Файл: Патофизиология атеросклероза атеросклероз хроническое фокальное поражение внутренней (intima) и средней (media) оболочки крупных и средних мышечноэластических артерий, включая аорту.ppt
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 12.12.2023
Просмотров: 97
Скачиваний: 1
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Казанский государственный медицинский университет Кафедра патологической физиологии ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА Атеросклероз - хроническое фокальное поражение внутренней (intima) и средней (media) оболочки крупных и средних мышечно-эластических артерий, включая аорту Основа атеросклеротического поражения – атеросклеротическая бляшка - атерома – асимметричное утолщение интимы артерии Ей предшествуют липидные пятна - скопление под эндотелием клеток, нагруженных липидами Липидные пятна рассматриваются три варианта их судьбы: обратное развитие, сохранение в неизменном виде, прогрессирование и формирование атероматозной бляшки (атеромы). устойчивые - медленно растущие (в этом случае течение болезни принято рассматривать как стабильное) прогрессирующие – относительно быстрый прирост атероматозной бляшки (атеромы) Осложнения атеросклероза ишемическая болезнь сердца (ИБС) и её формы: стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть; цереброваскулярные заболевания или поражения сосудов мозга: транзиторные ишемические атаки, тромбоишемический инсульт; Осложнения атеросклероза поражение нижних конечностей: перемежающаяся хромота, трофические язвы мягких тканей голеней, гангрена и др поражение почек: реноваскулярная гипертензия, почечная недостаточность Факторы риска Экзогенные А. Независящие от пациента (немодифицируемые) 1. Вирусы (герпеса, гепатитов, цитомегаловирус), риккетсии, хламидии 2. Пол (мужчины) 3. Возраст (> 40 лет) 4. Экология 5. Геометеоклиматические условия 6. Радиоволны, магнитные факторы, высокие частоты Факторы риска Б. Зависящие от пациента (модифицируемые) Гиподинамия 2. Нарушение диеты 3. Стрессы (КА активируют липолиз в жировой ткани → ↑ содержания НЭЖК →↑ синтеза ЛПНП) 4. Алкоголь, курение (↑ проницаемости стенки ГМК для ЛПНП ) 5. Малая жесткость воды Факторы риска Эндогенные 1. Наследственность 2. Гипертензия – в 2-3 раза повышает риск Эндокринные – диабет, гипотереоз, недостаточность надпочечников, климакс 4. Болезни печени
5. Болезни кишечника (запоры – нарушение выведения Х) 6. Генетические сосудистые аномалии 7. Гиперхолестеролемия – безопасного уровня нет, условный пороговый 5 ммоль/л 8.Нарушения гемокоагуляции Излюбленные локализации атеромы в сосудах(по нисходящей частоте) Абдоминальная аорта особенно в местах ветвления Коронарные артерии особенно на протяжении начальных 6 см Артерии poplitea Нисходящая грудная аорта Внутренние сонные, базилярные, позвоночные артерииЧетыре положения современной концепции 1. “атеросклероз – диффузное заболевание” 2. “атеросклероз – гетерогенное и многоморфное заболевание” (поражения на разных стадиях в различных областях сосудистого русла) 3. “качество атеромы важнее размера” 4. “атеросклероз – воспалительное, иммунное, полигенное, многофакторное заболевание”Атеросклероз – сочетание механизмов эндотелиальной дисфункции и хронического воспаления Возможные причины эндотелиальной дисфункции: Оксидативный стресс, индуцированный в эндотелии повышенным уровнем ЛПНП и окисленных ЛПНП вирусами герпеса, гепатита, хламидиями и др. (Chlamydia pneumoniae, Helicobacter Pilorae, Cytomegalovirus…) гипертензией, диабетом, курением наследственность Эндотелиальная дисфункция Эндотелий – крупнейшая железа организма (масса-1,6-1,9 кг) Выполняет аутокринные, паракринные, эндокринные функции Отвечает на физические (давление, поток, скорость кровотока, силу трения крови о стенку сосуда) Химические (нейромедиаторы, цитокины…) стимулы Вырабатывает медиаторы с противоположными свойствами, которые в зависимости от потребностей момента поддерживают гомеостаз сосудистой системы Дисфункция эндотелия – дисбаланс медиаторов нарушение баланса вазоактивных медиаторов
Медиаторы формирования фиброзного слоя: ИЛ1, ФНО, трансформирующий фактор ß, остеопонтин, тромбоцитарный фактор роста Распространение повреждения происходит в области «плеча» атеромы - местах соединения фиброзного козырька со стенкой сосуда, это самая слабая часть бляшки, склонная к разрывам Механизм распространения тот же, что и образование жировых полосок (адгезия и миграция лейкоцитов), Липидное ядро – результат апоптоза и некроза клеток (макрофагов), повышенной протеолитической активности и накопления липидов (окисленного холестерола) Если фиброзный козырек плотный – риск разрыва меньше Разрыв или изъязвление фиброзного слоя возникает в тонких местах, чреват тромбозом Истончение - за счет притока активированных макрофагов, выделения ими металлопротеиназ (ММП) и др. протеолитических ферментовОсложненные бляшки, нестабильность бляшки Наиболее склонны к разрывам бляшки, содержащие много холестерола – большое липидное ядро Т-лимфоциты стимулируют макрофаги к образованию ММП Ферменты разрушают внеклеточный матрикс, происходит кровотечение из vasa vasorum или просвета сосуда с образованием тромбов и окклюзией сосуда ММП вовлечены в ремоделирование сосуда, миграцию ГМК вдоль базальных мембран – прогрессирование процессаМеханические факторы разрыва бляшки стрессы стенки сосуда по окружности, характер кровотока (гемодинамические удары, завихрения крови…) слабость покрышки размер, консистенция бляшки (большое липидное ядро – 40% всей бляшки – склонность к разрыву, это объясняет потенциальный механизм липид-понижающий терапии) Бляшки при ИБС сами по себе умеренно стенозируют (перекрывают) просвет сосуда Бляшки в 70% случаев инфаркта миокарда перекрывают только 50% просвета сосуда Но если они содержат большое липидное ядро, то эти «рыхлые, мягкие» бляшки разрываются и приводят к тромбозуАтеротромбоз Разрыв бляшки и тромбообразование – ключевые механизмы острого артериального тромбоза и последующих ишемических событий в 2/3 случаев В 1/3 случаев острой коронарной недостаточности разрывов бляшки не наблюдают, однако они резко стенозируют (сужают) просвет сосуда
Разрыв бляшки приводит: к контакту тканевого фактора свертывающей системы с протекающей кровью (фVII), образованию тромбина, фибрина, тромба Взаимосвязь механизмов воспаления и гемостаза Основной источник тканевого фактора свертывающей системы – моноциты/макрофаги (У пациентов с гиперлипидемией, диабетом, коронарной болезнью уровень тканевого фактора повышен) Возникают цепочки взаимной активации систем воспаления и гемостаза, которые замыкаются в «порочные круги» самоподдержания атеросклеротического процесса Факторы нестабильности бляшки Воспаление: наличие активированных Мф, разрушающих внеклеточный матрикс (ММП) 2. Эндотелиальная дисфункция инфекция гипертензия диабет дислипидемия курение Факторы нестабильности бляшки 3. Тромбогенность: повышенный уровень фибриногена, повышенный уровень тканевого фактора, повышенный уровень ПАИ-1, активированные тромбоциты 4. Стрессы стенки сосуда: высокое давление крови на покрышку, локальная вазоконстрикция оказывает прямое давление и нипряжение сдвига Два типа бляшек Стабильные фиброзные с малым центральным липидным ядром, защищены толстым слоем с высоким содержанием коллагена, без признаков воспаления, заметно перекрывают просвет сосуда, хорошо различимы при артериографии Два типа бляшек 2) Нестабильные бляшки с большим асимметричным липидным ядром, покрыты тонким фиброзным козырьком с малым содержанием коллагена, с большим скоплением Мф и Т-лимфоцитов (воспаление), не перекрывают просвет, но подвержены разрыву с тромбозом плохо различимы при артериографии Осложненная атерома Тромбоз Кальцификация – отложение солей кальция в атероматозные массы (обуславливает ломкость и стенозирование) Изъязвление и разрыв с высвобождением в просвет сосуда холестероловых эмболов Кровотечение в бляшку, гематома остается в интиме или прорывается в просвет сосуда. В мелких сосудах это может привести к окклюзионной ишемии Аневризма – следствие истончения средней оболочки (media) стенки артерии Терапевтические стратегии • Исключение факторов риска (курение, диета) поддержание корректного веса тела, физические нагрузки
5. Болезни кишечника (запоры – нарушение выведения Х) 6. Генетические сосудистые аномалии 7. Гиперхолестеролемия – безопасного уровня нет, условный пороговый 5 ммоль/л 8.Нарушения гемокоагуляции Излюбленные локализации атеромы в сосудах(по нисходящей частоте) Абдоминальная аорта особенно в местах ветвления Коронарные артерии особенно на протяжении начальных 6 см Артерии poplitea Нисходящая грудная аорта Внутренние сонные, базилярные, позвоночные артерииЧетыре положения современной концепции 1. “атеросклероз – диффузное заболевание” 2. “атеросклероз – гетерогенное и многоморфное заболевание” (поражения на разных стадиях в различных областях сосудистого русла) 3. “качество атеромы важнее размера” 4. “атеросклероз – воспалительное, иммунное, полигенное, многофакторное заболевание”Атеросклероз – сочетание механизмов эндотелиальной дисфункции и хронического воспаления Возможные причины эндотелиальной дисфункции: Оксидативный стресс, индуцированный в эндотелии повышенным уровнем ЛПНП и окисленных ЛПНП вирусами герпеса, гепатита, хламидиями и др. (Chlamydia pneumoniae, Helicobacter Pilorae, Cytomegalovirus…) гипертензией, диабетом, курением наследственность Эндотелиальная дисфункция Эндотелий – крупнейшая железа организма (масса-1,6-1,9 кг) Выполняет аутокринные, паракринные, эндокринные функции Отвечает на физические (давление, поток, скорость кровотока, силу трения крови о стенку сосуда) Химические (нейромедиаторы, цитокины…) стимулы Вырабатывает медиаторы с противоположными свойствами, которые в зависимости от потребностей момента поддерживают гомеостаз сосудистой системы Дисфункция эндотелия – дисбаланс медиаторов нарушение баланса вазоактивных медиаторов
- экспрессия адгезивных молекул для лейкоцитов, приводящая к миграции лейкоцитов (сначала моноцитов, затем - лимфоцитов) в стенку артерии
, компонентов плазмы и клеток крови
Медиаторы эндотелиальной дисфункции:
Медиаторы гемостаза
Тканевой активатор плазминогена (t-PA)
Ингибитор активатора плазминогена (PAI-1)
Тканевой фактор
Медиаторы миграции:
окисленные липопротеиды (oxyLDL), моноцитарный хемотаксический белок 1(MCP1),
ИЛ 8, тромбоцитарный фактор роста, макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ)
Основные классы липопротеинов:
Хиломикрон ЛПОНП ЛППП ЛПНП ЛПВП
Моноциты трансформируются в макрофаги,
Фагоцитируют oxyLDL (SR)
Окисленные фосфолипиды (TLRs)
Нативные ЛПНП – путем микропиноцитоза
Фагоцитоз незавершенный
Макрофаги нагружаются липидными каплями
Формирование жировых полосок
ЛПНП (LDL) в условиях оксидативного стресса в стенке модифицируются – окисляются (oxyLDL)
Макрофаги инициируют воспаление, выделяя свободные радикалы, вазоактивные медиаторы, хемотаксические факторы для моноцитов, лимфоцитов и гладкомышечных клеток (ГМК)
- Апопротеиновая часть липопротеинов также модифицируется, приобретая свойства антигена, активирует лимфоциты развивается специфический иммунный ответ
- Апопротеиновая часть липопротеинов также модифицируется, приобретает свойства антигена, активирует лимфоциты развивается специфический иммунный ответ
Медиаторы формирования фиброзного слоя: ИЛ1, ФНО, трансформирующий фактор ß, остеопонтин, тромбоцитарный фактор роста Распространение повреждения происходит в области «плеча» атеромы - местах соединения фиброзного козырька со стенкой сосуда, это самая слабая часть бляшки, склонная к разрывам Механизм распространения тот же, что и образование жировых полосок (адгезия и миграция лейкоцитов), Липидное ядро – результат апоптоза и некроза клеток (макрофагов), повышенной протеолитической активности и накопления липидов (окисленного холестерола) Если фиброзный козырек плотный – риск разрыва меньше Разрыв или изъязвление фиброзного слоя возникает в тонких местах, чреват тромбозом Истончение - за счет притока активированных макрофагов, выделения ими металлопротеиназ (ММП) и др. протеолитических ферментовОсложненные бляшки, нестабильность бляшки Наиболее склонны к разрывам бляшки, содержащие много холестерола – большое липидное ядро Т-лимфоциты стимулируют макрофаги к образованию ММП Ферменты разрушают внеклеточный матрикс, происходит кровотечение из vasa vasorum или просвета сосуда с образованием тромбов и окклюзией сосуда ММП вовлечены в ремоделирование сосуда, миграцию ГМК вдоль базальных мембран – прогрессирование процессаМеханические факторы разрыва бляшки стрессы стенки сосуда по окружности, характер кровотока (гемодинамические удары, завихрения крови…) слабость покрышки размер, консистенция бляшки (большое липидное ядро – 40% всей бляшки – склонность к разрыву, это объясняет потенциальный механизм липид-понижающий терапии) Бляшки при ИБС сами по себе умеренно стенозируют (перекрывают) просвет сосуда Бляшки в 70% случаев инфаркта миокарда перекрывают только 50% просвета сосуда Но если они содержат большое липидное ядро, то эти «рыхлые, мягкие» бляшки разрываются и приводят к тромбозуАтеротромбоз Разрыв бляшки и тромбообразование – ключевые механизмы острого артериального тромбоза и последующих ишемических событий в 2/3 случаев В 1/3 случаев острой коронарной недостаточности разрывов бляшки не наблюдают, однако они резко стенозируют (сужают) просвет сосуда
Разрыв бляшки приводит: к контакту тканевого фактора свертывающей системы с протекающей кровью (фVII), образованию тромбина, фибрина, тромба Взаимосвязь механизмов воспаления и гемостаза Основной источник тканевого фактора свертывающей системы – моноциты/макрофаги (У пациентов с гиперлипидемией, диабетом, коронарной болезнью уровень тканевого фактора повышен) Возникают цепочки взаимной активации систем воспаления и гемостаза, которые замыкаются в «порочные круги» самоподдержания атеросклеротического процесса Факторы нестабильности бляшки Воспаление: наличие активированных Мф, разрушающих внеклеточный матрикс (ММП) 2. Эндотелиальная дисфункция инфекция гипертензия диабет дислипидемия курение Факторы нестабильности бляшки 3. Тромбогенность: повышенный уровень фибриногена, повышенный уровень тканевого фактора, повышенный уровень ПАИ-1, активированные тромбоциты 4. Стрессы стенки сосуда: высокое давление крови на покрышку, локальная вазоконстрикция оказывает прямое давление и нипряжение сдвига Два типа бляшек Стабильные фиброзные с малым центральным липидным ядром, защищены толстым слоем с высоким содержанием коллагена, без признаков воспаления, заметно перекрывают просвет сосуда, хорошо различимы при артериографии Два типа бляшек 2) Нестабильные бляшки с большим асимметричным липидным ядром, покрыты тонким фиброзным козырьком с малым содержанием коллагена, с большим скоплением Мф и Т-лимфоцитов (воспаление), не перекрывают просвет, но подвержены разрыву с тромбозом плохо различимы при артериографии Осложненная атерома Тромбоз Кальцификация – отложение солей кальция в атероматозные массы (обуславливает ломкость и стенозирование) Изъязвление и разрыв с высвобождением в просвет сосуда холестероловых эмболов Кровотечение в бляшку, гематома остается в интиме или прорывается в просвет сосуда. В мелких сосудах это может привести к окклюзионной ишемии Аневризма – следствие истончения средней оболочки (media) стенки артерии Терапевтические стратегии • Исключение факторов риска (курение, диета) поддержание корректного веса тела, физические нагрузки