Файл: Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования.pdf

МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА
Горбунова В. Н.
УЧЕБНИК
для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования
Оглавление
Предисловие
Введение. Предмет медицинской генетики
Часть I. ОБЩАЯ ГЕНЕТИКА
Глава 1.1. Законы Менделя
Глава 1.2. Хромосомная теория наследственности
Глава 1.3. Спонтанный и индуцированный мутагенез
Глава 1.4. Цитогенетические карты генов
Глава 1.5. Типы наследования признаков
Глава 1.6. Генетика популяций
Глава 1.7. Структура вещества наследственности – ДНК
Глава 1.8. Центральная догма молекулярной генетики
Глава 1.9. Структура и экспрессия генов эукариот
Глава 1.10. Мутации генов
Глава 1.11. Обратная генетика, генная инженерия
Глава 1.12. Генетические основы развития
Глава 1.13. Структура генома эукариот, мобильная генетика
Глава 1.14. Эпигенетическая изменчивость
Глава 1.15. Геномика, проект «Геном человека»
Глава 1.16. Молекулярно-генетические основы эволюции
Часть II. МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА
Глава 2.1. Наследственные болезни, общая характеристика
2.1.1. Хромосомные болезни
2.1.2. Моногенные болезни
2.1.3. Мльтифакториальные болезни
Глава 2.2. Методы медицинской генетики
2.2.1. Клинико-генеалогический метод
2.2.2. Близнецовый метод
2.2.3. Популяционный метод
2.2.4. Цитогенетический метод

2.2.5. Биохимический и иммунологический методы
2.2.6. Молекулярно-генетические методы
Глава 2.3. Хромосомные болезни
2.3.1. Трисомии
2.3.1.1. Синдром Дауна
2.3.1.2. Синдром Патау
2.3.1.3. Синдром Эдвардса
2.3.2. Аномалии половых хромосом
2.3.2.1. Болезнь Клейнфелтера
2.3.2.2. Болезнь Шерешевского-Тернера
2.3.3. Структурные аномалии хромосом
Глава 2.4. Менделирующие признаки человека
2.4.1. Наследование групп крови (системы АВ0, MN, Rh)
Глава 2.5. Аутосомно-доминантные заболевания
2.5.1. Наследственные дисплазии соединительной ткани
2.5.1.1. Наследственные коллагенопатии
2.5.1.2. Болезнь Марфана
2.5.1.3.Нарушения морфогенеза соединительной ткани
2.5.2. Аутосомно-доминантныеболезни нервной системы
2.5.2.1.Моторно-сенсорные полинейропатии
2.5.2.2.Боковой амиотрофический склероз
2.5.2.3.Наследственные факоматозы
Глава2.6. Аутосомно-рецессивные заболевания
2.6.1. Муковисцидоз
2.6.2. Проксимальная спинальная амиотрофия
2.6.3. Наследственные болезни обмена
2.6.3.1. Фенилкетонурия
2.6.3.2. Галактоземия
2.6.3.3. Ганглиозидозы и сфинголипидозы
2.6.3.4. Мукополисахаридозы
2.6.3.5. Адреногенитальный синдром
2.6.3.6.
Гепатолентикулярная дегенерация
Глава2.7.Сцепленные с полом заболевания
2.7.1. Фосфатдиабет
2.7.2.
Гемофилия А и В
2.7.3. Миодистрофия Дюшенна/Беккера
2.7.4. Отцовский или голандрический тип наследования
Глава2.8. Нетрадиционные типы наследования
2.8.1. Митохондриальный или цитоплазматический тип наследования
2.8.2. Однородительские дисомии и геномный импринтинг
2.8.3. Болезни экспансии
2.8.3.1. Синдром Мартина-Белл
2.8.3.2. Мтоническая дистрофия
2.8.3.3. Хорея Гентингтона

2.8.4. Миодистрофия Ландузи-Дежерина как пример заболевания, обусловленного нарушением эпигенетической регуляции экспрессии генов
Глава 2.9. Примеры биохимической классификации моногенных заболеваний
2.9.1. Наследственные болезни мышц
2.9.2. Наследственные кардиомиопатии
Глава 2.10. Генетический контроль предрасположенности к мультифакториальной патологии
2.10.1. Генетические факторы риска сердечно-сосудистой патологии
2.10.2. Другие примеры использования генетических факторов риска
2.10.3. Роль генов детоксикации в формировании наследственной предрасположенности
2.10.4. Проблемы генетической паспортизации
Глава 2.11. Фармакогенетика
Глава 2.12. Генетические основы канцерогенеза
2.12.1. «Рак – болезнь генов»
2.12.2. Наследственные опухолевые синдромы
Глава 2.13. Врожденные пороки развития
2.13.1. Дефекты заращения нервной трубки
2.13.2. Врожденные пороки сердца
2.13.3. Расщелина губы и/или неба
Глава 2.14. Медико-генетическое консультирование
2.14.1. Цели и задачи медико-генетического консультирования
2.14.2. Кто «виноват» в рождении детей с моногенной патологией?
2.14.3. Показания для направления на консультацию к врачу-
Генетику
2.14.4. Организация медико-генетической службы
Глава 2.15. Скрининрующие программы как профилактика врожденной и наследственной патологии
2.15.1. Биохимический скрининг маркерных белков при беременности
2.15.2. Неонатальный биохимический скрининг
Глава 2.16. Пренатальная диагностика наследственных заболеваний
2.16.1. Пренатальная диагностика хромосомных болезней
2.16.2. Пренатальная диагностика моногенных болезней
Глава 2.17. Молекулярная диагностика инфекций
Глава 2.18. Геномная дактилоскопия
Глава 2.19. Лечение больных с врожденной и наследственной патологией

2.19.1. Симптоматическое лечение
2.19.2. Патогенетическое лечение
2.19.3. Этиологическое лечение
Заключение
Рекомендуемая литература
Предисловие
Введение. Предмет медицинской генетики
Фундаментальными свойствами живой природы, отличающими ее от неживой материи, являются способность к размножению и наследственность, которая заключается в том, что особи любых видов рождают только себе подобных и их потомки, в среднем, более похожи на своих родственников, чем на других представителей того же вида. При этом каждый вид характеризуется определенным уровнем изменчивости, и даже братья и сестры никогда не являются точными копиями друг друга и своих родителей.
Генетика
это наука о наследственности и изменчивости. Как любая другая биологическая наука генетика состоит из общих и частных разделов. Общие разделы посвящены изучению материальных основ наследственности и изменчивости. Они включают анализ вещества наследственности, которым являются молекулы ДНК, изучение способа упаковки генетического материала в клетках и его наследственной передачи в ряду поколений, структуры и мутаций генов, типов наследования, основных информационных процессов, а также многие другие вопросы. В частных разделах генетики исследуются особенности проявления общих теоретических закономерностей у разных видов организмов. Среди них ведущее положение занимает генетика человека. Те ее направления, которые посвящены патологии человека, являются предметом
медицинской генетики
Основной целью медицинской генетики является изучение роли генетических составляющих в этиологии и патогенезе различных заболеваний человека. Эти болезни делятся на два класса: собственно

наследственные болезни, куда входят
хромосомные и генные заболевания
, и болезни с наследственной предрасположенностью, которые называют
мультифакториальными заболеваниями
. Хромосомными являются болезни, вызванные нарушением числа, либо структуры хромосом. Генные болезни обусловлены присутствием мутаций в генах.
Моногеннными
называются болезни, обусловленные присутствием мутаций в одном гене. В этиологии мультифакториальных заболеваний наряду с действием неблагоприятных внешних факторов существенное влияние оказывают состояния не одного, а многих генов. Количество этих генов, формирующих наследственную предрасположенность к заболеванию, иногда исчисляется десятками или даже сотнями. К мультифакториальным относятся большинство наиболее распространенных болезней человека.
В задачи медицинской генетики входят: диагностика наследственных заболеваний, анализ их распространенности в различных популяциях и этнических группах, медико-генетическое консультирование семей больных, профилактика наследственных заболеваний на базе пренатальной
(дородовой) диагностики, изучение молекулярно-генетических основ этиологии и патогенеза наследственных заболеваний, выявление генетических факторов риска мультифакториальных заболеваний.
В последние десятилетия произошел огромный прогресс в области медицинской генетики, значение которого трудно переоценить. Основой для этого послужили успехи в области молекулярной генетики, завершившиеся расшифровкой структуры генома человека, идентификацией всех его генов и определением молекулярной природы подавляющего большинства белков. В настоящее время происходит интенсивное изучение ассоциации различных генов человека с моногенными и мультифакториальными заболеваниями.
Эти исследования являются основой для планомерной разработки совместно со специалистами различных медицинских профилей новых патогенетических и этиологических методов лечения наследственных

заболеваний, а также предупреждения развития тех заболеваний, к которым у человека имеется генетическая склонность.
Для эффективного внедрения в клинику этих достижений необходимо, чтобы каждый врач был знаком с основными законами наследственной передачи признаков и владел навыками их практического использования.
Выявить больного с наследственной патологией, определить ее характер и направить в соответствующий центр для оказания специализированной медико-генетической помощи – вот те минимальные задачи, которые должен решать любой врач и, в первую очередь, участковый.
Часть I. ОБЩАЯ ГЕНЕТИКА
Глава 1.1. Законы Менделя
Основополагающие законы наследования были открыты во второй половине XIX века Грегором Менделем. В своих знаменитых опытах Г.
Мендель скрещивал различные сорта гороха, различающиеся по семи стабильно наследующимся морфологическим признакам, касающимся, главным образом, формы и окраски семян или цветков. Затем на протяжении нескольких последующих поколений он проводил количественный учет растений отдельно по каждому из этих признаков. Оказалось, что при этих условиях все гибриды первого поколения были похожи на одного из родителей. Эти наблюдения явились основой для формулировки первого закона Менделя –
закона единообразия гибридов первого поколения
. Тот признак, который проявлялся у гибридов первого поколения, был назван
Менделем
доминантным
, а не проявляющийся признак –
рецессивным
. В дальнейшем было показано, что этот закон относится к разряду общебиологических закономерностей.
Следует подчеркнуть, что доминирование не всегда является абсолютным. Так, например, при скрещивании растений с красными и белыми цветками у гибридов может наблюдаться промежуточная, розовая окраска цветков. В этом случае говорят о
неполном доминировании

Во втором поколении при самоопылении гибридов появлялись растения, как с доминантным, так и с рецессивным признаком, в среднем, в соотношении 3:1. Это второй закон Менделя –
закон расщепления признаков
Конечно, этот закон реализуется только на больших выборках. Если мы ограничимся анализом одной семьи, то есть исследуем потомство от скрещивания всего лишь двух гибридных растений, то соотношения по признакам могут оказаться любыми. Для получения этой закономерности необходимо суммировать результаты анализа потомства от скрещивания многих гибридных растений, причем, чем больше будет исследованная выборка потомков, тем точнее реальное распределение по признакам будет приближаться к гипотетическому значению 3:1. Для обнаружения этой закономерности Менделю пришлось подсчитать более 10 000 растений.
Заметим, что при неполном доминировании во втором поколении будут наблюдаться все формы растений: первая родительская, гибридная и вторая родительская, в среднем, в соотношении 1:2:1 соответственно.
Наблюдаемые закономерности позволили Менделю высказать гипотезу о существовании двух дискретных наследственных факторов, ответственных за каждый из исследуемых признаков – доминантного, который он обозначил заглавной буквой
А
, и рецессивного –
а
. Следующее предположение заключалось в том, что только один из этих факторов попадает в зародышевые клетки или
гаметы
. Таким образом, исходные сорта гороха несут два одинаковых наследственных фактора, ответственных за изучаемый признак, в одном сорте это
АА
, а в другом –
аа.
Гибриды первого поколения несут оба наследственных фактора –
Аа.
И хотя рецессивный фактор (а) не проявляется в присутствии доминантного (А), но он и не исчезает. Эти два дискретных наследственных фактора не сливаются друг с другом, и каждый из них с равной вероятностью попадает в различные половые клетки. Более того, гаметы как с доминантным, так и с рецессивным факторами в равной степени участвуют в оплодотворении. В результате образуются растения трех типов: АА, Аа и аа в соотношении 1:2:1.

В дальнейшем для упрощения понимания закономерностей наследования было предложено использовать так называемую
решетку
Пеннета
– таблицу, в первой строке и первом столбце которой записываются типы женских и мужских гамет, а на их пересечении типы образующихся потомков. В нашем случае эта таблица выглядит следующим образом:
Таблица 1.
Решетка Пеннета для моногибридного скрещивания
Гаметы ♀/♂
А
а
А
АА
Аа
а
Аа
аа
Поскольку рецессивный наследственный фактор не проявляется в присутствии доминантного, растения АА и Аа внешне будут идентичны друг другу, и по признаку будет наблюдаться расщепление 3:1. Эти гениальные предположения Менделя получили название
гипотезы чистоты гамет
Заметим, что при неполном доминировании распределения по наследственным факторам и по признакам совпадают.
При описании схемы скрещивания в генетике используются следующие обозначения: родители – P (от лат. parentes – родитель), особи женского пола – ♀ (зеркало Венеры), мужского – ♂ (щит и копье Марса), скрещивание – х (знак умножения), потомство от скрещивания – F (от лат. filialis – сыновний) с цифровым индексом: F
1
– первое поколение, F
2
– второе и т.д. Черточка, стоящая справа от доминантного фактора, (A_) означает то, что на этом месте может стоять как доминантный, так и рецессивный фактор.
Запишем в этих обозначениях схему скрещивания, использованную
Менделем, которая в дальнейшем получила название
моногибридного
скрещивания
– рис. 1.
P: AA х aa
гаметы: А а
потомство F
1
: Aa

F
1
: Aa х Aa
гаметы: А а А а
F
2
, расщепление по генотипу:
1AA :2Aa :1 aa
F
2
, расщепление по признаку:
3A_ : 1aa
Рисунок 1. Моногибридное скрещивание
Подчеркнем еще раз, что успех этих опытов в значительной степени был предопределен тем, что Мендель вел количественный учет растений отдельно по каждому из признаков. Подобная методология скрещиваний, позволяющая получать и анализировать гибриды называется
гибридологическим анализом
. При изучении наследования сразу двух признаков (дигибридное скрещивание), оказывалось, что каждый из них ведет себя независимо друг от друга. Это приводит к тому, что во втором поколении наблюдаются 4 группы растений: имеющих одновременно оба доминантных признака или только один из двух доминантных признаков или не имеющих доминантных признаков, в соотношении 9:3:3:1. Разберем эту ситуацию более подробно. Обозначим доминантный и рецессивный наследственный фактор, ответственный за первый признак - А и а, а за второй признак – B и b, соответственно. В этих обозначениях исходные родительские сорта будут иметь наследственные факторы ААBB и aabb, а схема дигибридного скрещивания будет выглядеть следующим образом:
P: AABB х aabb
гаметы: АB аb
потомство F
1
: AaBb
F
1
: AaBb х AaBb
гаметы: АB Ab аB ab АB Ab аB ab
F
2
, расщепление по генотипу:

1AABB : 2 AABb : 2AaBB : 4AaBb : 1AAbb : 2Aabb : 1aaBB : 2aaBb :1aabb
F
2
, расщепление по признакам:
9A_ B_ : 3A_ bb : 3aa B_ : 1aabb
Рисунок 2. Дигибридное скрещивание
Таблица 2.
Решетка Пеннета для дигибридного скрещивания
Гаметы ♀/♂
AB
Ab
aB
ab
AB
AABB
AABb
AaBB
AaBb
Ab
AABb
AAbb
AaBb
Aabb
aB
AaBB
AaBb
aaBB
aaBb
ab
AaBb
Aabb
aaBb
aabb
При тригибридном скрещивании количество различных комбинаций признаков в F
2 увеличивается до 8, и соотношения становятся еще более сложными (27:9:9:9:3:3:3:1). Попробуйте нарисовать схему тригибридного скрещивания и решетку Пеннета для этой схемы, и Вы убедитесь в справедливости этих соотношений.
На основании своих наблюдений Мендель сформулировал
закон
независимого комбинирования признаков
. Однако этот закон оказался справедлив далеко не для всех признаков, определяемых одним наследственным фактором. Он соблюдается только в том случае, если эти наследственные факторы находятся в разных хромосомах. Но об этом речь будет идти позднее.
К сожалению, работы Грегора Менделя остались незамеченными современниками, и его законы были независимо вновь открыты в самом начале XX века тремя исследователями, один из которых В. Иогансен предложил назвать постулированные Менделем наследственные факторы
генами
, совокупность генов –
генотипом
, а совокупность признаков организма –
фенотипом
. Варианты наследственных факторов или