Файл: Биохимия крови Обмен веществ в эритроцитах.pdf

Биохимия крови
Обмен веществ в эритроцитах

Химический состав эритроцита
Состав эритроцита:
65% - вода,
33% - гемоглобин,
2% - негемоглобиновые белки, липиды, глутатион, 2,3-дифосфоглицерат.
Ферменты эритроцитов:
•
все ферменты гликолиза и пентозного цикла,
•
аденилатциклаза,
•
СОД,
•
кислая фосфатаза,
•
аденозиндезаминаза,
•
АЛТ,
•
каталаза.

Ферменты антиоксиданты
•
супероксиддисмутаза,
•
каталаза,
•
пероксидаза,
•
глутатионпероксидаза,
•
глутатионредуктаза

Глутатион трипептид -глутамилцистеинилглицин (GSН) является основным антиоксидантом эритроцитов.
Глутатион — самое распространенное сульфгидрильное соединение в клетках. Окисленный глутатион восстанавливается флавопротеином глутатионредуктазой. Две молекулы восстановленной формы (GSH) при окислении образуют дисульфид (GSSG).
В окисленной форме глутатион - гексапептид (GSSG)

Эритроцитарные энзимопатии
Недостаточность Г-6-ФДГ в эритроцитах
•
возникает из-за замены аминокислоты в структуре фермента,
•
чаще встречается у мужчин,
•
возникают острые гемолитические кризы и гемолитическая анемия.

Характеристика структуры гемоглобина
Гемоглобин – глобулярный белок, железосодержащий хромопротеин.
В состав гемоглобина входят 574 аминокислоты.
Молекулярная масса гемоглобина – 64500.
Гемоглобин состоит из 4 цепей белка глобина и четырёх гемов.

Гем
•
Гем - это соединение циклического тетрапиррола –
порфирина с железом.
•
Атом железа имеет 6 связей: четыре – с атомами азота пиррольных колец, пятая – с гистидином, шестая – для связывания с кислородом.

Биосинтез гема
Глицин
δ-аминолевулинат-
синтаза
δ-аминолевулиновая кислота
Сукцинил-КоА
H
2
N-CH
2
-COOH

Вторая стадия биосинтеза гема порфобилиногенсинтаза порфобилиноген

Биосинтез гема
Порфобилиноген
Уропорфириноген III
Копропорфириноген III
Протопорфириноген
Протопорфирин IX
Гем
от ферритина

Регуляция синтеза гема
Синтез гема - энергозависимый процесс.
Стимуляторы синтеза:
•
ионы железа,
•
ионы меди,
•
витамин В
12
δ-Аминолевулинатсинтаза активируется стероидами и ингибируется гемом.
Эритропоэтин стимулирует синтез ферментов образования гема.

Порфирины
Пигменты порфирины синтезируются в ходе образования хромопротеинов (гемоглобина).
Выделяются с мочой, калом, желчью.
В норме с мочой выделяется 150 мкг порфиринов в сутки.
Порфиринурия – увеличенное выделение порфиринов с мочой

Первичные порфирии
-
врождённые расстройства синтеза гема, обусловленные недостаточностью фермента, участвующего в его образовании.
Болезнь Гюнтера – врождённая порфирия: блок синтеза гема.
С мочой выделяются уро- и копропорфирины.
Клинические проявления: красная моча,
розовые зубы,
фотодерматоз, гемолитическая анемия,
спленомегалия.
Острая порфирия – блок превращения порфобилиногена в полипирролы. С мочой выделяются порфобилиноген и аминолевулинат.
Клинические проявления: острые приступы с абдоминальными и неврологическими симптомами.
Вторичные порфиринурии возникают при циррозе печени, болезнях крови, аллергиях.

Глобин
Глобин - белок типа альбуминов,
•
синтезируется в нормобластах
•
состоит из четырёх полипептидных цепей: 2α -цепи по 141 АМК,
2β -цепи по 146 АМК.
•
содержит много гистидина.
Первичная структура – последовательность АМК, соединённых пептидной связью.
Вторичная структура – ἀ-спираль.
Спирализованные неподвижные участки (70%) прерываются подвижными неспирализованными.
Третичная структура – глобулярный белок.
Четвертичная структура – белок состоит из 4х полипептидных цепей, уложенных относительно друг друга.
С каждой цепью связан один гем.

Гемоглобин
Гемоглобин имеет 4 специфических центра связывания:
➢
с кислородом,
➢
с ионами водорода,
➢
с С0 2
,
➢
с 2,3 – дифосфоглицератом.
2,3 – дифосфоглицерат образуется из глюкозы.
2,3 –ДФГ снижает сродство гемоглобина к кислороду, так как сам присоединяется к гемоглобину.

Виды гемоглобина
В крови взрослого содержатся 3 вида гемоглобина:
➢
HbA
1
– 96%,
➢
HbA
2
– 2,5%,
➢
HbF – 1,5%.
Виды гемоглобина различны: по АМК составу,
по электрофоретической подвижности,
по физико-химическим свойствам.
В глобине по структуре аминокислот различают 5 типов цепей:
α-, β-, δ-, γ-,
ε
-.
➢
HbA
1
- 2α, 2β,
➢
HbA
2
–2α, 2δ,
➢
HbF – 2α, 2γ.

Виды гемоглобина
Гемоглобин Говера (Hb 2α, 2
ε
)
синтезируется в первые 3 месяца внутриутробной жизни.
Фетальный гемоглобин
•
кровь новорожденного содержит 80% HbF,
•
образуется после трёх месяцев внутриутробного развития,
•
имеет более высокое сродство к кислороду, так как слабее связывает ДФГ,
•
менее устойчив к действию окислителей, легко превращается в метгемоглобин,
•
более устойчив к щелочной денатурации,
•
в первые месяцы постнатальной жизни заменяется на HbA.
Существует более 150 вариантов аномальных гемоглобинов.
Появляются в крови из-за мутаций генов.

Гемоглобинозы
Гемоглобинозы:
•
гемоглобинопатии,
•
талассемии.
Гемоглобинопатии – болезни, в основе которых лежит наследственное изменение структуры цепи нормального гемоглобина.
Серповидно-клеточная анемия – результат мутации.
В HbS глу в шестом положении с N-конца заменена на валин в
β-цепях гемоглобина.
Эритроциты приобретают форму серпа.
Возникает стаз крови, гемолиз.

Талассемии
Талассемия – генетически обусловленное нарушение синтеза одной из нормальных цепей гемоглобина
Различают : α-, β-, γ- талассемии.
Болезнь Кули (β- талассемия)
•
гемолитическая анемия,
•
нарушен синтез гема и метаболизм железа,
•
снижено количество НbА
1,
•
повышено количество НbА
2
и HbF.

Распад гемоглобина
Срок жизни эритроцита – 120 дней
В сутки у человека обновляется 6 г Нb.
Распад гемоглобина происходит в микросомальной фракции ретикулоэндотелиальных клеток печени, селезенки и костного мозга.

Распад гемоглобина
В сутки образуется 250-350 мг билирубина.
Гемоглобин
вердоглобин
биливердин IXa
Билирубин – 35 мг
разрыв цикла
потеря глобина, железа
биливердинредуктаза

Распад гемоглобина в тканях

Распад вердоглобина
Вердоглобин глобин
+
Fe
+
2+
биливердин

биливердин билирубин
Распад биливердина биливердинредуктаза

•
Билирубин(лат. bilis желчь и ruber красный) желчный пигмент желто-красного цвета
•
Молекулярная масса 548,68
•
Билирубин представляет собой ромбические кристаллы коричневого цвета

Свободный билирубин является желчным пигментом, образуемым в момент распада гемоглобина и разрушения эритроцитов

Характеристика прямого и непрямого билирубина
Непрямой (свободный, неконъюгированный) билирубин:
➢
нерастворим в воде,
➢
хорошо связывается с липидами,
➢
токсичен,
➢
даёт непрямую реакцию с диазореактивом Эрлиха (после обработки сыворотки крови спиртом),
➢
связан с альбумином.
Токсичность непрямого билирубина:
➢
снижает потребление кислорода,
➢
повреждает мембраны,
➢
снижает активность дегидрогеназ,
➢
замедляет пробег электронов,
➢
разобщитель
•
Свободный билирубин может проникать через гематоэнцефалический барьер, что приводит к токсической энцефалопатии.

ТРАНСПОРТ БИЛИРУБИНА
кровь
РГС
Билирубин
Обезвреживание
Альбумин + билирубин
1 г альбумина связывает 15-16 мг билирубина.
Нарушение связи с альбумином вызывают:
лекарственные препараты (салицилаты, сульфаниламиды,
кофеин, морфин), ацидоз печень

Метаболизм билирубина в печени
Этапы:
•
поглощение билирубина клетками печени,
•
конъюгация билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой,
•
секреция билирубина в желчь.
билирубин

Прямой (связанный, конъюгированный) билирубин
•
поступает из печени в желчный пузырь,
•
растворим в воде,
•
нетоксичен,
•
реагирует с диазореактивом прямо,
•
сразу выделяется с мочой,
•
легко проходит через мембраны,
Содержание общего билирубина в крови 1,7-20,5 мкмоль /л:
•
25% от общего билирубина в крови приходится на прямой билирубин (0,96-5,1 мкмоль /л).
•
75% от общего билирубина составляет непрямой билирубин
(1,7-17,1 мкмоль /л).

Метаболизм прямого билирубина
•
В кишечнике под действием бактериальных ферментов происходит гидролиз глюкуронидов. Из билирубина образуется уробилиноген.
•
В норме большая часть бесцветных уробилиногенов в толстом кишечнике под действием микрофлоры окисляется в стеркобилин.
•
Часть уробилиногена снова всасывается и попадает в печень через воротную вену, где расщепляется до дипирролов.
•
Часть уробилиногена всасывается в кишечнике через геморроидальные вены в общий кровоток и выделяется с мочой в виде пигмента уробилина.
В норме выделяется 0 - 4 мг уробилина в сутки.
•
При патологии (болезни печени, гемолиз) происходит накопление непрямого билирубина. Уробилин мочи увеличен при гемолитической желтухе, а при паренхиматозной желтухе в моче увеличен уробилиноген.

Схема нормального обмена уробилиноге- новых тел

Желтухи являются одним из ярких синдромов многих заболеваний печени, внепеченочных желчных протоков и поджелудочной железы. В их основе лежат нарушения обмена желчных пигментов.
Желтухи

Нарушение равновесия
Накопление желчных пигментов, истинная желтуха образование выделение
Желтуха

Желтухи
Истинные желтухи, связанные с гипербилирубинемией
(свыше 30-35 мкмоль/л)
Норма: 8,5-20,5 мкмоль/л
Ложные желтухи:
➢
лекарства
➢
пищевые красители
➢
морковь, тыква.

Синдром «желтуха» (icterus) включает:
•
Желтое окрашивание кожи, склер, слизистых
•
Зуд
•
Гипербилирубинемию
•
Изменение окраски кала и мочи

Источники образования билирубина
•
70-80% - гемоглобин «старых» эритроцитов
•
15% - неэффективный эритропоэз
•
15% - гемсодержащие соединения неэритроцитарного ряда (миоглобин, цитохромы)

Классификация желтух
•
Желтуха появляется при уровне билирубина в крови более 34 мкмоль/л

Гемолитическая желтуха
Возникает при:
•
врождённых и приобретённых гемолитических анемиях,
•
интоксикациях ядами, фосфором, лекарствами
При гемолитической желтухе усилен распад эритроцитов.

Способствуют развитию гемолитической желтухи
•
Наследственные эритроцитарные энзимопатии и гемоглобинопатии;
• Врожденная микросфероцитарная гемолитическая анемия
(болезнь Минковского-Шоффара);
• Серповидно-клеточная анемия;
• β-Талассемия;
• Гемолитическая болезнь новорождённых
(к онфликт антигенов ребенка и матери в системе AB0 или резус-фактор);
• Несовместимость антигенов донора и реципиента при гемотрансфузии;
•
Укус ядовитой змеи;
• Отравление химическими ядами.

Билирубин-уробилиногеновый цикл при гемолитической желтухе
Уробилин
Стеркобилин

Печеночная желтуха
Возникает при:
•
вирусных гепатитах,
•
токсическом поражении печени,
•
циррозах,
•
паразитарных заболеваниях печени.
При печеночной желтухе возникают:
•
цитолиз,
•
сообщения между желчными путями, кровеносными сосудами,
•
повреждения стенок желчных ходов,
•
тромбы – препятствия для желчи.
цирроз

НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА
БИЛИРУБИНА
Причиной может быть нарушение на всех трех стадиях превращения билирубина в печени:
❖
извлечение билирубина из крови клетками печени;
❖
его конъюгирование;
❖
секреция в желчь.

Механическая желтуха
Возникает при:
•
опухолях,
•
желчнокаменной болезни
•
увеличении правой почки,
•
рубцовых тяжах,
•
препятствиях оттоку желчи, поступившей из печени в желчные протоки.