Файл: Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования.pdf

типом заболевания – болезнью Верднига-Гоффмана. Больным СМА обязательно показано наблюдение ортопеда с целью оказания своевременной ортопедической помощи для предотвращения или коррекции деформаций в крупных суставах и позвоночнике – изготовления ортезов
(туторов, ортопедической обуви, корсета), проведения хирургических ортопедических операций по ликвидации контрактур в суставах и искривлению позвоночника. Работа по разработке схемы лечения больных
СМА с применением вальпроевой кислоты продолжается.
В настоящее время не считается летальной гемофилия. С разработкой и увеличением областей применения в гематологии различных кровезаменителей и препаратов, способствующих повышению свертываемости крови, больные гемофилией получают результативную медицинскую помощь. Однако не можем и здесь не отметить, что женщина, несущая мутацию в гене гемофилии, а потому сохраняющая при каждой беременности 50%-ый риск рождения больного сына, имеет право на пренатальную диагностику заболевания. В дальнейшем именно за ней и ее мужем сохраняется приоритетное право на решение, касающееся тактики ведения беременности.
Еще 30 лет назад мы не предполагали, что будем иметь возможность более 35 лет наблюдать до сих пор вполне дееспособную и самодостаточную больную гепатолентикулярной дегенерацией (57 лет); больная 25 лет с фенилкетонурией, выявленная нами в результате неонатального скрининга, в скором времени станет полноценной мамой; а юноша с синдромом Дауна будет способен стать равноценным исполнителем одной из ведущих ролей в художественном фильме.
Все эти достижения, безусловно, связаны с прогрессом медицинской генетики и других областей науки. В отдельных случаях реализация этих достижений связана с колоссальнейшим трудом, терпением и неуклонной настойчивостью самих больных. Очень большое значение в результативности лечения, даже при наличии самых целебных лекарств,

имеет забота и внимание как родителей и других членов семьи больного, так и специалистов – врачей, медицинских сестер, педагогов, психологов и т.д. – от которых, в значительной степени, зависит благополучие пациентов.
2.19.3. Этиологическое лечение
Наиболее перспективным способом лечения наследственных заболеваний является исправление генетического дефекта, то есть генотерапия. При этом устраняется причина заболевания, то есть это лечение этиологическое. До недавнего времени, генотерапия развивалась как чисто теоретическая дисциплина, направленная на лечение наследственных, в первую очередь, моногенных заболеваний. Предполагалось, что в этих случаях генный дефект будет исправляться в ранних зародышах или даже в зародышевых клетках. Принципиальная возможность такого подхода многократно доказана на экспериментальных животных и, в частности, на генетических линиях мышей, моделирующих различные наследственные болезни человека. Реальное развитие генотерапии у человека пошло по иному пути. Проводится не зародышевая, а соматическая генотерапия.
Считается, что в настоящее время наш уровень знаний о структуре генома еще недостаточен для проведения генетических манипуляций с зародышевыми клетками человека, так как неконтролируемые последствия от таких введений могут сказаться в будущих поколениях. Неожиданным оказалось и то, что генотерапия, которая разрабатывалась специально применительно к лечению наследственных болезней, в большей степени используется для лечения ненаследственных, в первую очередь, онкологических заболеваний, вирусных инфекций и многих других патологических состояний.
Большая часть генотерапевтических исследований сфокусирована не столько на исправлении самого гена, сколько на компенсации последствий, вызванных соматическими или зародышевыми мутациями.
Комплексная программа соматической генной терапии включает целый ряд самостоятельных этапов, ключевыми из которых являются

следующие: 1) создание вводимой генетической конструкции, которая может включать несколько генов, один ген или его фрагменты; 2) определение типа клеток, нуждающихся в генетической модификации; 3) разработка способа введения чужеродной ДНК в патологические клетки; 4) обеспечение адресной доставки вводимого генетического материала; 5) обеспечение устойчивой экспрессии введенной ДНК-конструкции; 6) оценка количества клеток, модификация которых необходима для получения клинического эффекта; 7) разработка методов контроля экспрессии введенного генетического материала; 8) оценка длительности экспрессии и периодичности введения чужеродной ДНК; 9) прогнозирование клинического эффекта и возможных побочных эффектов, связанных с проведением генотерапевтической процедуры. Решение каждого из перечисленных вопросов требует проведения большого числа экспериментов на модельных объектах и преклинических испытаний на животных. Только в том случае, если эти эксперименты окажутся успешными, может быть получено разрешение на проведение клинических испытаний. Несмотря на такие строгие ограничения, уже около 500 генотерапевтических проектов в
США либо достигли стадии клинических испытаний, либо находятся на стадии утверждения. В нашей стране работы в области генотерапии хотя и проводятся в ряде центров применительно к муковисцидозу, миодистрофии
Дюшенна, некоторых онкологических заболеваний, но ни один из этих проектов еще не достиг стадии клинических испытаний.
Первое успешное лечение методами генотерапии было осуществлено около 20 лет тому назад в США в отношении моногенного заболевания
– сложного комбинированного иммунодефицита, обусловленного недостаточностью фермента аденозиндезаминазы (ADA).
Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание с частотой 1:100 000 рождений. При отсутствии аденозиндезаминазы в крови пациентов накапливается промежуточный метаболит - 2-дезоксиаденозин, который препятствует нормальному созреванию T- и B-лимфоцитов. Это и

приводит к развитию заболевания. Дети с ADA-недостаточностью не выдерживают соприкосновения с инфекциями и могут жить только в условиях стерильного бокса. Обычная терапия, которая применялась в отношении детей с ADA-недостаточностью, основана либо на введении высоких доз фермента, либо на пересадке клеток костного мозга от совместимых доноров. Обе эти процедуры не дают длительного эффекта. В
1990 году девочке 4-х лет, страдающей этим редким заболеванием, были пересажены ее собственные лимфоциты, в которые предварительно в условиях культивирования был введен нормальный ген ADA. Лечебный эффект наблюдали в течение нескольких месяцев, после чего процедуру повторяли с интервалом в 3-5 месяцев. На протяжении трех лет терапии в общей сложности было проведено 23 внутривенных трансфузии
ADA-трансформированных Т-лифоцитов без видимых неблагоприятных эффектов. В результате лечения состояние пациентки настолько улучшилось, что она смогла вести нормальный образ жизни. Столь же успешным оказалось лечение и других подобных пациентов, проводимое в
США, Италии, Франции, Великобритании и Японии. В настоящее время программа генотерапевтического лечения
ADA-недостаточности модифицирована таким образом, что не в зрелые T-лимфоциты, а в стволовые клетки костного мозга вводится генетическая конструкция, содержащая нормальный ген ADA. При этих условиях получают более пролонгированный эффект от каждой процедуры реинфузии. После 2-3 лет подобной терапии пациенты, как правило, уже не нуждаются в повторных введениях модифицированных клеток.
Начаты клинические испытания генотерапии миодистрофии
Дюшенна, семейной гиперхолестеринемии, муковисцидоза, гемофилии В, болезни Гоше. В отношении нескольких десятков других моногенных заболеваний медицинские протоколы клинических испытаний находятся на стадии утверждения. Однако более трех четвертей утвержденных для клинических испытаний генотерапевтических проектов связано с

проблемами опухолевого роста и лечением онкологических заболеваний
Тем не менее, в настоящее время еще рано говорить о широком использовании методов генотерапии для лечения наследственных заболеваний.
Схожая ситуация наблюдается в отношении эффективности применения стволовых и других фетальных клеток при лечении больных с наследственной патологией.
Фетальные клетки способны дифференцироваться в любые другие типы клеток, содержат большое количество биологически активных веществ, включая факторы роста, антиоксиданты, стимуляторы регенерации, иммунитета и др., не вызывают иммунных реакций, так как на их поверхности еще не экспрессируются HLA- антигены. Эти и некоторые другие особенности делают их перспективными для лечения многих заболеваний, включая некоторые хромосомные и моногенные болезни, особенно связанные с поражением ЦНС. Источником собственных стволовых клеток может быть консервированная пуповинная кровь, банки которой уже создаются в США и Европе. Планируется проведение подобной работы и в Москве. Стволовые клетки существуют и в тканях взрослого организма, хотя с возрастом их количество резко снижается, и их выделение становится достаточно трудоемким. Основной опасностью терапевтического использования стволовых клеток является их способность к малигнизации. Тем не менее, перспективы клеточной терапии с использованием стволовых клеток достаточно привлекательны. Очевидно, что методы генной и клеточной терапии уже в недалеком будущем получат полноценное «гражданство» в оказании помощи многим больным, в том числе и с наследственными заболеваниями.

Глава
2.20.
История
развития
отечественной
медицинской
генетики

Первая кафедра по генетике не только в нашей стране, но и в большинстве европейских стран, была организована в 1919 году в
Петроградском университете выдающимся русским биологом первой половины XX века Юрием Александровичем Филипченко, начавшим читать курс по генетике уже в 1913 году и подготовившим серию учебников по генетике: «Генетика» (1927), Эволюционная идея в биологии» (1923),
«Изменчивость и методы ее изучения» (1923).
Глава 2.21. Некоторые этические проблемы медицинской генетики
В рамках программы ВОЗ по генетике человека регулярно публикуются рекомендации по этическим проблемам медицинской генетики.
Основополагающий принцип этих рекомендаций заключается в том, что применение генетических знаний в медицине должно находится в соответствии с общими принципами медицинской этики. Это забота о благе больного и его семьи, не причинение вреда, свобода выбора при принятии пациентом решения на основе предоставленной информации, обеспечение личной и социальной справедливости. Данные генетического обследования индивидуума не могут быть получены без его ведома и согласия, хотя сам он имеет право свободно распоряжаться своей собственной генетической информацией.
В этическом плане генетическая информация не имеет принципиальных отличий от любой медицинской информации. Она лишь позволяет в совокупности с другими данными более точно прогнозировать возможные изменения состояния здоровья в будущем. Генетическая информация может быть непосредственно использована для пользы больного (если он захочет ее получить), может быть полезна для общества без прямой выгоды для самого обследуемого и, наконец, потенциально может быть использована во вред обследуемому.
В настоящее время разработан большой арсенал биотехнологических и геноинженерных манипуляций, доступных для применения на человеке. Эти

манипуляции не всегда безопасны и в определенном проценте случаев могут нанести вред пациенту. Кроме того, в связи с высокой разрешающей способностью этих технологий в обществе нарастает озабоченность по поводу моральных принципах, лежащих в основе их использования и интерпретации полученных результатов. Эта озабоченность образно выражается в характеристике: «Игра в «Бога».
Основные этические принципы при генетическом обследовании и использовании генетической информации достаточно стандартны:
1. Принцип автономии личности, то есть уважение права на личный выбор.
Соблюдение этого принципа требует получение информированного согласия на участие в обследовании или опытах и дальнейшее использование персональной генетической информации обследуемого. Гарантия конфиденциальности и приватности в отношении индивидуальных генетических данных. Соответствие процедуры сбора данных существующим стандартам. Интересы недееспособного человека должны быть представлены доверенным лицом (чаще всего, родственником больного), который на основании предоставленной ему информации оценит все недостатки и преимущества участия в обследовании и/или использовании генетических данных.
2. Принцип «делай добро», то есть предписание стремиться к достижению блага для обследуемого или общества.При этом получение выгоды может быть отсроченным, выгода может быть непрямая, трудно ощутимая, ее размер зависит от точности и статистической достоверности, обеспечиваемой всей совокупностью данных. В некоторых случаях важно правильно интерпретировать вероятностный характер результатов тестирования. Часто для извлечения пользы из генетических данных необходимо информировать о них других участников медицинского обследования, что приводит к относительному характеру конфиденциальности.

3. Принцип «не навреди» является главенствующим.Причем этот принцип касается не только медицинских аспектов, но и социальных, связанных с медицинским страхованием, наймом на работу и т. п.
4. Принцип справедливости, то есть равный подход к диагностике и лечению всех пациентов, а также справедливое и равное распределение всех выгод.
При проведении генетических исследований необходимо учитывать не только международное и национальное законодательство, но и специальные социальные, религиозные, моральные, этические и другие ценности.
Абсолютно недопустимо использовать генетическую информацию в целях дискриминации или эксплуатации отдельных личностей или групп людей.
Важными моральными и этическими принципами являются (1) предоставление научному сообществу в кратчайшие сроки результатов генетических исследований, а также (2) содействие образовательной деятельности в области генетики.
Основная роль в контроле над соблюдением рекомендаций ВОЗ, касающихся этических принципов медицинской генетики, принадлежит независимым этическим консультативным группам (НЭКГ), составленным из экспертов не только в области научной этики и медицинской генетики, но также и других медицинских дисциплин.