее, изобретение относится к лекарственному средству для лечения окклюзионного заболевания периферических артерий и/или острого расстройства мозгового кровообращения, которое включает производное карбостирила формулы (1):
Рисунок 11
Где А означает низшую алкиленовую группу, R означает циклоалкильную группу, связь между 3- и 4-положениями скелета карбостирила является простой связью или двойной связью, или его соль; и карнитин или его соль.
Производные карбостирила (1) проявляют способность ингибировать агрегацию тромбоцитов, ингибировать активность фосфодиэстеразы (PDE), обладают противоязвенной активностью, гипотензивным действием и противовоспалительным действием и являются пригодными в качестве антитромботического средства.
Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла [14]. Изобретение относится к медицине и представляет собой способ предотвращения агломерации частиц активного ингредиента арипипразола или 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в суспензии, содержащей силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде, при этом размер частиц активного ингредиента составляет 0,1-200 мкм. Изобретение относится также к затвердевшей композиции для приготовления суспензии, применяемой инъекционно или перорально. Техническим результатом является подавление агломерации активных ингредиентов в суспензии без специальной обработки. Арипипразол, который используют в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, имеет следующую структурную формулу (I):
Рисунок 12
Арипипразол известен как атипичное антипсихотическое средство, применимое для лечения шизофрении. Кроме того, соединение (7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-он), представленное структурной формулой (II):
Рисунок 13
которое используют в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, также известно, как атипичное антипсихотическое средство, применимое для лечения шизофрении.
Заключение
Изучив литературные источники по данной проблематике в качестве предшественников для синтеза различных соединений могут выступать производные хинолинонов-2, обладающих высокой фармакологической активностью на фоне довольно низкой токсичности, поэтому для исследований они вызывают достаточно широкий интерес и являются объектом изучения различных групп исследователей.
С помощью компьютерного прогноза фармакологических свойств хинолинонов-2 установлено, что наибольший коэффициент активности антагониста 2-альфа-2-бетта никотинового рецептора, Pa=0,888
Производные хинолинонов-2 является перспективной группой соединений для дальнейшего проведения синтеза и поиска новых фармакологических веществ, например, антипсихитических.
Список используемой литературы
1. И.В. Украинец, Н.Ю. Голик, К.В. Андреева, О.В. Горохова, ХГС, 1806 (2010). [Chem. Heterocycl. Comp., 46, 1459 (2010)].
. Patent WO2007094009. A novel process for preparation of aripiprazole and its intermediates / Ramakrishnan A., Subhash V.D., Dharmesh G.P.; Unichem Lab Ltd. - Publication date: 23.08.2007. - 13 р.
. Patent WO2008001188. An improved process for the preparation of substantially pure aripiprazole / Ambalal Indravadan M., Khamar Baulesh M., Rameshkumar Keval S. et al.; Candila Pharmaceuticals Ltd. - Publication date: 03.01.2008. - 22 р.
. Patent US5006528. Carbostyril derivatives / Yasuo Oshiro T., Seiji Sato I., Nobuyuki Kurahashi T.; Otsuka Pharmaceuticals Co Ltd. - Publication date: 09.04.1991. - 13 р.
5. А.В. Смирнов, В.Н. Сахаров, М.В. Дорогов. Активная фармацевтическая субстанция арипипразол, используемая в терапии шизофрении. Ярославский педагогический вестник - 2011 - № 4 - Том III
. Elworthy T.R. N-Arylpiperazinyl-N’-propylamino Derivatives of Heteroaryl Amides as Functional Uroselective α1-Adrenoceptor Antagonists / Elworthy T.R., Ford A.P., Bantle G.W. et al // Journal of Medicinal Chemistry. - 1997. - 40. - 17. - Р. 2674-2687. 8. Oshiro Y. Novel Antipsychotic Agents with Dopamine Autoreceptor Agonist Properties: Synthesis and Pharmacology of 7-[4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone Derivatives / Oshiro Y., Sato S., Kurahashi N. et al // Journal of Medicinal Chemistry. - 1998. - 41. - 5. - Р. 658-667.
. Patent WO2008059518. Рrocess for preparing crystalline aripiprazole / Shah N.S., Dwivedi S.D., Vinchhi K.M., et al; Cadila Healthcare Ltd. - Publication date: 22.05.2008. - 20 P.
8. П. Сайкс. Механизмы реакций в органической химии, Химия, Москва, 1991.
. Карцев В.Г. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2, с.76-77. IBS press, 2003.
. Discriminating between nondrugs and drugs by (PASS) Prediction of Activity Spectra for Substances / T. Anzali, H. Barnickel, C. Cezanne et al. // D. Med. Chem., 2005. - Т. 4, № 15. - Р. 2422-2427.
. Поройков В.В., Филимонов Д.А. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств.
. Патент РФ № 2545056. Противовоспалительное и анальгетическое средство на основе изопропиламида 1,2-дигидро-1н-2-оксоцинхониновой кислоты / Вахрин М. И., Коньшина Т. М., Дубровин А. Н., Ухов С. В., Махмудов Р. Р., Михалев А. И.
. Патента РФ № 2506950. Комбинация карбостирила и карнитина / Урабе Такао (JP), Уено Юдзи (JP), Орито Кенсуке(JP), Охно Хироси (JP)- публикация патента: 20.02.2014.
. Патента РФ № 2535089. Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла / Хираока Сого (US) - публикация патента: 27.11.2012.
Рисунок 7.
В результате тандемного каталитического процесса (циклизации и захвата аниона) N-алкиниламиды о-иодбензойной кислоты 9a-c превращаются в изохинолиноны 10a, b; 11. Реакция регио- и стереоспецифична. [9] (схема 8).
Рисунок 8.
2. Практическая часть
.1 Компьютерный прогноз вероятных видов фармакологической активности для хинолинонов-2 с помощью программы РАSS
Практически ни одно химическое вещество невозможно исследовать на все известные виды фармакологической активности. Даже если принять во внимание возможности современного высокопроизводительного фармакологического скрининга, то это не решает проблемы, поскольку скрининг также осуществляется направлено по отношению к одной или нескольким биологическим мишеням действия будущих лекарств, которые рассматриваются как перспективные в данный период времени [10]. Разработанная компьютерная система PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) базируется на концепции спектра биологической активности, который является совокупностью всех присущих для данного вещества фармакологических эффектов, биохимических механизмов действия, а также таких видов специфической токсичности как: канцерогенность, мутагенность, тератогенность и эмбриотоксичность.
Работа PASS основана на анализе зависимостей «структура-активность» для веществ из обучающей выборки, содержащей более 45000 разнообразных биологически активных веществ (субстанции известных лекарственных препаратов и фармакологически активные соединения). Обучающая выборка постоянно пополняется новой информацией о биологически активных веществах, отбираемой как из
публикаций в научно-технической литературе, так и из многочисленных баз данных. Химическая структура представлена в PASS в виде оригинальных MNA дескрипторов (Mulilevel Neighbourhoods of Atoms). MNA дескрипторы имеют универсальный характер и с достаточно хорошей точностью описывают разнообразные зависимости «структура-свойство». Используемый в PASS математический алгоритм был отобран путем целенаправленного анализа и сравнения эффективности для решения подобных задач большого числа различных методов. Показано, что данный алгоритм обеспечивает получение устойчивых в статистическом смысле зависимостей “структура-активность” и, соответственно, результатов прогноза. Это очень важно, поскольку включенные в обучающую выборку данные всегда обладают определенной неполнотой как в отношении охвата всех химических классов веществ, имеющих конкретный вид активности, так и в отношении изученности каждого отдельного вещества на все возможные виды активности.
Средняя точность прогноза при скользящем контроле составляет свыше 85%. Скользящий контроль проводится следующим образом: из обучающей выборки поочередно удаляется одно вещество и для него делается прогноз на основе анализа оставшейся части обучающей выборки, результат сравнивается с известными экспериментальными данными. Процедура повторяется итеративно для каждого из веществ и рассчитывается средняя точность прогноза. Точность прогноза в 85% достаточна для практического применения системы PASS с целью прогноза спектра биологической активности новых веществ, поскольку ожидаемая вероятность случайного угадывания одного из 780 видов активности составляет около 0.1%.
Результаты прогноза выдаются пользователю в виде списка названий вероятных видов активности с расчетными оценками вероятностей наличия (Pa) и отсутствия каждого вида активности (Pi), которые имеют значения от 0 до 1. Эти вероятности рассчитываются независимо по подвыборкам активных и неактивных соединений, и поэтому их сумма не равна единице. Pa и Pi интерпретируются как оценки меры принадлежности вещества к классам активных и неактивных соединений соответственно, либо как оценки ошибок первого и второго рода. Чем больше для конкретной активности величина Pa и чем меньше величина Pi, тем больше шанс обнаружить данную активность в эксперименте [11].
.2 Материалы и методы исследования
Объект исследования: Хинолинон-2.
Метод исследования: С помощью компьютерной программы «Marvin JS», была создана структура вещества. Далее она была отправлена сайт «http://www.way2drug.com/PASSOnline/predict.php» для дальнейшего исследования.
.3 Результаты
Результатом данного исследования стало выявление коэффициентов Pa и Pi.
Рис. 9. Фармакологическая активность хинолинона-2.
Таким образом, хинолинон-2 является хорошим антагонистом 2-альфа-2-бетта никотинового рецептора(Pa=0,888) наихудший результат - ингибитор протеин киназы B.
Фармакологические свойства
Противовоспалительное и анальгетическое средство на основе изопропиламида 1,2-дигидро-1Н-2-оксоцинхониновой кислоты (I), аналогом по структуре является изоамиламид 1,2-дигидро-1H-2-оксоцинхониновой кислоты (II) [12].
Рисунок 10
В качестве эталонов сравнения противовоспалительной и анальгетической активности нами взяты нестероидные противовоспалительные средства: диклофенак натрия (ортофен) и ацетилсалициловая кислота (аспирин). Острая токсичность соединения I изучена по экспресс-методике Прозоровского В.Б. на белых мышах массой 22-24 г.
Противовоспалительная активность (ПВА) соединения I и аспирина изучена на белых крысах обоего пола массой 180-220 г на каррагениновой модели воспаления. Анальгетическая активность (АА) соединения I изучена на модели «уксусных корчей». Апробированное соединение I в 7,6 раза менее токсично, чем ортофен и в 2 раза - аспирин. В целом, соединение I не уступает по противовоспалительной активности диклофенаку натрия в этой же дозе через 3 часа наблюдения и проявляет меньшую активность через 5 часов. По противовоспалительному действию соединение I в дозе 25 мг/кг является более активным, чем аспирин в дозе 50 мг/кг. Установлено, что апробированное соединение I обладает анальгетической активностью в дозе 25 мг/кг и вызывает уменьшение «уксусных корчей» на 65,35%, превосходит активность диклофенака натрия - 50,0% в этой же дозе и проявляет более сильное анальгезирующее действие, чем анальгин - 61,0% в дозе 55 мг/кг. Положительным отличием заявляемого соединения (I) от структурного аналога (II) является более выраженная противовоспалительная и анальгетическая активность.
Комбинация карбостирила и карнитина. Изобретение относится к лекарственному средству для лечения заболевания периферических артерий или расстройства мозгового кровообращения [13]. Заявленное лекарственное средство включает комбинацию 6-[4-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)бутокси]-3,4-дигидрокарбостирила или его соли и L-карнитина или его соли или левокарнитина хлорида. Изобретение также относится к способу лечения окклюзионного заболевания периферических артерий или расстройства мозгового кровообращения. Точнее, изобретение относится к лекарственному средству для лечения окклюзионного заболевания периферических артерий и/или острого расстройства мозгового кровообращения, которое включает производное карбостирила формулы (1):
Рисунок 11
Где А означает низшую алкиленовую группу, R означает циклоалкильную группу, связь между 3- и 4-положениями скелета карбостирила является простой связью или двойной связью, или его соль; и карнитин или его соль.
Производные карбостирила (1) проявляют способность ингибировать агрегацию тромбоцитов, ингибировать активность фосфодиэстеразы (PDE), обладают противоязвенной активностью, гипотензивным действием и противовоспалительным действием и являются пригодными в качестве антитромботического средства.
Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла [14]. Изобретение относится к медицине и представляет собой способ предотвращения агломерации частиц активного ингредиента арипипразола или 7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-она в суспензии, содержащей силиконовое масло и/или производное силиконового масла в дисперсионной среде, при этом размер частиц активного ингредиента составляет 0,1-200 мкм. Изобретение относится также к затвердевшей композиции для приготовления суспензии, применяемой инъекционно или перорально. Техническим результатом является подавление агломерации активных ингредиентов в суспензии без специальной обработки. Арипипразол, который используют в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, имеет следующую структурную формулу (I):
Рисунок 12
Арипипразол известен как атипичное антипсихотическое средство, применимое для лечения шизофрении. Кроме того, соединение (7-[4-(4-бензо[b]тиофен-4-ил-пиперазин-1-ил)бутокси]-1H-хинолин-2-он), представленное структурной формулой (II):
Рисунок 13
которое используют в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях, также известно, как атипичное антипсихотическое средство, применимое для лечения шизофрении.
Заключение
Изучив литературные источники по данной проблематике в качестве предшественников для синтеза различных соединений могут выступать производные хинолинонов-2, обладающих высокой фармакологической активностью на фоне довольно низкой токсичности, поэтому для исследований они вызывают достаточно широкий интерес и являются объектом изучения различных групп исследователей.
С помощью компьютерного прогноза фармакологических свойств хинолинонов-2 установлено, что наибольший коэффициент активности антагониста 2-альфа-2-бетта никотинового рецептора, Pa=0,888
Производные хинолинонов-2 является перспективной группой соединений для дальнейшего проведения синтеза и поиска новых фармакологических веществ, например, антипсихитических.
Список используемой литературы
1. И.В. Украинец, Н.Ю. Голик, К.В. Андреева, О.В. Горохова, ХГС, 1806 (2010). [Chem. Heterocycl. Comp., 46, 1459 (2010)].
. Patent WO2007094009. A novel process for preparation of aripiprazole and its intermediates / Ramakrishnan A., Subhash V.D., Dharmesh G.P.; Unichem Lab Ltd. - Publication date: 23.08.2007. - 13 р.
. Patent WO2008001188. An improved process for the preparation of substantially pure aripiprazole / Ambalal Indravadan M., Khamar Baulesh M., Rameshkumar Keval S. et al.; Candila Pharmaceuticals Ltd. - Publication date: 03.01.2008. - 22 р.
. Patent US5006528. Carbostyril derivatives / Yasuo Oshiro T., Seiji Sato I., Nobuyuki Kurahashi T.; Otsuka Pharmaceuticals Co Ltd. - Publication date: 09.04.1991. - 13 р.
5. А.В. Смирнов, В.Н. Сахаров, М.В. Дорогов. Активная фармацевтическая субстанция арипипразол, используемая в терапии шизофрении. Ярославский педагогический вестник - 2011 - № 4 - Том III
. Elworthy T.R. N-Arylpiperazinyl-N’-propylamino Derivatives of Heteroaryl Amides as Functional Uroselective α1-Adrenoceptor Antagonists / Elworthy T.R., Ford A.P., Bantle G.W. et al // Journal of Medicinal Chemistry. - 1997. - 40. - 17. - Р. 2674-2687. 8. Oshiro Y. Novel Antipsychotic Agents with Dopamine Autoreceptor Agonist Properties: Synthesis and Pharmacology of 7-[4-(4-Phenyl-1-piperazinyl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone Derivatives / Oshiro Y., Sato S., Kurahashi N. et al // Journal of Medicinal Chemistry. - 1998. - 41. - 5. - Р. 658-667.
. Patent WO2008059518. Рrocess for preparing crystalline aripiprazole / Shah N.S., Dwivedi S.D., Vinchhi K.M., et al; Cadila Healthcare Ltd. - Publication date: 22.05.2008. - 20 P.
8. П. Сайкс. Механизмы реакций в органической химии, Химия, Москва, 1991.
. Карцев В.Г. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2, с.76-77. IBS press, 2003.
. Discriminating between nondrugs and drugs by (PASS) Prediction of Activity Spectra for Substances / T. Anzali, H. Barnickel, C. Cezanne et al. // D. Med. Chem., 2005. - Т. 4, № 15. - Р. 2422-2427.
. Поройков В.В., Филимонов Д.А. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств.
. Патент РФ № 2545056. Противовоспалительное и анальгетическое средство на основе изопропиламида 1,2-дигидро-1н-2-оксоцинхониновой кислоты / Вахрин М. И., Коньшина Т. М., Дубровин А. Н., Ухов С. В., Махмудов Р. Р., Михалев А. И.
. Патента РФ № 2506950. Комбинация карбостирила и карнитина / Урабе Такао (JP), Уено Юдзи (JP), Орито Кенсуке(JP), Охно Хироси (JP)- публикация патента: 20.02.2014.
. Патента РФ № 2535089. Суспензия и затвердевшая композиция, содержащие производное карбостирила и силиконовое масло и/или производное силиконового масла / Хираока Сого (US) - публикация патента: 27.11.2012.