Файл: Химическая структура цефалоспоринов Механизм действия цефалоспоринов.doc

Классификация цефалоспоринов

Наиболее удачной является классификация цефалоспоринов, в которой учтен спектр антимикробной активности препаратов (табл. 2). При этом в каждом поколении (генерации) цефалоспоринов выделяют препарат-прототип, свойства которого используют при создании новых соединений: 1-е поколение - цефазолин, 2-е - цефуроксим, 3-е - цефотаксим, 4-е - цефепим.

Таблица 2. Сравнительная характеристика антимикробной активности цефалоспоринов (по P.Periti, 1996)

Поколение антибиотика	Чувствительность микроорганизмов
	грамотрицательных	грамположительных
1-е	++++	+
2-е	+++	++
3-е	+	+++
4-е	++	++++

Цефалоспорины 1-го поколения характеризуются относительно узким спектром антимикробного действия, преимущественно в отношении грамположительных кокков. Цефалоспорины 2-го поколения демонстрируют вариабельную активность в отношении грамположительных кокков и более выраженное действие против грамотрицательных бактерий. Несмотря на относительно высокую активность цефамицинов в отношении грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов, их также относят к цефалоспоринам 2-го поколения. Цефалоспорины, оказывающие выраженное бактерицидное действие на грамотрицательные микроорганизмы, объединены в рубрику цефалоспоринов 3-го поколения; часть из них характеризуется ограниченной активностью в отношении грамположительных кокков, особенно метициллинчувствительных штаммов S.aureus. К этому же поколению отнесен и цефсулазин, хотя клиническое значение этого препарата состоит в том, что он активен преимущественно против P.aeruginosa.

Цефепим и цефпиром (4-е поколение цефалоспоринов) демонстрируют наиболее широкий спектр антимикробной активности, включающий грамположительные кокки и грамотрицательные бактерии (большинство представителей семейства Enterobacteriaceae, P.aeruginosa).

---

Фармакология цефалоспоринов

Основные фармакологические свойства цефалоспоринов представлены в табл. 3. Ряд препаратов (цефалексин, цефуроксим и др.) способен абсорбироваться в желудочно-кишечном тракте. Цефалоспорины для парентального введения могут быть назначены как внутривенно, так и внутримышечно (цефалотин показан только для внутривенного введения). При этом необходимо отметить, что внутримышечное введение большинства цефалоспоринов очень болезненное, в связи с чем в качестве растворителя рекомендуют использовать лидокаин.

Таблица 3. Фармакинетика цефалоспоринов

Препарат	Средние терапевтические дозы	Период полувыведения, ч	Концентрация в цереброспинальной жидкости, мг/л	Связывание с белками плазмы, %	Путь выведения
1-го поколения
цефазолин (кефзол)	1 г каждые 8 ч	1,8		80	Почки
цефалотин (кефлин)	1-2 г каждые 4-6 ч	0,6		71	Почки
цефалексин (палитрекс)	0,5 -1г каждые 6 ч	0,9		10	Почки
2-го поколения
цефамандол	1-2 г каждые 4-6 ч	0,8		75	Почки
цефаклор (альфацет)	0,25-0,5 г каждые 8 ч	0,8		25	Почки
цефуроксим аксетил (зиннат)	0,25-05 г каждые 12 ч	1,3		35	Почки
3-го поколения
цефотаксим (клафоран)	2 г каждые 6-8 ч	1,0	5,6-44	35	Почки
цефтазидим (фортум)	2 г каждые 8 ч	1,8	0,5-30	17	Почки
цефтриаксон (роцефин)	1-2 г каждые 12 ч	8,0	1,2-39	83-96	Почки-50% Желчь-40%

---

Цефалоспорины легко проникают в различные ткани и среды организма, включая легкие, органы малого таза, перикард, брюшину, плевру, синовиальные оболочки. С терапевтических позиций большое значение имеет способность ряда цефалоспоринов (цефтриаксон, цефуроксим, цефтазидим, цефотаксим) проникать в цереброспинальную жидкость.

Большинство цефалоспоринов выводятся почками; при этом в моче создаются концентрации этих препаратов, во много раз превышающие минимально ингибирующие для большинства актуальных возбудителей инфекций мочевыводящих путей. Вследствие этого в лечении последних можно с успехом использовать среднетерапевтические дозы цефалоспоринов, но при снижении клубочковой фильтрации необходима соответствующая коррекция вводимой дозы антибиотика. Исключением из этого правила являются цефтриаксон и цефоперазон, экскретируемые преимущественно с желчью. Эти препараты не удаляются при гемодиализе, поэтому при проведении этой процедуры не требуется дополнительного увеличения дозы антибиотика.

При заболеваниях печени, даже в отсутствие асцита и его влияния на распределение антибиотика, существенно нарушается фармакокинетика большинства цефалоспоринов.

В отличие от фторхинолонов и аминогликозидов цефалоспорины не оказывают дозозависимого бактерицидного действия. При приеме препаратов быстро достигается максимальная концентрация их в сыворотке крови с последующим снижением ее ниже минимальной ингибирующей: период полужизни большинства цефалоспоринов составляет 0,5-2 ч, и лишь у цефтриаксона достигает 8 ч. В связи с этим, а также с непостоянным и непродолжительным постантибиотическим эффектом необходимо строго придерживаться рекомендаций относительно кратности введения цефалоспоринов.

Цефалоспорины 1-го поколения

Цефалоспорины 1-го поколения обладают высокой активностью против грамположительных кокков и умеренной в отношении M.catarrhalis, E.coli, P.mirabilis, K.pneumoniae. Штаммы Bacteroides fragilis резистентны к действию цефалоспоринов 1-го поколения. Препараты этой группы практически неактивны в отношении H.influenzae, метициллинрезистентных стафилококков, пенициллинрезистентных пневмококков и энтерококков. Антибактериальная активность цефалоспоринов 1-го поколения, вводимых внутрь и парентерально, практически одинакова (табл. 4).

Таблица 4. Антимикробная активность цефалоспоринов 1-го поколения

---

	1	2	3	4
Грамположительные микроорганизмы
St. aureus	$$$	$$$	$$$	$$$
Streptococci	$$$	$$$	$$$	$$$
Enterococci	&	&	&	&
Грамотрицательные микроорганизмы
Haemophilus influenzae	&	&	&	&
E.coli	$$	$$$	$$	$$$
Klebsiella ssp.	$$	$$$	$$	$$$
Serratia marcescens	&	&	&	&
Proteus mirabilis	$$	$$	$$	$$$
Pseudomonas aeruginosa	&	&	&	&
Анаэробы
Clostridii	$$	$$	$$	&
Bacteroides fragilis	&	&	&	&

Примечание:
Парентеральные: 1. Цефалотин 2. Цефазолин (кефзол, цезолин, цефамезин) 3. Цефапирин (цефрадил)	$$$ - очень хорошая $$- хорошая $- слабая &- действие отсутствует
Энтеральные 4. Цефалексин

Цефалотин (кефлин) - антибиотик, предназначенный для парентерального введения, который хорошо распределяется в различных тканях и средах организма, за исключением цереброспинальной жидкости. Цефалотин меньше других цефалоспоринов 1-го поколения подвержен гидролизу стафилококковыми бета-лактамазами, в связи с чем его считают оптимальным антибиотиком класса цефалоспоринов для лечения стафилококкового эндокардита и иных неменингеальных инфекций стафилококкового происхождения.

Цефазолин (кефзол) по спектру антимикробной активности близок к цефалотину (объективно последний более эффективен в отношении E.coli и Klebsiella spp.). Цефазолин более уязвим для деградирующего действия стафилококковых бета-лактамаз. Благодаря улучшенным фармакокинетическим показателям, позволяющим назначать препарат 3 раза в сутки, хорошей переносимости при внутривенном и внутримышечном введении цефазолин остается самым популярным цефалоспорином 1-го поколения для парентерального введения.

---

Цефалексин (кефлекс) - антибиотик, предназначенный для приема внутрь, обладающий способностью быстро абсорбироваться из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация препарата в сыворотке крови отмечается через 1 ч после приема 0,5 г его. Период полужизни цефалексина в сыворотке крови составляет около 50 мин. Более 90% препарата посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции выводятся с мочой в неизмененном виде. Цефалексин легко проникает в интерстициальную и внутриглазную жидкости, слизистую оболочку и секрет околоносовых пазух, но плохо - в цереброспинальную жидкость.

Клиническое применение цефалоспоринов 1-го поколения. Цефалоспорины 1-го поколения с успехом используют при лечении стафилококковых и стрептококковых (за исключением вызываемых энтерококками) инфекций. В общем виде это - инфекционные заболевания кожи и мягких тканей, стрептококковый фарингит, внебольничная пневмония пневмококковой этиологии. Антибиотики этой группы неэффективны при заболеваниях, обусловленных H.influenzae и M.catarrhalis (синуситы, средний отит, обострения хронической обструктивной болезни легких). Цефалоспорины 1-го поколения дают выраженный эффект при лечении внебольничных неосложненных инфекций мочевыводящих путей, однако в подобной клинической ситуации предпочтение, как правило, отдают триметоприму (сульфаметоксазолу), прежде всего из-за его низкой стоимости.

С учетом особенностей спектра антимикробной активности (неуязвимость грамотрицательных микроорганизмов) и фармакокинетики (непроницаемость гематоэнцефалического барьера) Цефалоспорины 1-го поколения признают бесперспективными для применения в рамках эмпирической терапии нозокомиальных (госпитальных) инфекций и менингита.

Благодаря доказанной эффективности, относительно продолжительному периоду полувыведения и невысокой стоимости цефазолин достаточно широко используют в качестве профилактического средства при проведении "чистых" оперативных вмешательств: операций на сердце и сосудах, голове и шее (с предположительным повреждением слизистой оболочки ротоглотки), желудке и желчевыводящих путях, ортопедических операций, гистерэктомии. В то же время Цефалоспорины 1-го поколения не рекомендуется назначать при колоректальных операциях, аппендэктомии, в случае угрозы инфицирования метициллинрезистентными штаммами S.aureus.

---