Файл: Формирование системы взаимодействия субъектов обращения лекарственных средств на основе концепции фармацевтической безопасности.pdf

15
Institute for Healthcare Informatics) емкость мирового фармацевтического рынка к
2017 году превысит 1,2 трлн. дол. США [214]. Прогресс в разработке и внедрение в практику новых ЛП способствует более эффективной терапии заболеваний, снижению смертности и повышению качества жизни населения. Однако известно, что наравне с пользой ЛС могут нести и потенциальные риски для пациентов. Внедрение в клиническую практику инновационных препаратов с высокой биологической активностью, растущая сенсибилизация населения к биологически активными химическим веществам, нерациональное использование ЛС, полипрагмазия, медицинские ошибки, присутствие на фармацевтическом рынке большого количества дженериков, часть из которых не соответствует критериям качества, повысило риски развития нежелательных реакций при лекарственной терапии [59, 63]. Под термином нежелательная реакция следует понимать непреднамеренную неблагоприятную реакцию организма, которая может быть связана с применением ЛП [112]. Вопросы безопасности лекарственной терапии в настоящее время остаются весьма актуальными ввиду бремени, которое накладывают НР, возникающие на фоне применения ЛС как на пациентов, таки на здравоохранение в целом [119]. Масштаб проблемы подтверждают статистические данные. Поданным ВОЗ,
НР ЛС входят в десятку ведущих причин смертности во многих странах мира [13, 184]. Считается, что 2-3% в общей популяции людей страдают от побочного действия ЛС [203]. Исследования 2004 г. показали, что около 6,5% случаев госпитализации случаются по причине возникновения НР у пациентов
[186]. В более поздних исследованиях было выявлено, что данный показатель может достигать 15,7% [175]. Установлено, что негативные последствия применения ЛС возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся странах данный показатель составляет 30-40% [43]. В некоторых

16 странах (данные ВОЗ) на купирование осложнений фармакотерапии расходуется до 20% бюджета [187]. Неблагоприятное воздействие ЛП является, как правило, следствием их фармакологической активности или неординарной реакции организма пациента [43]. Первое возможно объяснить тем, что большинство современных
ЛС являются агентами, прямо или опосредованно усиливающими, стабилизирующими или блокирующими различные биохимические процессы. Известно, что влияние ЛС на активность различных биохимических процессов редко носит однозначный характер. Индукция одних процессов может сопровождаться ингибированием других. Кроме того, стимуляция или угнетение одних и тех же механизмов в разных тканях и органах приводит к совершенно противоположным биологическими клиническим последствиям [50]. Таким образом, ЛС оказывает влияние не только на патологический процесс, но и затрагивает другие ткани, органы, системы органов, вызывая те или иные изменения в них. Данные изменения могут приводить как к незначительным нарушениям, таки к серьезным осложнениям с летальными исходами Чаще всего НР ассоциируются у врачей, работников аптек с аллергическими реакциями на
ЛС. Однако подавляющее большинство осложнений фармакотерапии составляют другие типы явлений, о которых работники здравоохранения информированы значительно хуже [154]. С целью выявления, анализа, изучения причин, механизмов, частот возникновения НР у пациентов перед использованием в широкой клинической практике исследуемые ЛП подвергаются длительным доклиническим и клиническим испытаниям, на каждом этапе которых внедрены системы контроля качества, эффективности и безопасности исследуемой продукции (рисунок 1). Тем не менее, одним из факторов, усугубляющих ситуацию с возникновением осложнений фармакотерапии в пострегистрационной практике применения ЛП, является наличие неизвестных НР, которые небыли выявлены входе предрегистрационных клинических испытаний.

17 Сбор данных по безопасности исследуемых ЛП входе клинических исследований имеет ряд ограничений вследствие того, что клинические исследования проводятся в строго контролируемых условиях в течение относительно короткого промежутка времени пациенты, включенные в клинические исследования, отбираются в ограниченном количестве и по строгим критериям для выявления редкой НР, встречающейся у 1 из 10 000 человек, принимающих ЛС, необходимо пролечить 30 000 человек, поэтому входе клинического исследования крайне затруднительно выявить редкие
НР; информация о соотношении польза/риск ЛС у особых групп пациентов дети, пожилые пациенты, беременные или кормящие женщины, пациенты с нарушением функции печени или почек и др) часто неполна или недоступна информация о лекарственном взаимодействии, как правило, может быть получена только при использовании ЛС в реальных условиях клинической практики [13]. Этап I. 20-50 здоровых добровольцев для сбора предварительных данных
Этап II. 150-350 человек с определенным заболеванием для разработки рекомеднаций по безопасности и дозировке. Этап III. 250-4000 разнообразных групп пациентов для определения безопасности и эффективности в краткосрочном плане
Определение острой токсичности, органных повреждений, тератогенности, канцерогенности, доз, вызывающих зависимость и т.д.
Доклинические исследования на животных
Клинические исследования на человеке
Пострегистрационный период
Надлежащая лабораторная практика
Надлежащая клиническая практика
Стандартизация
Р
ег ист рация лекарственного препарата в широкой клинической практике
Рисунок 1

Системы контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств в пред- и пострегистрационном периоде Таким образом, перед выходом на рынок безопасность и эффективность большинства ЛС исследуется на ограниченном количестве специально

18 отобранных индивидов. В некоторых случаях менее 500 ив редких случаях более
5000 лиц получают препарат перед его регистрацией [185]. В реальной клинической практике новый препарат принимают пациенты, имеющие сопутствующие заболевания, требующие применения других ЛС. Возраст пациентов, взаимодействие лекарств между собой или с пищевыми продуктами – факторы, которые могут существенно изменять переносимость препарата [40]. Всемирной организацией здравоохранения были выделены основные риски развития НР [53]: ошибки в постановке диагноза назначение ненадлежащего ЛС или несоответствующих его дозировок

невыявленное медицинское, генетическое или аллергическое состояние, которое может спровоцировать развитие НР; самолечение и нарушение пациентом предписаний приема ЛС; взаимодействие с другими ЛС, средствами народной медицины и некоторыми продуктами питания использование недоброкачественных и фальсифицированных ЛС, которые могут быть неэффективными, а зачастую и смертельно опасными. Как показывает медицинская практика, подавляющее большинство предотвратимых осложнений лекарственной терапии развивается вследствие медицинских ошибок. Поданным исследований, в развитых странах как минимум одному пациенту из десяти наносится вред при оказании стационарной медицинской помощи [141]. Затраты на терапию осложнений, вызванных медицинскими ошибками, находятся в пределах от 6 млрд. до 29 млрд. долл. США. Представленный отчет Института Медицины США Человеку свойственно ошибаться. Создание безопасной системы здравоохранения содержит доказательства того, что количество медицинских ошибок превышает количество смертей вследствие СПИДа, автокатастроф и онкологических заболеваний

19 молочной железы вместе взятых [174]. Поданным Федерального Фонда Обязательного Медицинского Страхования в России из 8 млн. ежегодно проводимых экспертиз качества медицинской помощи каждая десятая экспертиза выявляет случаи неправильного лечения лекарственными средствами [9]. Первые исследования по анализу НР, инициированные в 1984 г, показали, что в исследуемой популяции у 19,4% пациентов возникали НР, и 17,7% данных НР было возможно предотвратить [192]. По результатам более позднего исследования (2007 г) в США ежегодно предотвратимыми являются от 380000 до
450000 случаев возникновения НР [140]. Существует несколько наиболее распространенных типов ошибок при применении ЛС в клинической практике [43]: назначение, отпуск или применение неправильного ЛС; назначение ЛС пациенту с гиперчувствительностью к нему одновременное назначение ЛС, вступающих в лекарственные взаимодействия назначение, приготовление или введение неправильной дозы ЛС; неправильный путь введения ЛС; пропуск дозы, неправильная кратность введения смешивание водной емкости несовместимых ЛП для внутривенного введения ошибки, связанные с переключением с одного пути введения ЛС на другой. В соответствии с Концепцией безопасности ВОЗ необходимо снижение излишнего вреда, наносимого системой здравоохранения, до допустимого минимума. Уровень допустимого минимума должен определяться на основании общей оценки всех современных данных, а также конкретной ситуации, и соотнесения нанесенного вреда с потенциальным риском при отсутствии вмешательства или при альтернативном способе терапии [213].

20 Однако ошибки при назначении ЛП возникают как у начинающих, таки у опытных специалистов здравоохранения, при этом частота ошибок может достигать 8,9 случаев на сто выписанных рецептов [152, 161]. В датском отчете 2004 го безопасности пациентов и ошибках при применении ЛП говорится, что до 0,6% рецептов в Великобритании содержали ошибки, и до 15,2% из этих ошибок затрагивали пациентов, а 8,7% ошибок могли привести к летальному исходу [173]. Поданным различных исследований, уровень ошибок при отпуске ЛП из внебольничных аптек находится в пределах от
0,01% до 3,32%. В аптеках ЛПУ данный показатель – от 0,02% до 2,70% [166]. Значительная часть ошибок (38,0%) происходит на этапе применения ЛП из-за нарушений пяти правил (правильные ЛП, доза, способ применения, время применения, пациент) [143]. Причиной, по которой они нарушаются, могут быть похожие упаковки, отсутствие двойного контроля, отсутствие информации о показании к применению ЛП, неразборчиво написанные рецепты, нехватка специалистов и др. [89, 179, 200]. Многие эксперты в области безопасности пациентов говорят о наличии множества системных ошибок, возникающих не по вине человека. Существует некое постоянное количество ошибок, возникающих из-за несовершенства рабочих процессов [178]. Однако, это не должно освобождать отдельного работника от ответственности и от необходимости выявлять, анализировать и предотвращать ошибки [144, 165]. Добровольное сообщение информации о медицинских ошибках играет важную роль для предотвращения повторения медицинских ошибок, однако, большая часть ошибок остается неизвестна [131]. Другой проблемой, которая способствует риску развития НР и росту осложнений фармакотерапии является неконтролируемое самолечение. Поскольку стоимость лечения бывает достаточно высока, население переориентируется с терапии заболеваний на их предотвращение и поддержание себя в работоспособном состоянии [44]. В качестве одного из направлений совершенствования медицинской и фармацевтической помощи ВОЗ рекомендует

21 использование концепции осознанного контролируемого самолечения, обсуждение которой началось с 1979 г. Неотъемлемой частью данной концепции являются вопросы самостоятельного выбора ЛП, отпускаемых без рецепта врача [97]. В современном мире люди приобретают все больше и больше ЛС, а число ЛП, доступных без рецепта, постоянно увеличивается [2]. На фоне популяризации концепции самолечения у пациентов значительно повышаются риски развития НР, случаев неэффективности ЛП, передозировок, развития резистентности микроорганизмов. Возникновение осложнений фармакотерапии может быть обусловлено применением ошибочных ЛС, постановкой неверного диагноза, нарушением режима приема ЛП, лекарственными взаимодействиями, использованием ЛС без учета противопоказаний, ошибочным путем использования ЛП и пр. [195, 17, 182, 164, 190, 67, 90]. Таким образом, в странах с обширной линейкой зарегистрированных безрецептурных ЛП значительно увеличиваются риски развития НР в результате самостоятельного лечения [199]. Поданным ВЦИОМ, 33,0% жителей России сегодня предпочитают самолечение квалифицированной медицинской помощи. В РФ, в свою очередь, ситуацию усугубляет практика безрецептурного отпуска рецептурных ЛП. С конца XX века в стране наблюдалась тенденция к ухудшению ситуации с назначением и отпуском ЛП рецептурной группы. В денежном выражении на рецептурные ЛП приходится около половины всех совершающихся продаж в российских аптечных организациях. Проблемы отечественной медицины на уровне поликлинического звена обуславливают отсутствие в ЛПУ необходимых рецептурных бланков, очереди на прием к врачам, назначение устаревших ЛП и отсутствие комплексного подхода к лечению и пр. [37]. Вследствие недовольства пациентов оказанием поликлинических услуг аптечные организации становятся первым пунктом обращения за ЛП при возникновении ряда заболеваний [36, 116]. Специалисты фармацевтических организаций также отмечают, что пациенты редко обращаются в аптечные организации для приобретения рецептурного ЛП, имея при себе

22 рецептурный бланк, оформленный надлежащим образом. Все чаще наблюдается деградация культуры рецепта и его подобием служат отрывные листы, стикеры и пр. с пометками врача, что снижает возможность надлежащего контроля при отпуске ЛП, провоцирует ошибки и т.д. [101]. Встречаются случаи, когда пациенты приходят в аптеку даже с амбулаторными картами, где зафиксировано назначение [18]. В связи с широкой распространенностью данных тенденций сценарии развития НР в амбулаторных условиях становятся непредсказуемыми, что обуславливает тяжелейшие последствия для здоровья пациентов.
Важное место в развитии осложнений фармакотерапии принадлежит лекарственным взаимодействиям. Проблему взаимодействия ЛС между собой, с употребляемой человеком продукцией, с организмом и пр. можно рассматривать как один из наиболее сложных вопросов, стоящих перед современной фармакологией и фармацией. Нежелательные последствия лекарственных взаимодействий проявляются у 3–5% пациентов, получающих одновременно 2–5
ЛС. При приеме 5–10 ЛС риск лекарственных взаимодействий увеличивается до
50,0%. Возникновение НР могут быть и следствием взаимодействия ЛС с пищей и этиловым спиртом [108]. Непонимание и недооценка пациентами опасности применения ЛП совместно с алкогольсодержащей продукцией является значимым фактором, способствующим развитию осложнений фармакотерапии. Известно около 942 лекарственных средств (6241 торговых наименований, способных вступать во взаимодействия с этанолом [132]. Существуют два типа взаимодействий этанола с ЛП:

фармакокинетические взаимодействия – алкоголь вмешивается в метаболизм ЛП. Как привило, подобные взаимодействия, происходят на уровне гепатобилиарной системы, где метаболизм этанола и ЛП осуществляется под действием одних и тех же ферментов.

фармакодинамические взаимодействия – алкоголь потенцирует эффекты
ЛП, как правило, на уровне центральной нервной системы (например, седативный эффект и т.д.)

23 Учитывая тот факт, что некоторые ЛП содержат более одного действующего вещества, их совместное применение с алкогольсодержащей продукцией является крайне опасными непредсказуемым [133]. Поданным некоторых исследований, около 25,0% всех поступлений в отделения неотложной помощи связаны с взаимодействием ЛС с алкоголем [198]. Количество менее серьезных последствий этих взаимодействий оценить трудно, т.к. большинство из них остаются нераспознанными или незарегистрированными [108]. Росту числа осложнений фармакотерапии способствует поступление на фармацевтический рынок недоброкачественных и фальсифицированных ЛС. Поданным Росздравнадзора доля недоброкачественных ЛС, выявленных входе государственного контроля качества в г. в РФ, составила 4,3% в общем объеме проверенных образцов, что превышает данный показатель г. (2,5%). Кроме того, 0,9% всех ЛС, поступивших в обращение в г, были изъяты в связи с недоброкачественностью
(2014г. - 0,5%) [64]. В последние годы оборот фальсифицированных лекарственных препаратов составляет около 0,02% от общего числа серий, ежегодно поступающих на фармацевтический рынок России [39]. Поданным ВОЗ, масштабы фальсификации могут варьировать, и доля фальсификата в разных странах может составлять от одного до нескольких десятков процентов от объема всего рынка ЛП [62]. На сегодняшний день основные сложности борьбы сфальсифицированными ЛП связаны, во-первых, стем, что определить реальные масштабы их обращения на рынке практически невозможно, поскольку официальные статистические данные отражают лишь количество выявленных фальсифицированных ЛС. Во-вторых, технологии изготовления фальсификата с каждым годом совершенствуются, поэтому отличить подлинный ЛП от подделки можно, лишь обладая специальными знаниями, опытом и технологиями [124]. Как показывают литературные данные, помимо определенных ВОЗ, существуют и другие причины возникновения НР. В частности, риск

24 возникновения НР имеется у пациентов различных возрастных групп. Однако дети, наряду с пожилыми людьми, а также беременными и кормящими женщинами, являются одной из уязвимых групп пациентов [40]. Недостаточное количество клинических исследований, проводимых с участием детей, приводит к практике назначения лекарств off-label (не по инструкции – с нарушением возрастных ограничений, показаний, дозы или частоты введения, пути введения или технологии приготовления. Недостатком фармакокинетических исследований в педиатрии объясняется отсутствие детских лекарственных форм, что, в свою очередь, приводит к трудностям дозирования препаратов [40]. Поданным исследований, назначение ЛП не по показаниям в педиатрической практике колеблется в пределах от 18,0% до 65,0% в условиях стационарного лечения ив пределах от 11,0% допри оказании первичной медицинской помощи [172]. Недостаточные дозы ЛС становятся причиной неэффективности или развития резистентности к лечению, при превышении дозировок увеличивается частота дозозависимых НР. Вследствие различий в фармакокинетике ЛС у взрослых и детей могут наблюдаться различные НР. В
10,0% случаи возникновения НР у детей ведут к госпитализации [206]. Относительно пациентов пожилого возраста исследования, проведенные в разных странах мира, показывают, что частота осложнений фармакотерапии, связанных с применением ЛС у госпитализированных больных старше 60 лет в 2–
3 раза выше, чему больных моложе 30 лет [10]. Риск развития осложнений лекарственной терапии обусловлен как возрастными изменениями фармакодинамики и фармакокинетики, таки сопутствующими хроническими заболеваниями и связанной сними полипрагмазией [108]. Одна из шести госпитализаций пациентов пожилого возраста возникает в результате возникновения НР при использовании ЛС [142]. Для пациентов старше 75 лет данный показатель возрастает до одного случая из трех [149, 196]. В стационарных условиях НР наблюдаются у одного из шести пациентов пожилого возраста [212]. В амбулаторных условиях потенциально ошибочные ЛП

25 принимает один из пяти пациентов пожилого возраста [146, 150, 197]. Назначение потенциально нерекомендуемых ЛП пожилым людям является существенной проблемой, которая может быть причиной снижения качества их жизни, повышения риска неблагоприятных клинических исходов, увеличения заболеваемости и смертности у гериатрических пациентов и, кроме того, повышения стоимости лечения. В клинической практике необходимо использование инструментов для оптимизации фармакотерапии у данной категории пациентов, таких как критерии Бирса (критерии Американской гериатрической ассоциации, что может препятствовать ненадлежащему назначению ЛП пожилым людям [98]. Несмотря на широкую распространенность в других странах, в РФ критерии Бирса до сих пор использовались редко [22]. Вовремя беременности как для здоровья матери, таки для здоровья плода или новорожденного ребенка безопасное применение ЛС играет ключевую роль. Водном из самых масштабных исследований, выполненном ВОЗ, обнаружено, что среди 14778 беременных из 22 стран мира 86,0% женщин принимали, по крайней мере, одно ЛС, при среднем показателе 2,9 (от 1 до 15) используемых ЛП [181]. К настоящему времени накоплен значительный опыт, свидетельствующий о том, что практически любое ЛС, назначаемое беременной, в той или иной степени проникает через плаценту, и многие из ЛС могут оказывать неблагоприятное воздействие на развивающийся плодили новорожденного. Наибольшую опасность представляют тератогенные эффекты
ЛП, под которыми традиционно понимают развитие анатомических пороков у плода [95]. В целом врожденные аномалии встречаются у 2-3% новорожденных, причем у 20,0% из них – множественные [211, 168]. Считается, что ЛС обусловливают около 1,0% всех врожденных аномалий [107]. Поданным других исследований доля врожденных аномалий, вызванных ЛС, составляет до 5,0% [95]. Однако оценить их точный вклад в развитие врожденной патологии сложно в силу многих причин. Одна из наиболее важных – отсутствие достоверных сведений о применении ЛС беременными. В связи с отсутствием

26 основанных на доказательствах данных, акушерская практика представляется специалистам как деятельность с наиболее труднодоступной информацией об использовании ЛС [188]. Для оценки перинатального риска и безопасности большинства ЛС, предлагаемых женщинам репродуктивного возраста, как правило, нет данных об использовании этих ЛС при беременности [45]. Обычно тератогенные свойства ЛС и связь между воздействием ЛС и исходом беременности обнаруживаются входе эпидемиологических исследований [194]. Ежегодно потенциально тератогенные ЛС назначаются миллионам женщин репродуктивного возраста [202]. На основании экспериментальных данных, а также результатов клинических наблюдений, ЛС по степени риска для плода в ряде стран принято разделять на категории от А (безопасные) до «D» противопоказанные в период беременности. Выделяют также категорию Х, в которую включены
ЛП, абсолютно противопоказанные в период беременности [157]. По результатам исследований, в США около 6,0% пациенток вовремя беременности подвергаются воздействию ЛС категорий D или
X [137, 176]. Кроме того, различные ЛС могут стой или иной способностью проникать в грудное молоко в период лактации. Эпидемиологическими исследованиями установлено, что новорожденные в среднем имеют контакт с 18 ЛП, и у одной трети возникают те или иные НР. Вместе стем отдаленные последствия длительного поступления ЛС с грудным молоком остаются неизученными и неизвестными [53]. Таким образом, проблема безопасности, эффективности и качества ЛС является на сегодняшний день одной из ключевых в системе мирового здравоохранения и привлекает к себе внимание врачей, фармацевтических работников, пациентов, производителей ЛС и органов государственного регулирования.

27

28 необходимость в надлежащих клинических испытаниях до регистрации лекарственных средств необходимость в государственном регулировании обращения ЛС; необходимость в создании системы мониторинга и учета любых неблагоприятных последствий применения ЛС. б. Были установлены следующие положения, которые легли в основу современного фармаконадзора [217]: необходимость мер по минимизации рисков при применении ЛС; исключение любого неоправданного применения ЛС вовремя беременности. В течение нескольких лет после данного инцидента была внедрена система добровольного (или "спонтанного) информирования (система спонтанных сообщений, система раннего предупреждения. Второй этап. Окуло-мукокутанный синдром при применении ЛС практолол.
Практолол, являющийся бета-адреноблокатором, был впервые применен в
1970 г. для лечения стенокардии и сердечных аритмий. В 1974 г. была выявлена взаимосвязь между продолжительным применением препарата и тяжелой формой идиосинкразических реакций замедленного типа (окуло-мукокутанный синдром, что привело к отзыву всех пероральных форм ЛС практолол [88]. Как ив случае с
талидомидом, осложнение фармакотерапии развилось у нескольких тысяч пациентов, прежде чем была установлена причинно-следственная связь с применением препарата. Фундаментальная проблема в случае с ЛС практолол заключалась в неправильной идентификации сигналов по безопасности, несмотря на имеющиеся системы раннего предупреждения. Вероятно, из-за необычной природы синдрома сухость глаз, кожная сыпь, непроходимость кишечника) и длительного латентного периода (в среднем почти два года, о случаях не сообщалось, пока они небыли выявлены в медицинской литературе и ретроспективно изучены [217].

29 В результате инцидента с ЛС практолол: а. Были выявлены следующие потребности системы здравоохранения потребность в более систематических методах изучения постмаркетинговой безопасности ЛС. б. Были установлены следующие положения, которые легли в основу современного фармаконадзора: некоторые НР ЛС невозможно выявить на этапе доклинических и клинических исследований спонтанные системы информирования не всегда эффективны

НР и их клинические проявления с длительным латентным периодом могут не расцениваться работниками здравоохранения как осложнения конкретной фармакотерапии. Таким образом, к концу х годов были предложены системы для усиленного мониторинга новых ЛП. Одна из систем «рецепт-событие- мониторинг функционирует по настоящее время в Великобритании. Основная концепция данной системы заключается в систематическом мониторинге пациентов, которым был назначен новый ЛП. Связь с пациентом в рамках данной модели осуществляется посредством выписанных рецептов. Третий этап. Инцидент с ЛС беноксапрофен.
Бенаксопрофен – противоревматическое ЛС, которое с 1979 г. начало входить в клиническую практику как средство с низкой вероятностью возникновения желудочных кровотечений. Однако в практике на фоне применения ЛП наблюдались летальные поражения печени у десятков пациентов пожилого возраста. Следует отметить, что перед регистрацией ЛП исследования на пациентах гериатрической группы не проводились. Кроме того, на фоне применения препарата у многих пациентов наблюдалась ярко выраженная светочувствительность, о возможности возникновения которой, больные проинформированы небыли и свободно подвергались воздействию солнечных лучей. За короткий период времени методом спонтанных сообщений были

30 зарегистрированы тысячи случаев неблагоприятного воздействия ЛП, однако посредством примитивных компьютерных систем обработать такой объем информации не представлялось возможным. В результате инцидента с ЛС бенаксопрофен: а. Были выявлены следующие потребности системы здравоохранения необходимость в специальных компьютерных системах для обработки больших объемов информации по безопасности ЛП в кратчайшие сроки. б. Были установлены следующие положения, которые легли в основу современного фармаконадзора: противоречивые данные о причинно-следственной связи в каждом конкретном случае – объективная причина для организации официальных постмаркетинговых исследований организация клинических исследований в той популяции, в которой предполагается использование данного исследуемого препарата обязательное информирование пациентов о возможных НР; усиленный мониторинг безопасности новых зарегистрированных ЛП. Впоследствии после отзыва ЛС бенаксопрофен и некоторых других нестероидных противовоспалительных ЛС, были внедрены в практику Принципы оценки безопасности зарегистрированных ЛП (Safety Assessment of Marketed
Medicines - SAMM). Четвертый этап. Проблемы с безопасностью комбинированных пероральных контрацептивов. В 1995 г. ВОЗ были опубликованы данные анализа, подтверждающие факт того, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК) третьего поколения связаны с повышенным риском венозного тромбоза в большей степени, чем КОК второго поколения [170]. Через несколько месяцев были обнародованы данные трех дополнительных исследований, которые доказывали пользу препаратов третьего поколения, превышающую риск развития осложнений. Пациенты были проинформированы

31 об отсутствии необходимости в отмене терапии. Тем не менее, преувеличенные данные об опасности, освещенные в СМИ, заставили многих пациенток отказаться от приема ЛП. В отсутствие общей системы и отлаженных международных практик в области фармаконадзора, регуляторные органы и эксперты разных стран Европы и мира имели различную точку зрения в решении проблем с безопасностью КОК. Спустя несколько лет в 2001 г. была сформирована общая позиция поданному вопросу. Позднее исследованиями была доказана случайная природа выявленных НР, но сформировавшаяся проблема своим масштабом показывала результат ненадлежащего использования СМИ. В результате проблем с КОКа. Были выявлены следующие потребности системы здравоохранения необходимость более широкого международного сотрудничества в области контроля безопасности ЛС; необходимость в разработке более эффективных инструментов коммуникации в отношении неблагоприятного воздействия ЛС; необходимость контроля информации о безопасности
ЛС, распространяемой в СМИ. б. Были установлены следующие положения, которые легли в основу современного фармаконадзора: одни и те же ЛС в разных дозировках могут оказывать различное влияние на организм

ЛС из одной и той же группы могут иметь различное действие. Пятый этап. Проблемы с безопасностью ЛП последних десятилетий. В последние годы проблемы с безопасностью ЛП стали выявляться все чаще. Причиной тому является отлаженная централизованная система мониторинга безопасности ЛП. Более 120 лекарственных средств отозвано с рынка Европейского Союза (ЕС) за последние 10 лет в связи с проблемами по безопасности [58]. Одними из наиболее значимых выявленных случаев,

32 связанных с осложнениями лекарственной терапии за последние десятилетия, стали увеличение смертности астматиков на фоне применения ингаляционных бета-адреномиметиков (1989 г, тератогенные эффекты терапии витамином А
(1990 г, синдром Рейя при применении ацетилсалициловой кислоты (1990 г, осложнения в виде гемолитической анемии на фоне применения ЛС индинавир
(1997 г, сердечно-сосудистые осложнения терапии селективными ингибиторами
ЦОГ-2 (2004 г) и многие другие [43]. В результате обнаруженных в последние годы проблем, связанных с безопасностью ЛС: а. Были выявлены следующие потребности системы здравоохранения необходимость в открытом доступе к данным клинических исследований необходимость в тщательном изучении воздействия ЛП на пациентов детского возраста необходимость в информировании пациентов о НР ЛС; необходимость в увеличении полномочий регуляторных органов в области контроля безопасности ЛС. б. Были установлены следующие положения, которые легли в основу современного фармаконадзора: каждый полученный сигнал по безопасности ЛС должен быть тщательно исследован важные данные по безопасности ЛС могут быть получены из клинического исследования, изначально организованного с другой целью в клинических исследованиях адекватное выявление проблем по безопасности ЛС возможно только при наличии соответствующего ЛП сравнения использование ЛС не по показаниям у детей является серьезной проблемой, связанной с безопасным применением ЛС;

33 оценка соотношения польза-риск для каждого ЛС должна быть комплексной. Как видно из вышеизложенного, основными аспектами формирования понятия контроля безопасности ЛС послужили те или иные осложнения лекарственной терапии различного масштаба, характера и природы, произошедшие за последние полвека. Можно утверждать, что в этот период произошло становление понятия, основных принципов и идеологии данной научно-практической области медицинской и фармацевтической науки. Но, несмотря на достаточно быстрый темп становления, система контроля безопасности ЛС на сегодняшний день стоит на пути своего дальнейшего развития, и для ее успешной интеграции в общемировую практику здравоохранения предстоит актуализировать и решить большое количество задач.
1.3. Фармаконадзор как метод обеспечения безопасности лекарственных средств Как правило, институтами ответственными за организацию контроля качества, эффективности и безопасности ЛС являются органы государственного регулирования. В большинстве стран Европы, в США и Японии основными направлениями деятельности регуляторных органов в сфере обращения ЛС являются [52, 42]: стандартизация в области контроля качества (Институт фармакопеи система надлежащих практик разработки ЛС, их исследований, производства, дистрибуции и продаж (Надлежащая лабораторная практика (GLP), Надлежащая клиническая практика (GCP), Надлежащая производственная практика (GMP), Надлежащая практика хранения
(GSP), Надлежащая практика дистрибуции (GDP) и Надлежащая аптечная практика (GPP));

34 фармацевтическая инспекция и контроль обращения продукции на рынке

фармаконадзор. Системы контроля качества, эффективности и безопасности ЛП широко внедряются на различных этапах жизненного цикла препарата. Сегодня применение ЛС в клинической практике базируется на обязательной оценке соотношения польза/риск. Это требует не только убедительных доказательств эффективности ЛС, но и изучения их безопасности [59]. На практике это означает формирование эффективной системы фармаконадзора. ВОЗ определяет фармаконадзор как науку и деятельность, связанную с выявлением, оценкой, пониманием и профилактикой нежелательных реакций или любых других проблем, связанных с лекарственным препаратом. В нашей стране это понятие закреплено в ФЗ Об обращении лекарственных средств (N 61-ФЗ отв ред. от 22.12.14 N 429-ФЗ) как вид деятельности по мониторингу эффективности и безопасности ЛП, направленный на выявление, оценку и предотвращение нежелательных последствий применения ЛП, и практически соответствует определению, данному ВОЗ. Конечной целью фармаконадзора является повышение качества медицинской помощи и безопасности пациентов при использовании ЛС, а также содействие программам охраны общественного здоровья за счет предоставления достоверной и комплексной информации для эффективной оценки профиля польза/риск ЛС [153]. Надежная система фармаконадзора дает возможность заложить основу национальных принципов безопасного и эффективного применения ЛС. Сегодня фармаконадзор

динамично развивающаяся клиническая и научная область деятельности, которая играет важнейшую роль в решении задач, возникающих в результате постоянного увеличения ассортимента ЛС. Основные цели мероприятий по фармаконадзору состоят в следующем [30]: повышение уровня медико-санитарной помощи и безопасности пациентов в связи с использованием ЛС;

35 проведение оценки пользы, вреда, эффективности ЛС путем поощрения их безопасного, рационального и более эффективного (в том числе сточки зрения стоимости) использования содействие пониманию, образованию, а также клинической подготовке в области фармаконадзора и эффективного информирования работников здравоохранения и общественности. Государственные органы фармаконадзора ответственны за своевременное информирование работников здравоохранения и пациентов о возможных НР, а также за разработку специальных программ по оптимизации безопасного использования ЛС. В мире функции по фармаконадзору возложены на регуляторные и надзорные органы страны, такие как Европейское Медицинское Агентство – EMA (ЕС) [46]; Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами – FDA (США) [160]; Управление по контролю за лекарственными средствами и медицинскими изделиями (Япония Регуляторное агентство Великобритании по медицинской продукции –
MHRA (Великобритания Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения –
Росздравнадзор (РФ) и т.д. Кроме того, инспекционные мероприятия осуществляют международные организации. С 1967 г. действует программа ВОЗ по международному мониторингу безопасности ЛС. В рамках данной программы в г. Уппсала Швеция) функционирует Центр сотрудничества ВОЗ по международному мониторингу ЛС (UMC) Масштаб и важность проблемы безопасности лекарственной терапии способствовали принятию во многих странах специального законодательства в сфере фармаконадзора, правил надлежащей практики фармаконадзора (GVP),

36 формированию соответствующих институтов и структур, разработке информационных систем, баз данных (Vigibase, Eudravigilance, АИС
Росздравнадзора и др, инструментов в области фармаконадзора и методов изучения и выявления НР [52]. К настоящему моменту в мире разработано достаточное количество способов выявления НР ЛС. Однако основным методом фармаконадзора во всех странах, включая РФ, является метод спонтанных сообщений, который определяется как добровольное или, в соответствии с законодательными требованиями, информирование специалистами здравоохранения соответствующих регуляторных структур о выявляемых НР [59]. На основании поступившей информации формируются базы данных, а также различные гипотезы, которые впоследствии проверяются и уточняются с помощью специальных исследований [40]. Главная задача метода спонтанных сообщений - это выявление сигнала безопасности - возможной причинно-следственной связи между НР и приемом
ЛС. Сигналом может быть еще неизвестная НР или новая информация об уже известной реакции. Для успешной работы метода спонтанных сообщений требуется определенная активность сообщающих и достаточная мощность базы. Минимальным показателем, при котором метод можно считать объективным, считается 100 сообщений на 1 млн. жителей [59]. Одной из основных баз по мониторингу безопасности ЛП является международная Уппсальская база ВОЗ (WHOdatabase - Vigibase), действующая с
1967 г. Количество сообщений о НР в данной базе уже превысило 11 млн. и увеличивается ежедневно (рисунок 2.) [193].

37 Рисунок 2 – Количество сообщений в базе данных Vigibase (08.12.2015) С 1998 г. Российская Федерация, наряду со странами, в настоящее время входящими в Таможенный союз, является официальным участником международной программы ВОЗ по мониторингу безопасности ЛС [59]. В РФ Федеральным законом N 61-ФЗ Об обращении лекарственных средств определены основные ответственности по осуществлению фармаконадзора для субъектов обращения ЛС и уполномоченного органа исполнительной власти, которым в настоящее время является Росздравнадзор. В соответствии с Федеральным законом N 61-ФЗ все ЛП, находящиеся в обращении на территории РФ, подлежат мониторингу эффективности и безопасности. По результатам мониторинга безопасности ЛП предусмотрена возможность приостановления применения ЛП вплоть до отмены государственной регистрации. На сегодняшний день в РФ государственная система по контролю безопасности ЛС находится на этапе активного развития - разрабатываются мероприятия и законодательные акты, направленные на совершенствование системы фармаконадзора, проходят процессы гармонизации с международными стандартами.

38 На стадии финального одобрения находится приказ Росздравнадзора Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора» [82]. Совместно с государствами-членами Евразийского экономического союза согласовываются Правила надлежащей практики фармаконадзора», разработанные на основе международных стандартов. Ожидается вступление в силу Правил надлежащей практики фармаконадзора» МЗ РФ. Кроме того, на сегодняшний день в РФ также уделяется значительное внимание борьбе сфальсифицированными ЛС. Так, согласно Федеральным законом N 528-ФЗ, УК РФ и КоАП РФ дополнены новыми составами правонарушений, главная цель которых - это борьба с производителями фальсифицированной продукции, а также лицами, распространяющими фальсифицированные ЛС на фармацевтическом рынке. Данные изменения приводят законодательство РФ в соответствие с Конвенцией Совета Европы "О борьбе с фальсификацией медицинской продукции исходными преступлениями, угрожающими здоровью населения, предусматривающей уголовную ответственность за обращение фальсифицированных ЛП [124]. Соблюдение основных принципов качественной практики фармаконадзора и других гармонизированных межгосударственных и национальных руководств позволяет профессионалам здравоохранения и фармацевтической службы грамотно и на высоком методическом уровне проводить специфические и постмаркетинговые научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, обработкой, оценкой и предотвращением осложнений фармакотерапии.

39 Это обуславливает высокий интерес к данному вопросу ученых и специалистов различных областей медицины и фармации.
Авторами научных работ приводятся результаты исследований различных аспектов осложнений терапии, вызванных ЛС; факторов, влияющих на безопасность ЛП; методов изучения НР ЛП и прочих аспектов безопасности ЛС. Так, А.С.Казаковым предложены методы фармакоэпидемиологического анализа осложнений, возникающих на фоне комбинированной лекарственной терапии, изучена структура НР, вызванных взаимодействием ЛС, поданным спонтанных сообщений. Автором представлена модифицированная шкала определения степени достоверности причинно-следственной связи «НР- взаимодействие ЛС» [31].
Ф.Н.Бидаровой с целью создания единой региональной системы контроля качества ЛП, находящихся в обращении в РСО-Алания, разработана концепция координации и согласования действий надзорных органов РСО-Алания по контролю качества ЛП на всех этапах их реализации, и научно обоснованы механизмы оптимизации деятельности ГУЗ «РЦКК и СЛС» как экспертной организации, подтверждающей качество фармацевтической продукции [12].
Н.В.Стуровым представлена оценка эффективности метода спонтанных сообщений и выявлены особенности информации, содержащейся в картах- извещениях о НР. Показана высокая эффективность метода активного мониторинга НР в условиях городской многопрофильной клинической больницы, определены основные направления работы по повышению эффективности методов выявления НР в условиях современной системы фармаконадзора [96]. В контексте проблемы утилизации фармацевтических отходов и ЛС, непригодных для использования и представляющих опасность для здоровья человека,
Е.В.Вихаревой была предложена система управления фармацевтическими отходами, включающую принципы обращения с непригодными к использованию ЛС, подходы к процедуре изъятия из обращения

40 фальсифицированных ЛС, классификацию по классам опасности для окружающей среды [14].
Р.Д. Сюбаев предложил принципы комплексного подхода к безопасности комбинированной фармакотерапии и программы, включающие доклиническую, клиническую и пострегистрационную оценку безопасности, а также информационное обеспечение рационального применения комбинаций ЛС [99]. В работе Д.В. Рейхарт представлены разработанные меры государственного регулирования социально-ориентированного фармацевтического рынка с оптимизацией системы государственной регистрации ЛС и совершенствованием технологий изучения биоэквивалентности их воспроизведенных форм [81]. Анализ характера, качества и информативности данных, содержащихся в спонтанных сообщениях, стимулированных сообщениях и медицинской документации о НР после применения вакцин рассмотрен К.Э.Затолочиной [26]. В исследовании Е.А.Овчинниковой проведен систематический анализ НР, выявленных на пострегистрационной стадии методом спонтанных сообщений в соответствии с международными стандартами, разработан и сформулирован методологический подход анализа и систематизации спонтанных сообщений [66].
К.Е.Назимкиным разработана методология проведения активного проспективного мониторинга HP ЛП у амбулаторных больных, предложен алгоритм выявления и предотвращения развития HP ЛП врачом терапевтического отделения поликлиники у амбулаторных больных, проведен систематический анализ HP ЛП, выявленных методом активного проспективного мониторинга безопасности лекарственных средству амбулаторных больных в соответствии с международными стандартами [60]. Актуальна на сегодняшний день проблематика безопасности безрецептурного отпуска ЛП. Изучением данного вопроса, в частности, занимались Л.В.Мошкова, Э.А.Коржавых, Е.А.Федина, Н.Л.Саутенкова [55, 114] КВ. Сударенко [97].

41 В работе А.Н.Ибрагимовой предложена информационная модель трансакционных издержек, в соответствии с которой проведение регулярных контрольных мероприятий по поддержанию качества ЛП и оказанию квалифицированной медицинской и фармацевтической помощи во взаимосвязи друг с другом будут способствовать решению выявленных проблем аптечной организации, оптимизации и снижению трансакционных издержек при реализации антацидных и противоязвенных ЛП [29]. Проблематика медицинских и фармацевтических ошибок, связанных с номенклатурой, рассмотрена в работе Д.А.Яворского. Автором обоснован методический подход к разработке стратегии формирования оптимальной модели наименований ЛП для управления процессом их эффективного и безопасного применения специалистами здравоохранения и потребителями. Обоснована целесообразность разработки образовательных программ повышения информированности работников здравоохранения и пациентов по проблеме медицинских ошибок, связанных со сходными наименованиями ЛП [128]. Вопросы рациональности использования ЛП изучены Д.В.Жураховской на примере нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Автором изучены аспекты рациональности применения НПВП, проанализированы проблемы взаимодействия между промежуточными (врачи, фармацевтические работники) и конечными потребителями НПВП [24]. Бесценный вклад в становление фармаконадзора как отдельной научно- практической области деятельности принадлежит В.К.Лепахину и сотрудникам кафедры общей и клинической фармакологии РУДН. В 1989 г. по его инициативе был организован Всесоюзный государственный центр Экспертизы лекарства в
1997 г.

Федеральный центр по контролю безопасности лекарств. Активно развивается направление фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии НР и эффективности ЛС. Свой вклад в разработку данных направлений внесли Р.Н.Аляутдин,
Ю.Б.Белоусов,
Н.Д.Бунятян, Г.Т.Глембоцкая, Ю.Ш.Гущина, С.К.Зырянов,

42
Л.В.Мошкова, Б.К.Романов, В.В.Ряженов, С.Г.Сбоева, Р.С.Скулкова, В.И.Петров,
З.К.Яворская и др. Количество работ в области изучения проблематики обеспечения безопасности ЛП на уровне медицинских, фармацевтических работников и потребителя, а также их информированности о данной проблеме, в настоящее время невелико. Результаты анализа уровня информированности медицинских и фармацевтических работников о НР ЛС методом анкетирования представлены в работе В.М.Цветова Отмечается, что медицинские работники в исследуемой группе считают выявление НР ЛС своим профессиональным долгом, но многие не сообщают о них в органы государственного регулирования, более 2/3 врачей нуждаются в образовательных мероприятиях, направленных на повышение уровня знаний в области фармаконадзора. В целом автором отмечается низкий уровень информированности о НР у медицинских и фармацевтических работников, а также студентов медицинского ВУЗа [120]. Вопросы взаимодействия потребителей и фармацевтических работников, информирования о НР ЛП изучались в исследованиях О.А.Рыжовой, Т.Л.Мороз Авторами сделан вывод о том, что большинство пациентов желают получать консультации аптечных работников по различным вопросам применения ЛС. Исследователями также отмечается, что работники аптек не акцентируют внимание потребителей на НР ЛП, предполагая последующий отказ от приобретения ЛП [85]. Важное место среди исследований проблематики фармаконадзора на различных этапах жизненного цикла ЛП, информированности медицинских, фармацевтических работников, пациентов занимают работы следующих ученых
Е.Н.Хосева, Т.Е.Морозова, О.А.Вартанова, С.М.Рыкова, Т.Б.Андрущишина,
Д.А.Ермаков, С.М.Ошорова. В работах авторов освещаются проблемные аспекты развития фармаконадзора в РФ, отмечается важность роли врачей, фармацевтических

43 работников, потребителей в процессах фармаконадзора. Среди работ ученых в данном направлении необходимо отметить фармакоэпидемиологические исследования среди медицинских работников, сотрудников аптечных организаций, пациентов, направленные на оценку информированности последних по вопросам безопасности лекарств и фармаконадзора [115, 116, 117, 118, 119]. В работе Е.Н.Хосевой представлены результаты оценки базовых знаний медицинских и фармацевтических работников в области фармаконадзора, изучения мнения врачей, фармацевтических работников и пациентов о качестве, эффективности и безопасности ЛС и инструкций по медицинскому применению лекарственных средств. В результате проведенных исследований автором отмечается, что большинство медицинских и фармацевтических работников обладают недостаточными знаниями терминологии, касающейся процессов фармаконадзора, классификации НР ЛП, установления причинно-следственных связей «НР-ЛС», критериев серьезности НР. В исследовании было установлено, что менее половины врачей и фармацевтических работников изучают инструкции по медицинскому применению. Автором отмечается низкий уровень знаний по проблеме фармаконадзора среди медицинских, фармацевтических работников и потребителей, потребность в обучающих программах и необходимость создания баз данных в открытом доступе с информацией о качестве, эффективности и безопасности ЛС в РФ. В работе даются рекомендации по совершенствованию системы фармаконадзора в ЛПУ и аптечных организациях [117]. В работах
Р.И.Ягудиной,
И.Г.Комиссинскаой,
Е.Е.Арининой,
Б.Б.Кондратьевой обсуждаются вопросы нереализованных информационных потребностей о терапии заболеваний, применении, безопасности ЛС, недопонимания между пациентами и специалистами здравоохранения [129]. В то время как количество исследований, посвященных изучению различных аспектов НР ЛП растет, количество работ и публикаций, посвященных проблемам фармацевтической безопасности как обособленного понятия, остается небольшим.

44 Среди доступных международных источников не было выявлено публикаций, в которых бы определялось понятие фармацевтической безопасности
(«pharmaceutical safety»). Среди авторов ближнего зарубежья существуют работы, где фармацевтическая безопасность представляется как один из видов национальной безопасности, среди которых рассматриваются также политическая, экономическая, социальная, военная, экологическая безопасность и иные ее виды
[122]. Также встречается термин фармацевтическая безопасность государства, под которым понимаются социально-экономическое и экологическое состояние государства, при котором все его граждане стабильно и гарантированно в надлежащем количестве обеспечиваются доступными, качественными ЛС и изделиями медицинского назначения, фармацевтический рынок имеет низкий уровень зависимости от импорта, разработка, использование и утилизация ЛС не наносит вред окружающей среде [20]. Среди российских ученых, которые внесли важнейший вклад в формирование отдельного понятия фармацевтической безопасности и его разработку необходимо отметить Л.В.Мошкову, Э.А.Коржавых, Е.В.Третьякову,
И.В.Воронович, Д.А.Кузнецова, Ю.В.Мирошниченко. В работах
Л.В.Мошковой,
Е.В.Третьяковой, фармацевтическая безопасность определена как совокупность мер по выявлению и предотвращению потенциальных угроз для здоровья населения, обусловленных нехваткой, недоступностью, недоброкачественностью, подделкой ЛС, а также неправильным их применением и применением в преступных целях. Авторами предложено рассматривать ФБ как часть системы национальной безопасности [54, 104]. В основе предложенной авторами концепции ФБ лежит информационная компонента, а именно наличие фармацевтического знания у пациентов, способного обеспечить правильный и безопасный прием ЛП и развитая система информационно-консультационных услуг в аптечных организациях.

45 В работах Л.В.Мошковой, Э.А.Коржавых, Д.А.Кузнецова более детально затрагиваются понятийные аспекты ФБ. Наукометрическим методом кластерного анализа исследователями определены ключевые понятия, образующие понятийную систему фармацевтическая безопасность. Показано, что термин фармацевтическая безопасность употребляется в таких значениях как лекарственная безопасность, борьба с фальсификацией ЛС и др. Проведенный анализ существующих подходов к трактовке ФБ позволил авторам выделить следующие элементы фармацевтической безопасности задачи, структура, критерии, аспекты. На основании проведенного анализа авторами предложено определение ФБ как состояние защищенности населения и фармацевтических организаций от угроз, возникающих в сфере производства, распределения и потребления фармацевтических товаров и услуг. Авторами отмечается, что для обеспечения ФБ должна быть создана система защиты от потенциальных угроз, те. система мер, направленных на мониторинг и преодоление таких угроз [57, 41]. Проблематика фармацевтической безопасности изучается в области военной фармации. В работах Ю.В.Мирошниченко, Р.А.Голубенко с соавторами исследуются угрозы ФБ в военном здравоохранении, представленные дефицитом кадров, затруднением в обеспечении ЛС организаций вооруженных сил РФ, зависимостью военного здравоохранения от импортных ЛС, проблемами с лицензированием и низким уровнем обеспеченности ЛС в воинских частях, Авторами изучены методы своевременного предупреждения и ликвидации угроз
ФБ в системе медицинского снабжения вооруженных сил [48, 49].
1.5. Выявление проблемных факторов обеспечения фармацевтической безопасности в современных условиях В ряде исследований отмечается, что недостаточное количество работ проводится в области оценки затратна коррекцию НР ЛП. А также отмечается, что вместе с ростом затрат, обусловленных НР лекарственных средств,

46 ожидается, что многие методы оценки и изучения НР ЛС будут модифицированы и адаптированы с целью включения в развивающуюся на данный момент область фармакоэкономических исследований [156]. Особое внимание должно уделяться лекарственной терапии социально значимых заболеваний, поскольку данные расходы обеспечиваются за счет системы здравоохранения. Так, поданным международного исследования
(Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration), в котором были проанализированы данные 18 крупных когорт пациентов с ВИЧ-инфекцией (21801 пациент, 2002-
2009 гг.), у 51,0% пациентов (около 11000 пациентов) была модифицирована исходная схема антиретровирусной терапии. При этом наиболее частой причиной модификации стало возникновение НР ЛП (40,3% случаев) [130]. В соответствии сданными, полученными в исследовании ICONA, основными причинами прерывания лечения при обследовании пациентов на режимах й линии почтив случаев была токсичность. Около 25% пациентов прекращают (или приостанавливают) лечение в течение первого года в связи с НР [92]. Если бы применяемые в настоящее время схемы АРТ не вызывали тяжелых НР, использование первой назначенной схемы терапии прекращалось бы через год после начала лечения менее, чему пациентов [209]. На сегодняшний день терапия ВИЧ-инфекции является важнейшим социальным вопросом [180]. Вся история ВИЧ-инфекции сопровождается особенным отношением общества, стигмой и дискриминацией, часто - социальной изоляцией заболевших людей [126, 134, 147, 162]. Эти проблемы затрагивают все слои общества. Нет ни одного социального института, который не был бы задействован в решении вопросов, связанных с эпидемией ВИЧ [125]. Необходимо отметить, что многие специалисты на фармацевтическом рынке отмечают, что на этапе розничного отпуска ЛП существуют факторы, которые могут оказывать негативное влияние на безопасное использование ЛП и делают отпуск ЛП в РФ проблемными мало контролируемым с законодательной позиции, в частности дефицит квалифицированных кадров, нарушение порядка

47 отпуска ЛС в аптеке, неуправляемая ассортиментная политика, отсутствие возможности надлежащего контроля со стороны регуляторных органов, разобщенный характер профессионального аптечного сообщества, отсутствие внедренного стандарта надлежащей аптечной практики и др. [1, 37, 38, 52, 101]. При этом на уровне потребителя применение ЛП является практически неуправляемым. Несоблюдение рекомендаций лечащего врача, применение ЛП не по показаниям, нарушение предписаний инструкции по медицинскому применению, неконтролируемое самолечение, бесконтрольное использование рецептурных ЛП, применение ЛП совместно с алкогольсодержащей продукцией и пр. на данном этапе являются факторами, значительно увеличивающими риски развития осложнения фармакотерапии [17, 67, 90, 164, 182, 190, 195]. В тоже время информация, распространяемая СМИ и через Интернет для потребителей нередко создает впечатление, что ЛП ничем не отличаются от других потребительских товаров [67]. Поэтому роль фармацевтического работника в обеспечении безопасности применения ЛС очень важна. Значимость фармацевтических работников в улучшении состояния здоровья и качества жизни пациентов, усовершенствовании схем лечения, оптимизации расходов здравоохранения, обеспечении правильного применения ЛП и безопасности пациентов, а также их приверженности к лечению была доказана клинически [33, 148, 200]. Также сам пациент обеспечивает безопасность применения ЛП, если внимательно следует рекомендациям специалистов [8]. Вопросы консультирования в аптеке на сегодняшний день являются крайне актуальными, что обусловлено целым рядом факторов расширением и усложнением ассортимента ЛП, нежеланием пациентов посещать поликлиники, недостатком времени у врача для объяснения правил приема назначенных препаратов и т. д. [129]. Кроме того, в эффективной работе системы лекарственного обеспечения важное место занимает безопасность информационно-консультационных услуг, оказываемых в аптеках. В аспекте защиты прав пациента безопасная и

48 эффективная фармацевтическая услуга – это качественная, квалифицированная, доступная, своевременная услуга, результатом которой пациент удовлетворен, и претензий к исполнению не имеет. По отношению к фармацевтическому работнику безопасность и эффективность фармацевтической услуги, которую он оказывает пациенту, базируется на строгой регламентации его профессиональных действий, а также наличии соответствующей нормативной и информационной базы [11, 56, 57, 114]. Снижению рисков фармакотерапии и предупреждению возможных проблем, вызванных применением ЛС, может служить специализированная фармацевтическая помощь, в процессе которой фармацевтический работник наравне с врачом и пациентом участвует в выборе ЛП [57]. Подсистемой фармацевтической помощи понимают гарантированное обеспечение лекарственной терапии с целью достижения заранее определенных ее результатов, способствующих повышению качества жизни пациента [16]. Активный интерес к роли фармацевтического работника в системе общественного здравоохранения появился в ВОЗ в конце ХХ века. ВОЗ совместно с Международной фармацевтической федерации (FIP) был разработан стандарт Надлежащая аптечная практика (GPP), направленный на обеспечение населения качественными и безопасными ЛС; надлежащий отпуск ЛП; предоставление квалифицированных консультаций потребителям надлежащую обработку информации о НР ЛП; предоставление информации НР ЛП потребителям оказании помощи при самолечении и пр. [15, 38, 7, 167]. В РФ на данный момент стандарт не внедрен, но уже находится на стадии активной разработки [80]. Однако, несмотря на активный интерес к участию работников аптеки пациентов в процессах лечения, приобретение ЛС в аптечных организациях все еще является для большинства потребителей достаточно сложной задачей. Чрезвычайно важно для потребителя – установление контакта-взаимодействия со специалистами фармацевтической службы, получение квалифицированной консультации, помощи в принятии решения о приобретении того или иного ЛП.

49 Нередко пациенты негативно относятся к требованию предоставления рецепта. Иногда потребители пытаются вернуть приобретенный ЛП после ознакомления с инструкцией по медицинскому применению. С другой стороны фармацевтические работники не всегда готовы правильно информировать пациентов об особенностях применения ЛС, объяснить необходимость следовать назначениям врача. Пациенты и фармацевтические работники уделяют недостаточное внимание НР ЛП [85, 71, 177, 189]. Уровень отчетности о НР ЛП из аптечных организаций крайне низок [121, 135, 171, 205]. Работники аптек занимают идеальную позицию для получения, сбора, регистрации НР, предоставления отчетности по НР в регуляторные органы в связи с непосредственным контактом с потребителями. По разным причинам процесс работы с сообщениями о НР может не являться для сотрудников аптеки приоритетным, но информация о НР ЛП, которая им поступает является крайне ценной и важной [215, 204]. Проведенные исследования показывают, что роль фармацевтических работников в процессе сообщения о НР ЛП в разных странах неодинакова. В некоторых странах большая часть всех зарегистрированных регуляторными органами сообщений о НР ЛП поступает из аптек [169]. Однако, как показывают исследования, во многих странах вовлеченность фармацевтических работников в этот процесс достаточно низкая [163, 158, 183]. В результате проведенного критического анализа отечественных и зарубежных литературных данных установлено возрастание роли безопасности
ЛС в современных системах здравоохранения. Проанализированы основные риски развития НР ЛС, такие как медицинские ошибки, назначение ненадлежащего ЛС или несоответствующих его дозировок, самолечение и нарушение пациентом предписаний приема ЛС, взаимодействие с другими ЛС и некоторыми продуктами питания, использование недоброкачественных и фальсифицированных ЛС и др. Рассмотрено становление системы контроля безопасности ЛС и выделено пять исторических этапов, каждый из которых характеризуется резонансным

50 инцидентом с ЛП. Для всех этапов определены потребности системы здравоохранения в надлежащем контроле применения ЛП, а также сформулированы положения, которые легли в основу современного фармаконадзора как направления медицинской и фармацевтической науки. Дана характеристика системы фармаконадзора как метода обеспечения безопасности лекарственных средств и установлено, что в РФ в настоящее время методы, процессы, системы мониторинга эффективности и безопасности ЛС находятся на этапе активного развития. Показано, что большинство исследований, представленных в доступных литературных источниках, посвящено изучению конкретных клинических случаев проблем безопасности тех или иных ЛП, оценке безопасности разрабатываемых и выводимых на рынок ЛП, сравнительным характеристикам безопасности ЛП, определению причинно-следственной связи между применением
ЛП и осложнением фармакотерапии, анализу взаимодействий ЛС, исследованию молекулярных и биологических механизмов развития НР ЛП, изучению методов выявления и анализа НР и недоброкачественных ЛП и пр. В тоже время, несмотря нарост интереса ученых, проблема фармацевтической безопасности является актуальной и требует дальнейшего изучения как в плане развития понятийного аппарата, таки включения фармакоэкономической составляющей из-за роста затрат, обусловленных НР лекарственных средств. Выявлены проблемные области, взаимодействия в системе безопасного использования ЛП: во-первых, связанные с недостаточным учетом затратна коррекцию НР, что особо актуально для лечения социально значимых заболеваний во-вторых, обусловленные недостаточной включенностью в систему обеспечения безопасного применения ЛП специалистов и потребителей на этапе отпуска ЛП из аптечных организаций, что требует разработки обоснованных предложений с позиций обеспечения фармацевтической безопасности.

51 ГЛАВА 2. ОБОСНОВАНИЕ КОНЦЕПЦИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ И МЕТОДИЧЕСКОГО ПОДХОДА К ИССЛЕДОВАНИЮ Принимая во внимание изученные литературные источники, а также в соответствии с поставленной целью и задачами была сформирована основная программа исследования, включающая три этапа, промежуточные цели и предполагаемые результаты каждого этапа (таблица 1). Таблица 1


52 разработать основные положения, цели, задачи и принципы концепции фармацевтической безопасности предложить систему взаимодействия субъектов обращения ЛС концепции фармацевтической безопасности. На втором этапе предполагалось разработать и реализовать методический подход к оценке затратна корректировку НР ЛС как проблемного фактора фармацевтической безопасности на уровне ЛПУ, связанного с потреблением ЛП и взаимодействием по поводу лекарственного обеспечения рассмотреть затраты, обусловленные
НР
ЛП как аспект фармакоэкономической науки идентифицировать и обосновать область проведения исследования издержек, обусловленных НР ЛП; разработать алгоритмы исследования провести исследование в соответствии с разработанным алгоритмом сделать вывод о влиянии НР на издержки фармакотерапии. Третий этап работы был направленна обоснование и разработку методического подхода к изучению проблемных факторов обеспечения фармацевтической безопасности ив частности, взаимодействий на основе концепции фармацевтической безопасности. С этой целью предстояло идентифицировать, актуализировать проблемные факторы обеспечения фармацевтической безопасности, обозначить проблемные участки взаимодействий в рамках предложенной концепции разработать алгоритмы исследования проблемных факторов обеспечения фармацевтической безопасности провести исследование в соответствии с предложенным алгоритмом разработать комплекс рекомендаций и мероприятий по обеспечению фармацевтической безопасности и улучшению взаимодействий в рамках предложенной концепции.

53
2.1. Обоснование концепции фармацевтической безопасности Категория безопасность прочно вошла в социальную философию и социологию. В последние годы исследованию феномена безопасности в отечественной литературе уделяется все большее внимание.
В самом общем виде безопасность – это положение, при котором не угрожает опасность [23]. Результаты анализа наиболее часто встречающихся определений понятий опасность и безопасность, а также рассматриваемых видов объектов защиты, которые использовались при попытках создания теоретических основ обеспечения безопасности сложных социальных систем, показывают, что современные трактовки данных понятий весьма разнородны и многообразны. Подходы к определению безопасности условно могут быть разделены наследующие группы безопасность как защищенность безопасность как отсутствие опасности безопасность как свойство (атрибут) системы безопасность как деятельность безопасность как состояние [83, 102]. Имеется и ряд других точек зрения, в частности, определяющих безопасность как состояние общественных отношений [4]. Общим для перечисленных подходов является признание понятия безопасность категорией относительной, имеющей вероятностный характер [23]. Авторы публикаций предлагают классифицировать виды безопасности в соответствии с различными подходами. Выделяют следующие виды безопасности экономическая, экологическая, продовольственная, технологическая, политическая, идеологическая, военная, геополитическая, пограничная, социальная, демографическая, медико-биологическая, эпидемиологическая, генетическая, духовно-нравственная, информационная, защита человека от государственного произвола т.д. [6].

54 В рамках данной классификации виды безопасности представляются как определенные формы безопасности, выделенные и сгруппированные по основаниям, соответствующим видам опасностей и угроз. Тес возникновением каждой новой группы опасностей и угроз появляется необходимость в создании соответствующего ей вида безопасности. На наш взгляд, в настоящее время существует объективная необходимость выделения в отдельную группу опасностей и угроз, которые потенциально и фактически представляют лекарственные средства для личности, общества и государства. Как следствие формирования данной категории опасностей и угроз, подтверждается правомерность существования фармацевтической безопасности. Рядом исследователей предлагается рассматривать ФБ как часть системы национальной безопасности, и мы считаем данную позицию наиболее актуальной и правомерной. Основанием для этого, как отмечалось Е.В.Третьяковой, являются элементы общности (сходства) задач обеих [104]. Представляется актуальным определить местоположение фармацевтической безопасности в структуре национальной безопасности. На наш взгляд, в системе национальной безопасности РФ фармацевтическая безопасность должна рассматриваться как элемент существующей в актуальном издании Федеральный справочник № 29. Национальная безопасность России том № 2» категории
«медико-биологическая безопасность (рисунок 3) [113]. Национальная безопасность
Медико-биологическая безопасность
Фармацевтическая безопасность
Рисунок 3

Место фармацевтической безопасности в системе национальной безопасности Российской Федерации

55 В последние годы различные элементы системы национальной безопасности активно исследуются в границах философско-социологического понимания, разработана типология мер безопасности государства, общества, личности [23]. Проведенный анализ имеющихся определений безопасности в целом и национальной безопасности в частности позволяет утверждать, что наиболее существенные из них – четыре подхода к трактовке этих понятий официальный, системно-философский, социологический и аксиологический [72]. В нашей работе предлагается придерживаться официального подхода, в соответствии с которым безопасность в целом и национальная безопасность в частности определяется как состояние защищенности личности, общества и государства. Согласно выбранному подходу предлагается ввести следующий понятийный аппарат, который гармонизирует категорию фармацевтическая безопасность с основными положениями и определениями системы национальной безопасности Фармацевтическая безопасность

состояние защищенности личности, общества и государства от любых потенциальных фармацевтических опасностей и угроз. Фармацевтическая опасность

реально существующая возможность причинения ущерба личности, обществу и государству со стороны лекарственных(-ого) средства. Фармацевтическая угроза

фармацевтическая опасность на стадии перехода из возможности в действительность (актуализированная опасность, существенная, наиболее конкретная и непосредственная форма опасности.
Обеспечение фармацевтической безопасности комплекс организационных, технических, социальных, экономических, политико-правовых, специальных, морально-психологических, информационно-аналитических и

56 иных мер, позволяющих с помощью совокупных сил и средств выявлять и предупреждать фармацевтические опасности и угрозы.
Система обеспечения фармацевтической безопасности

силы и средства обеспечения фармацевтической безопасности.
Силы обеспечения фармацевтической безопасности – принимающие участие в обеспечении фармацевтической безопасности регуляторные органы субъекты обращения ЛС; потребители высшие, средние, специальные, профессиональные учебные заведения. Средства обеспечения фармацевтической безопасности

технологии, а также технические, программные, правовые, организационные средства, включая информационные каналы, используемые в системе обеспечения фармацевтической безопасности. Крайне важно, чтобы деятельность всех сил обеспечения фармацевтической безопасности осуществлялась на основе единых взглядов, подходов и общих принципов, с взаимным учетом интересов, в тесном взаимодействии. По нашему мнению, система, в которой для противодействия каждой из множества существующих угроз фармацевтической безопасности у каждого участника выстраивается собственная обособленная система безопасности, является несостоятельной. Таким образом, процесс обеспечения фармацевтической безопасности должен носить системный и коллаборативный характер. Этот фундаментальный вывод был положен в основу предлагаемой нами концепции фармацевтической безопасности, которая представляет собой систему взглядов на цели, задачи, основные принципы в области обеспечения безопасности личности, общества и государства от потенциальных фармацевтических опасностей и угроз. В предлагаемой концепции в центре графической модели находится ЛС, на любой ступени своего жизненного цикла, товародвижения и оборота, не представляющее опасности и угрозы для личности, общества и государства.

57 Правовую и методологическую базу концепции составляют Конституция РФ, Законы РФ, Указы Президента РФ, Стратегии РФ в области здравоохранения и обеспечения национальной безопасности, Постановления Правительства РФ, правовые акты органов исполнительной власти, ратифицированные РФ международные нормативно правовые акты. Концепцией предполагаются цель, задачи и принципы фармацевтической безопасности. Цель фармацевтической безопасности заложена в ее определении и заключается в непрерывном поддержании состояния защищенности личности, общества и государства от любых потенциальных фармацевтических опасностей и угроз на всех уровнях оказания фармацевтической помощи. Деятельность по обеспечению фармацевтической безопасности должна быть направлена на решение следующих задач идентификация и устранение фармацевтических опасностей и угроз развитие мониторинга, прогнозирования и предупреждения фармацевтических опасностей и угроз совершенствование системы обеспечения фармацевтической безопасности внедрение новых технологий и систем взаимодействия и обеспечения фармацевтической безопасности. Нами предлагаются следующие принципы, необходимые для полноценного функционирования системы обеспечения фармацевтической безопасности вовлеченность, информационная открытость, ответственное взаимодействие (рисунок 4). Принципы фармацевтической безопасности
Информационная открытость
Вовлеченность
Взаимодействие
Рисунок 4

Основные принципы фармацевтической безопасности

58 Под вовлеченностью понимается участие в системе всех сил обеспечения фармацевтической безопасности. Предполагается, что вопросы фармацевтической безопасности должны находиться в центре внимания каждой из сил ее обеспечения. Необходимым условием поддержания системы является принцип информационной открытости. Данный принцип необходим для обеспечения постоянной осведомленности всех сил обеспечения фармацевтической безопасности о потенциальных опасностях и угрозах. Это открывает возможности для эффективных коммуникаций и своевременного принятия мер по их устранению. Примером верного шага к информационной открытости может служить свободный доступ в базу данных НР ЛС Европейского медицинского агентства (EMA), в которой все зарегистрированные данные о НР на фоне применения ЛП доступны для общественности. Одним из важнейших принципов поддержания фармацевтической безопасности является взаимодействие сил обеспечения фармацевтической безопасности - субъектов обращения ЛС, потребителей, а также органов государственного регулирования и учебных заведений. Таким образом, в рамках предложенной концепции система обеспечения фармацевтической безопасности представляется динамично развивающейся структурой с общими целями, задачами, едиными взглядами и подходами ее участников. Полноценная работа данной системы обеспечивается целостностью, информационной открытостью, взаимным учетом интересов, профессионализмом, одинаково глубокой вовлеченностью, ответственностью и тесными взаимодействиями всех участников.

59
2.2. Методический подход к фармакоэкономическому анализу стоимости затрат, обусловленных нежелательными реакциями лекарственных средств Осложнения фармакотерапии, развивающиеся у пациентов, значительно повышают уровень общих затратна лечение и накладывают существенное экономическое бремя как на пациентов, таки на систему здравоохранения в целом. В нашем исследовании предлагается рассмотреть затраты, обусловленные
НР ЛП как аспект фармакоэкономической науки. Анализ доступной литературы позволил сделать вывод о том, что осложнения фармакотерапии способны оказывать существенное влияние на основные типы затрат в контексте фармакоэкономики. На рисунке 5 схематично отражено, каким образом основные издержки на медицинские вмешательства отягощаются затратами, обусловленными осложнениями фармакотерапии. Затраты на медицинские вмешательства
Прямые медицинские затраты затраты на диагностические, лечебные, реабилитационные и профилактические медицинские услуги и др затраты на ЛП
· затраты на содержание пациента в лечебном учреждении затраты на транспортировку больного санитарным транспортом плата за использование медицинского оборудования, площадей и средств и др.
Прямые не медицинские затраты расходы пациентов затраты на немедицинские услуги, оказываемые пациентам на дому затраты на перемещение пациентов (не санитарным транспортом) и т.п
Косвенные затраты затраты за период отсутствия пациента на его рабочем месте, включая затраты на оплату листков нетрудоспособности, пособия по инвалидности и иные социальные выплаты стоимость времени отсутствия на работе членов его семьи или друзей, связанные сего болезнью экономические потери от снижения производительности на месте работы экономические потери от преждевременного наступления смерти и др.
Нематериальные затраты затраты, связанные с болью, страданиями, дискомфортом, которые испытывает пациент вследствие проходимого им курса лечения снижение качества жизни и др.
Возникновение осложнений фармакотерапии
Дополнительные прямые медицинские затраты
Дополнительные прямые не медицинские затраты
Дополнительные косвенные затраты
Дополнительные нематериальные затраты
Рисунок 5

Отягощение затратна медицинские вмешательства осложнениями фармакотерапии

60 За основу схемы были приняты характеристики параметров, используемых при проведении фармакоэкономического анализа в соответствии с ОСТ
91500.14.0001-2002 "Клинико-экономические исследования. Общие положения"
[69]. Становится очевидным, что затраты, обусловленные НР ЛП выступают важной переменной фармакоэкономических исследований, которую следует учитывать при различных видах анализа. В связи с этим, в условиях экономии бюджета (ЛПУ, государственных структур, пациентов и т.д.) и его детального планирования с целью расчета закладываемого объема средств, особый интерес представляет разработка доступных методов ретроспективного анализа издержек, вызванных НР ЛП. Было установлено, что в настоящее время ретроспективные фармакоэкономические исследования в области осложнений лекарственной терапии проводятся главным образом в рамках анализа прямых медицинских затрат и включают в себя исследования затратна ЛП для купирования неблагоприятных последствий фармакотерапии исследования затратна содержание пациента в ЛПУ в связи с увеличениями сроков госпитализаций, обусловленных НР ЛП; исследования затратна дополнительные диагностические, реабилитационные, профилактические услуги, манипуляции и процедуры в связи с возникшими осложнениями фармакотерапии и др. Собственный опыт исследований позволил выдвинуть гипотезу о том, что наряду с вышеупомянутыми факторами, модификации фармакотерапии в связи с невозможностью продолжения назначенного лечения по причине возникновения
НР ЛП могут увеличивать прямые медицинские затраты. В рамках предложенной гипотезы при фармакоэкономическом анализе стоимости заболевания затраты на модификации фармакотерапии по причине возникновения НР выступают составляющей прямых медицинских затрат (DC) и

61 оказывают непосредственное влияние на показатель стоимости заболевания
(COI), расчет которого в общем виде производится по формуле 1.
???????????? = ???????? + где COI - показатель стоимости болезни,
DC - прямые затраты,
IC - косвенные затраты. Проверка выдвинутой гипотезы в отсутствие подтверждающих ее литературных данных обусловила первую часть нашего исследования - разработку методического подхода к ретроспективному фармакоэкономическому анализу затратна модификации фармакотерапии по причине возникновения НР
ЛП и проведение исследования в соответствии с разработанным методическим подходом. На основании изучения литературных источников в качестве области проведения исследования была выбрана фармакотерапия у пациентов с ВИЧ в связи с широкой распространенностью модификаций схем лечения по причине возникновения НР ЛП при проведении антиретровирусной терапии (АРТ) [27, 93]. Среди международных фармакоэкономических исследований, посвященных лечению ВИЧ/СПИДа, выделяют два основных периода оценки эффективности затрат – дои после внедрения АРТ. Особое место занимают исследования, при которых анализируют влияние стоимости затрат здравоохранения с учетом продолжительности жизни, исследования социально-экономических последствий ВИЧ, расчет стоимости заболевания. Несмотря на то, что в зарубежной литературе встречается большое количество исследований, посвященных проблеме ВИЧ, крайне ограниченное количестве из них проводят оценку финансовых затрат. При этом, если данные по эффективности и безопасности возможно переносить из страны в страну, то данные по экономическим показателям перенести на российскую действительность невозможно из-за существенного различия в ценах на ЛП, оплате труда медперсонала и т.д. [34] В РФ широко известны фармакоэкономические исследования в области терапии
ВИЧ/СПИДа, проводимые исследователями Санкт-Петербургской химико