ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 03.12.2023
Просмотров: 60
Скачиваний: 1
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Значительное влияние на всасывание в кровь оказывают физико-химические свойства ЛВ. Важным свойством, влияющим на скорость всасывания ЛВ, является их растворимость в воде и липидах (жирах). Согласно данным о фосфолипидной структуре клеточных мембран, вещества с большей липофильностью интенсивнее проникают через мембраны.
На всасывание влияет полярность ЛВ. Неполярные радикалы (метильная и фенильная группы) увеличивают липофильность соединений, а полярные радикалы (-СООН, -ОН, -NH2) повышают степень растворимости в воде, т.е. их гидрофильность. Вещества, растворимые в липидах, легко проникают в клетки тканей.
Важным условием для быстрого всасывания ЛВ является их нахождение в месте введения в неионизированном состоянии, что определяется константой диссоциации (рКа). При снижении рН (снижении щелочности, повышении кислотности) возрастает процент неионизированных молекул органических кислот и возрастает степень их всасывания из пищеварительного тракта в кровь. Всасывание веществ основного характера в кислой среде снижается. При увеличении рН (повышении щелочности, снижении кислотности) наблюдают противоположные эффекты.
Многие лекарства липофильного характера могут полностью всасываться в кровь через слизистую оболочку полости рта и оказывать резорбтивное действие. В желудке полного всасывания лекарств обычно не происходит. Вводимые внутрь, они всасываются главным образом в тонком кишечнике, т.е. в том отделе пищеварительного тракта, где всасываются и продукты гидролиза пищевых веществ, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями тонкого кишечника.
К другим факторам, влияющим на процессы всасывания ЛВ, относят лекарственную форму, путь введения, площадь всасывающей поверхности и интенсивность кровоснабжения на участке всасывания. На всасывание ЛВ могут оказывать влияние возраст и пол пациента, беременность и заболевания органов всасывания.
ТРАНСПОРТ, РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
После попадания в кровь ЛВ транспортируются и распределяются в организме в соответствии с их физико-химическими свойствами и уровнем кровоснабжения органа, некоторые избирательно накапливаются (депонируются) в определенном органе. ЛВ в крови находятся в свободной форме (фармакологически активные молекулы) или в связанной форме с белками (альбуминами). В связанной форме препарат циркулирует в сосудистом русле и поступает в ткани лишь после диссоциации с альбуминами.
Процессы распределения и накопления ЛВ в определенных органах и тканях зависят от растворимости ЛВ в воде и липидах. Липофильные молекулы распределяются в тканях с большим содержанием жировой клетчатки, мозге, клеточных мембранах, а водорастворимые - в крови и лимфе. Многие ЛВ обладают выраженным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови (прежде всего к альбуминам).
Связывание ЛВ с белками плазмы приводит к снижению их концентрации в тканях и месте действия, что следует учитывать при дозировании таких ЛС, как пропранолол, хлорпромазин, фуросемид, диклофенак, дигитоксин, лозартан, связывающихся с белками плазмы крови на 90% и более.
На процессы транспорта и распределения ЛВ влияют величина концентрации его в крови, скорость кровотока в тканях, а также способность ЛВ проникать через различные биологические барьеры, например гематоэнцефалический, плацентарный, гематоофтальмический. Гематоэнцефалический барьер состоит из эндотелиальных клеток капилляров сосудов мозга, базальной мембраны и глиальных клеток. Скорость прохождения ЛВ через барьер зависит от его растворимости в липидах. Липофильные вещества, например галотан, хлорпромазин, бупренорфин, легко проникают в мозг, а плохо растворимые в жирах вещества (тубокурарин, допамин, метоциния йодид и многие другие) почти не проникают в ткань мозга.
Поступление ЛВ из крови матери в кровь плода зависит от проницаемости плацентарного барьера и, как правило, липофильности вещества. Именно поэтому при назначении ЛС в период беременности всегда необходимо тщательно анализировать их способность и характер возможного влияния на плод.
Биодоступность (F, %) отражает количество ЛВ, которое достигло системного кровотока относительно исходной дозы препарата в процентах. При внутривенном введении биодоступность равна 100%. При других путях введения (даже при внутримышечном и подкожном) биодоступность никогда не достигает 100%.
Лекарственные средства, содержащие одни и те же ЛВ, но выпускаемые различными фармацевтическими фирмами, существенно различаются по терапевтической эффективности и по частоте возникновения и выраженности побочных эффектов, что зависит от различий в их биодоступности. В связи с этим возникло новое понятие - биоэквивалентность. ЛС называют биоэквивалентными в тех случаях, когда они обеспечивают одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма. В настоящее время существует много примеров биологически неэквивалентных ЛС, например кислота ацетилсалициловая (Россия); Аспирин (Bayer, Германия), Аспирин Упса (Франция) или препараты ранитидина: Ранитидин-Акри, Зантак, Зантин.
МЕТАБОЛИЗМ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
В организме, преимущественно в печени, лекарственные вещества подвергаются химическим изменениям. Некоторые лекарственные вещества могут подвергаться различным изменениям в ЖКТ, в крови, почках, легких и других органах.
Под метаболизмом понимают совокупность химических и биохимических превращений ЛС с образованием их метаболитов. В результате метаболизма вещества становятся высокополярными, гидрофильными (водорастворимыми). Подобное изменение химической структуры ведет к изменению фармакологических свойств (как правило, уменьшение активности) и увеличению скорости выделения из организма с мочой.
Часто биотрансформация лекарственных веществ снижает или сводит к нулю их фармакологическую активность. Однако в некоторых случаях химические реакции превращают инертное вещество (пролекарство) в высокоактивное соединение.
Метаболические реакции, протекающие в микросомах печени, катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума. Ферменты, участвующие в микросомальных метаболических реакциях, являются мембранными белками и локализованы на цитоплазматической поверхности эндоплазматического ретикулума. В сложной оксигеназной системе в качестве переносчика электронов участвует система цитохромов Р-450. Известно много изоформ цитохрома Р-450, каждая из которых может метаболизировать несколько групп ЛС: анальгетики, антигистаминные, антидепрессанты, гипотензивные, снотворные, седативные и др. Немикросомальные ферменты локализованы в цитозоле или митохондриях других органов. Их также можно разделить на неспецифические и специфические. К неспецифическим относят оксидазы, редуктазы, трансферазы, гидролазы. К специфическим относят моноаминооксидазу (МАО), катехол-О-метилтрансферазу, инсулиназу, алкогольдегидрогеназу и др.
Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: метаболическую трансформацию (несинтетические реакции) и конъюгацию (синтетические реакции).
Несинтетические реакции метаболизма
К несинтетическим реакциям метаболизма относятся: окисление, восстановление и гидролиз.
-
Окисление
Окислению подвергаются этанол, фенобарбитал, мепротан и другие вещества. Окислительному дезаминированию подвергаются, например, симпатомиметические амины (эфедрин). Микросомальное окисление обеспечивает первую фазу метаболизма большинства гидрофобных ЛС.
-
Восстановление
Восстановление происходит при насыщении двойных связей, превращении нитрогрупп в аминогруппы (-NO2 → -NH2). Восстановление характерно для пропранолола, фенамина, изониазида.
-
Гидролиз
Гидролизу подвергаются сложные эфиры (прокаин, сердечные гликозиды). Гидролиз (омыление) иногда связан с деятельностью специальных ферментов эстераз.
Синтетические реакции метаболизма
В основе синтетических реакций лежит процесс соединения (конъюгация) лекарственных веществ с эндогенными субстратами: аминокислотами (глицином, глютатионом, глютамином, глюкуроновой кислотой и др.) и остатками функциональных групп (метильным, ацетильным, карбоксильным, аминным, сульфатным) и др. К синтетическим реакциям относят реакции конъюгации: ацетилирования, метилирования, глюкуронизации, глютанизации и др.
-
Ацетилирование
При ацетилировании происходит присоединение ацетильной группы к молекулам ЛВ. Примером является ацетилирование некоторых сульфаниламидов или присоединение к холину с образованием ацетилхолина.
-
Образование эфирных сульфатов
Взаимодействие гидроксильных ОН-групп с бисульфатом и образование группы -О-SО2ОН. Таким путем метаболизируются глюкокортикоиды (ГК).
-
Образование глюкуронидов
Взаимодействие фенольной или спиртовой группы с глюкуроновой кислотой. Такие соединения образуют хлорамфеникол, морфин, норэпинефрин. Реакция происходит в печени, почках и слизистых оболочках кишечника.
В организме может одновременно происходить несколько описанных выше реакций. Например, соединения фенола могут связываться либо с сульфатом, либо с глюкуроновой кислотой. Хлоралгидрат в организме и окисляется, и восстанавливается, а затем соединяется с глюкуроновой кислотой. ЛС, имеющие в своей структуре реакционноспособные группы -ОН, - СООН, -NH2, -SH и другие, могут вступать сразу во вторую фазу - реакции конъюгации.
Способность организма метаболизировать ЛВ может изменяться при патологии печени, под влиянием других ЛВ, курения, алкоголя и др. Для обозначения повышения активности ферментов используют термин «индукция ферментов». Ускоряется метаболизм вводимых ЛВ, ускоряется их выведение и, как правило, понижается фармакологический эффект. «Индукторами» микросомальных ферментов печени являются производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал), рифампицин, карбамазепин.
Понижение активности ферментов развивается при «ингибировании ферментов», что характеризуется замедлением метаболизма ЛВ, экскреции и удлинением (иногда усилением) фармакологического эффекта, а в некоторых случаях появлением отрицательных (токсических) реакций. «Ингибиторами» являются - циметидин, хлорамфеникол (левомицетин), кетоконазол, эритромицин.
Метаболизм ЛВ контролируется и регулируется генетическими механизмами через ферментные системы. Наследственные изменения ферментных систем могут существенно изменить биотрансформацию лекарств, приведя к извращению реакции организма на введение препаратов.
Фармакогенетика - наука, изучающая генетически обусловленные реакции организма в ответ на введение ЛС. В результате наследственных изменений ферментных систем (дефицит или избыток фермента) происходит снижение или усиление фармакологического эффекта, а в некоторых случаях развивается патологический процесс. Так, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у коренных жителей Африки и бассейна Средиземного моря приводит к острому гемолизу крови при приеме таких препаратов, как хинин, нитраты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, аминосалициловая кислота и др. Другим примером может служить разная способность ацетилировать ЛВ, зависящая от активности фермента 11- ацетилтрансферазы у разных народностей: быстрые процессы ацетилирования у японцев, эскимосов, а медленные- у шведов, египтян. Все это необходимо учитывать при рекомендации к приему сульфаниламидных препаратов, изониазида и других ЛС, подвергающихся ацетилированию. При наследственной недостаточности метгемоглобинредуктазы резко возрастает токсичность нитратов, проявляющаяся одышкой, головной болью, учащенным сердцебиением и негативной симптоматикой.
Врожденную индивидуальную непереносимость лекарственных средств, обусловленную отсутствием или снижением активности ферментов либо отсутствием систем обезвреживания определенных химических групп введенных лекарственных веществ или образующихся метаболитов, называют идиосинкразией. Знание фармакогенетических особенностей конкретного больного позволяет предотвратить нежелательные, а порой и опасные последствия в ответ на введение давно используемых препаратов.
ВЫДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ И ИХ МЕТАБОЛИТОВ ИЗ ОРГАНИЗМА
Под экскрецией (от лат. excretum - выделение) понимают различные пути выделения ЛВ и их метаболитов из организма (с калом, мочой, с выдыхаемым воздухом, потом, слюной, слезной жидкостью).
Основным путем выведения ЛВ и метаболитов являются почки. Для оценки скорости выведения ЛВ с мочой используют показатель почечного клиренса, который отражает скорость очищения плазмы крови от ЛВ в единицу времени (мл/мин). Кровь, попадая в почки, фильтруется в клубочках от находящегося в ней в свободном состоянии ЛВ. В процессе прохождения через канальцы липофильные ЛВ реабсорбируются (обратно всасываются), а полярные, гидрофильные метаболиты выводятся с мочой. В клинической практике для определения режима дозирования используют показатель периода полуэлиминации (Т1/2), который показывает время (часы или минуты) снижения концентрации ЛВ в крови в 2 раза (50%). Например: Т1/2 дигоксина 165 ч, сульфалена 65 ч, ампициллина 1 ч, ацетилхолина, эпинефрина 2-3 мин.