ВУЗ: Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова
Категория: Учебное пособие
Дисциплина: Медицина
Добавлен: 05.02.2019
Просмотров: 44758
Скачиваний: 262
396
♣
протоонкогендердің
белсенді
онкогендерге
айналуынан; оны онкогеннің әсерленуі деп те атайды;
♣ жасушалардың өсіп-өнуін, бөлініп көбеюін тежейтін
нәруыздардың түзілуін қадағалайтын тежегіш (супрессор)
гендердің белсенділігі жоғалуынан немесе тым қатты азайып
кетуінен;
♣ жасушалардың тектік ақпарат бойынша өздерінің
тіршілігін
жоғалтуының
немесе
апоптоз
дамуының
бұзылыстарынан;
♣ жасушалардың ДНҚ молекуласының бүлінген жерлерінің
қалпына
келу
(репарациялық)
мүмкіншіліктерінің
бұзылыстарынан.
Протоонкогендердің белсенді онкогендерге айналуы.
Бүгінгі күні, жасушалардың өсіп-өнуін қадағалайтын,
50-ден астам протоонкогендер болатыны белгілі. Олар
жарақаттардан
немесе
қабынудан
кейінгі
бүлінген
жасушалардың орнын толтырып тұру үшін сау жасушалардың
өсіп-өнуін
арттырады.
Протоонкогендерді
тәжірибелік
жануарларда болатын өспелердің ағылшынша атауларының
бастапқы әріптерімен белгілейді. Мәселен, протоонкоген erb
– эритробластома, ras – егеуқұйрықтарда болатын саркома,
abl – тышқандардағы Абельсон лейкемиясы, myc – құстардың
миелоцитоматозы, sis – маймыл саркомасы, fes – мысық
саркомасы, src – Раус саркомасы т.с.с. белгіленеді.
Эпидермистің
өсу
факторының
рецепторы
erb-B
протоонкогенімен,
тирозиндік
протеинкиназа
–
src
протоонкогенімен,
G-нәруыздар
ras
протоонкогенімен
қадағаланады. Протоонкогендер fos, jun, myc ядрода
транскрипциялық факторларды қадағалайды. Бұл қалыпты
жағдайларда болатын протоонкогендер әртүрлі себептерден
әсерленіп кетуі ықтимал. Ол мына себептерден болады:
● нүктелі мутация немесе гендік мутация хромосоманың
белгілі
жерінде
ДНҚ
молекуласындағы
нуклеотидтік
негіздердің орналасу тәртібі өзгеруінен дамиды. Ол
гендерге уытты ықпал ететін көптеген канцерогендердің
немесе оттегінің бос радикалдарының әсерлерінен дамиды;
● протоонкоген орналасқан бір хромосоманың локусы
белсенді гені бар екінші хромосоманың бөлшегіне ауысып
қонуынан
(транслокация);
мәселен,
Беркитт
лимфомасы
кезінде
8-жүп
хромосоманың
протоонкогені
14-жұп
хромосомаға ауысады. Онда ол белсенді күшейткіштің
(промотордың) ықпалында болады. Миелолейкоз кезінде 9-жұп
хромомосаның ұзын иық бөлшегі 22-жұп хромосомаға ауысады.
Бұндай хромосоманы Филадельфиялық хромосома дейді;
● жасушаларда протоонкогендердің көшірмелерінің тым
көбеіп кетуінен; оны амплификация дейді.
397
● ДНҚ молекуласының бөлікшелеріне көрші орналасқан
гендерді әсерлендіретін күшейткіш (промотор) (мәселен,
өспе туындататын вирустың гені) қосылып кетуінен
протоонкоген белсенді онкогенге айналады.
Осыдан жасушаның бөлініп көбеюі артып кетеді. Мәселен,
қалыптыдан ауытқыған эпидермистің өсу факторының рецепторы
ұдайы белсенді жағдайда болады да, жасушалардың бөлінуін
арттыратын жалған хабар жеткізіп тұрады. Қалыптыдан
ауытқыған G-нәруыздар ГТФ молекуласын ыдырату қабылетінен
айырылады да, бұл молекула жасуша бөлінуін ұдайы сергітіп
тұрады. Жасуша ядросында транскрипциялық факторлар көбейіп
немесе олардың белсенділігі артып кетуінен жасушалардың
бөлінуін
сергітетін
гендердің
өршіп
кетуі
болады.
Онкогендердің
қадағалауымен
жасушалардың
өсіп-өнуін
арттыратын
онконәруыздар
түзіле
бастайды.
Осылардың
нәтижесінде жасушалар бақылаусыз өсіп-өніп кетеді. Бұндай
жағдай организмнен аластанған тіндерді жасанды жағдайда
өсіргенде айқын байқалады. Ал, тұтас организмде өспе даму
үшін тек бір немесе екі онкогеннің әсерленуі әлі
жеткіліксіз болады. Өйткені қалыпты жағдайда жасушалардың
бөлініп көбеюін тежейтін нәруыздар бөгеп тұрады. Олардың
түзілуін қадағайтын гендерді тежегіш (супрессор) гендер
дейді. Тұтас организмде өспе өсуі үшін осы гендердің
белсенділігі жоғалып немесе тым қатты азайып кетуі қажет.
Жасушалардың өсіп-өнуін, бөлініп көбеюін тежейтін
нәруыздардың түзілуін қадағалайтын тежегіш (супрессор)
гендердің белсенділігі жоғалуы немесе тым қатты азаюы.
Бұндай гендердің болуына мынадай дәлелдер келтіруге
болады:
● тәжірибеде өспе жасушасын сау жасушамен біріктіріп
жібергенде өспе дамымайды. Бұл дерек біріншіден, сау
жасушада жасуша бөлінуін тежейтін фактор болатынын
көрсетеді; екіншіден, жасуша бөлінуін қадағалайтын онкоген
гетерозиготтық
жағдайда
бәсеңкі
екенін
және
өспе
жасушасына айналу үшін ол ген гомозиготтық жағдайда болуын
немесе екі аллельдің бірдей бүлінуі қажеттігін көрсетеді.
● өспе жасушаларында әрдайым хромосомалардың бір
бөлшегі
жоғалған
(делециясы)
болады.
Мәселен,
ретинобластома өспесі кезінде 13-жұп хромосоманың ұзын
иығында ақау болатыны байқалды. Артынан осы хромосоманың
иығында ретинобластоманың тежегіш-гені болатыны анықталды.
Ол генді Rb-гені дейді.
Тежегіш-гендер
жасушалардың
бөлінуін
әртүрлі
сатыларында тежейтін нәруыздардың түзілуін қадағалайды.
Бұл нәруыздарға:
♣ геномның негізгі тұрақтылығын «қорушысы» - протеин
398
53 (р53); бұл нәруыз геномның тұрақтылығын қадағалайды
және ДНҚ молекуласының қайтымсыз бүліністерінде апоптоз
дамуын жұмылдырады;
♣ жасуша бөлінуінің ДНҚ түзілу фазасына енуін (G
1
/ S
фазаларының аралығында) тежейтін Rb-нәруызы;
♣
циклин-циклинтәуелді
киназа
кешенінің
белсенділігін тежейтін протеин 16 (р16) және протеин 21
(р21) нәруыздары;
♣ ішектерде аденоматоздық полипоздар дамуын тежейтін
Эй-Пи-Си (ағылш. Adenomatosis Poliposis Coli) нәруызы;
♣ нейрофиброматоз дамуын тежейтін нейрофибромин (NF-
1) нәруызы;
♣ емшек обыры дамуын тежейтін BRCA-1 (breast cancer-
емшек обыры) нәруызы т.б. жатады.
Бұл
тежегіш
нәруыздардың
түзілуін
қадағалайтын
гендердің жоғалып кетуінен (делециясынан) олардың болмауы
онкогендердің өршіп кетуіне, сау жасушаның өспе жасушасына
айналуына әкеледі. Содан онконәруыздар түзіледі. Олар:
● өсу факторы ретінде;
● өсу факторын қабылдайтын рецепторлар ретінде;
●
жасушаның
митоздық
бөлінуіне
дабыл
тарататын
екіншілік дәнекерлер ретінде;
● транскрипциялық фактор ретінде әсер етеді. Осыдан
жасушалардың бақылаусыз өсіп-өніп кетуі байқалады.
Сау жасушаның өспе жасушасына айналуының келесі бір
маңызды
тетігі
болып
апоптоз
дамуының
бұзылыстыры
саналады.
Апоптоз дамуының бұзылыстары.
Апоптоз – жасушалардың өздерінің тектік ақпараты
бойынша, бағдарланған түрде, тіршілігін жоюы (толығырақ
жасуша патофизиологиясын қараңыз).
Апоптоз дамуын тежейтін (bcl-2) және оны сергітетін
(bax)
гендердің
мутациясы
нәтижелерінде
жасушалар
тіршілігін жоғалтпай, ұдайы өсіп-өне береді де, өспе
жасушасына айналады. Бұл кезде bax генінің белсенділігі
төмендеп, керісінше, bcl-2 генінің белсенділігі өршіп
кетуі ықтимал.
Жасушалардың
апоптозы
дамуында
екі
түрлі
рецепторлардың маңызы бар. Біріншісі CD95 рецепторы,
екіншісі өспені жоятын фактордың (TNFR- ағылш. tumor
necrosis factor receptor) рецепторы. Осы рецепторлармен
CD95-L, өспені жоятын фактор (TNF) байланысудан жасуша
ішіне апоптоз дамуына бағытталған хабар жеткізіледі. Бұл
рецепторлардың өзгерістері де апоптоздың бұзылыстарына
әкелуі мүмкін. Сонымен бірге р53 нәруызының болмауы да
апоптоз дамуын жоғалтады (жоғарыдан қараңыз).
399
Жасушалардың ДНҚ молекуласының бүлінген жерлерінің
қалпына келу (репарациялық) мүмкіншіліктерінің
бұзылыстары.
ДНҚ молекуласы қоршаған ортаның көптеген ықпалдарынан
күнделікті бүліністерге ұшырап тұрады. Ол бүліністер дер
кезінде байқалып, жойылып, ДНҚ молекуласы қалыпты жағдайға
келтіріліп
тұрады.
Осы
жағдайды
ДНҚ
молекуласының
репарациясы деп атайды. Оны қадағалайтын гендер болады.
Олар ДНҚ молекуласын екі түрлі жолмен қалпына келтіретін
гендер болып ажыратылады. Біріншісі ДНҚ молекуласының
бүлінген жерін кесіп алып, оның орнын толтыратын
(эндонуклеаза, ДНҚ-полимераза, лигаза т.б.) ферменттердің
түзілуін қадағалайтын гендер, екіншісі ДНҚ молекуласындағы
жұпталмаған сыңар азоттық негіздерді қалпына келтіретін
(mismatch repair) гендер делінеді. Бірінші гендердің
мутациясы нәтижесінде, эндонуклеаза т.б. ферменттерінің
белсенділігі төмендеуінен, ДНҚ молекуласының бүлінген
жерлерін кесіп алып жою мүмкіншілігі жоғалады. Содан
ультракүлгін сәулелердің әсерлерінен теріде обыр өспесі
дамуына қатер төнеді. Сыңар азоттық негіздердің қалпына
келтірілуін қадағалайтын гендердің (hMLH1, hPMSI, hMSH2,
hPMS2) ауытқуларынан аденин, гуанин, тимин және цитозин
негіздерінің
байланысу
қателіктерін
байқап,
түзеу
мүмкіншіліктері
жоғалады.
Осыдан
геномның
қатты
тұрақсыздығы байқалады.
Осы себептерден қоршаған ортаның ықпалдарынан пайда
болған ДНҚ молекуласының ақаулары және жасуша бөлінуінің
S-фазасында бұл молекуланың түзілуі кезінде пайда болған
қателіктерді түзету мүмкіншіліктері қатты азайып кетеді.
бар жасушалар апоптозға ұшырап, жойылмай, өзгерген тектік
ақпаратымен сақталып қалады. Олар ары қарай өсіп-өніп,
өзгерген ақпаратын туынды жасушаларға бере береді. Сөйтіп
өспе жасушасына айналады.
Өспе
дамуы
үшін
жекелелен
жасушалардың
өспе
жасушасына айналуы (трансформациясы) әлі жеткіліксіз
болады.
Бірен-саран
өспе
жасушалары
дер
кезінде
организмнің қорғаныстық күштерімен жойылып отырады. Өспе
дамуы үшін бұл жасушалардың қарқынды өсіп-өніп, көбеюі
және алғашқы өспе түйінінің пайда болуы қажет.
Өспе жасушаларының әсерленуі және алғашқы өспе түйіні
пайда болуы (промоция).
Эксперименттік
жануарлардың
қанына
енгізген
аз
мөлшердегі өспе жасушалары өспе дамуына әкелмейді, Ол
даму
үшін
қосымша
түрткілердін
әсерлерінен
өспеге
айналған жасушалардың әсерленуі және қарқынды көбеюі
400
қажет. Бұл кезде қатерлі өспе жасушаларының өскіндері
(клондары) пайда болады. Осындай жағдайды промоция
(ағылш. promotion – қолдау, күшейту) деп атайды. Өспе
жасушасының қарқынды өсіп-өнуіне қолдаушы ықпал ететін
экзогендік және эндогендік заттарды промоторлар дейді.
Бұлардың көпшілігі өспе жасушасының қарқынды өсіп-өнуіне
протеинкиназа
С
ферментінің
белсенділігін
арттырып,
нәруыздық
фосфатаза
тобына
жататын
ферменттердің
белсенділігін төмендетіп әсер етеді.
Сау
жасушаны
өз
беттерінше
өспе
жасушасына
айналдырмайтын кейбір ықпалдар организмде бұрын пайда
болған өспе жасушаларының бөлінуін арттырып, өспе түйіні
пайда болуына әкеледі. Мәселен, егеуқүйрықтардың терісіне
бір рет диметилбензантрацен (ДМБА) жағу өспе дамуына
әкелмейді. Ал, осы ДМБА теріге жаққан соң іле-шала, өз
бетінше өспе туындатпайтын кротон майымен майласа, онда
теріде обыр дамиды.
Кротон майын ДМБА-нің алдында немесе одан кейін көп
кешеуілдетіп жақса да өспе дамымайды. ДМБА-нен кейін
скипидармен майлауда өспе дамуына әкелмейді. Сонымен ДМБА
сау жасушаны өспе жасушасьша айналдыратын ықпал болса,
кротон майы өспе жасушаларын әсерлендіріп, олардың
бөлініп-көбеюін күшейтетін ықпал.
Уокер
карциномасының
50
жасушасын
егеуқүйрықтың
көктамырына енгізгенде өз бегінше өспе дамымайды, Ал, осы
егеуқұйрықтардың іш қуысын ашып, бауырын бірнеше рет
қолмен
уқалап
тітіркендірсе,
онда
оларда
бауырдың
карциномасы дамиды.
Асқазан
обыры
дамуында
соматостатин
промоторлық
(күшейткіш)
әсер
ететіні
жануарларда
өткізілген
тәжірибелерде дәлелденді. Тоғышек обырына өт қышқылдары,
қуық обырына натрий сахарині промоторлық әсер етеді.
Биттнер вирусымен зарарланған ақ тышқандарға эстрогендік
гормон енгізгенде емшек обыры дамиды. Ал вируспен
зараланбаған тышқандарда бұл гормон өспе дамытпайды.
Сонымен эстрогендік гормондар өспе өсуіне промоторлық әсер
етеді.
Сонымен өспе даму үшін қосымша түрткі қажет. Дегенмен,
кейбір канцерогендік заттар толық канцерогендер болып, әрі
жасушалардың трансформациясын, әрі әсерленуін туындатады.
Олар үшін қосымша түрткілердің қажеті жоқ.
Өспе өсуінің үдеуі (өршуі).
Өспе жасушаларының тұрақты сапалық өзгеруі және
үдемелі түрде қатерлі қасиеттерін күшейтуін өспе өсуінің
үдеуі немесе прогрессиясы дейді. Ол өспе дамуының үшінші
сатысы. Өспе түйінінің көлемі ғана ұлғайып қоймай, ол