Файл: Психиатрия и клинические нейронауки Воспаление и посттравматическое стрессовое расстройство.docx
ВУЗ: Не указан
Категория: Не указан
Дисциплина: Не указана
Добавлен: 10.01.2024
Просмотров: 75
Скачиваний: 1
ВНИМАНИЕ! Если данный файл нарушает Ваши авторские права, то обязательно сообщите нам.
Психиатрия и клинические нейронаукиВоспаление и посттравматическое стрессовое расстройствоHiroaki Hori, MD, and Yoshiharu Kim, MD, PhD¹ (Отдел поведенческой медицины, Национальный институт психического здоровья, Национальный центр неврологии и психиатрии, Токио, Япония)В настоящее время посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) диагностируется исключительно на основании классических психологических и поведенческих симптомов, однако растет объем доказательств, подчеркивающий связь между этим расстройством и изменениями в иммунной системе.Исследования продемонстрировали, что посттравматическое стрессовое расстройство связано со значительным повышением числа коморбидных заболеваний, таких как метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания,а также аутоиммунные заболевания, при которых возникает нарушение иммунной регуляции.В связи с этим, ряд исследований биомаркеров крови, сообщили,что люди с ПТСР имеют значительно повышенный уровень провоспалительных маркеров, такие как интерлейкин-1β, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли и С-реактивный белок.Более того, различные исследования на животных и людях показали, что само воспаление играет важную роль патогенезе ПТСР.В этом обзоре мы суммируем доказательства, наводящие на размышления об усилении воспаления при ПТСР. Затем мы исследуем результаты, которые предполагают возможные механизмы воспаления при ПТСР с точки зрения двух разных, но взаимосвязанных точек зрения: предполагаемые причины повышенных провоспалительных маркеров и возможные последствия, которые вызывает воспаление.Учитывая, что в настоящее время существует дефицит в методиках лечения посттравматического стресса, в данном обзоре будут обсуждаться возможности новых терапевтических подходов с использованием медикаментозных и немедикаментозных средств, которые обладают противовоспалительным эффектом.Несмотря на повышенное внимание к воспалению при ПТСР, многое предстоит выяснить, в том числе более подробные механизмы воспаления, потенциальную полезность воспалительных биомаркеров в качестве диагностических и прогностических маркеров, а также эффективность новых стратегий лечения.Ключевые слова: цитокин, воспаление, нейровоспаление, посттравматическое
стрессовое расстройство, лечение.Воспалительные маркеры при ПТСРВсе больше исследований показывают, что люди с ПТСР показывают значительно повышенный уровень воспалительных маркеров в крови, таких как IL-1β, IL-6, TNF-α и CRP, по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. Среди них лучше всего изучен ИЛ-6. ИЛ-6 провоспалительный маркер, для которого почти всегда достоверно увеличение его содержания в крови у пациентов с ПТСР, дополнительно сообщается о значительно более высоких уровнях IL-6 в сыворотке у женщин с посттравматическим стрессовым расстройством, чем у здоровых женщин контрольной группы. Однако есть исследования, в которых сообщается о подобном или даже более низком уровне маркеров воспаления, таких как IL-6, TNF-α и СРБ у лиц с посттравматическим стрессовым расстройством по сравнению с контрольной группой.Временная связь между воспалением и ПТСР.Гораздо менее информации о том, предшествует или следует за началом посттравматического стрессового расстройства увеличение провоспалительных маркеров. Так, некоторые исследование показали, что уровни СРБ в плазме были связаны с будущими симптомами посттравматического стрессового расстройства, предполагая, что воспаление может представлять собой фактор риска развития посттравматического стрессового расстройства.И наоборот, другие авторы, использующее данные лонгитюдных исследований , сообщили что не было никаких существенных различий в уровнях воспалительных маркеров до начала ПТСР у женщин с посттравматическим стрессовым расстройством и женщин контрольной группы.Эти противоречивые результаты в совокупности могут свидетельствовать о том, что оба направления временной связи между воспалением и началом ПТСР зависит от конкретного человека и ситуации. Также возможно, что ранее существовавшее воспаление усиливается после развития ПТСР.Механизмы, лежащие в основе связи между воспалением и ПТСРПровоспалительное состояние, связанное со стрессом, получило название «стерильное воспаление»,то есть воспаление при отсутствии патогена.Стерильное воспаление может быть вызвано активацией рецепторов, которые обнаруживают эндогенные лиганды, так называемые молекулярные паттерны, связанные с опасностью (или повреждением) (DAMP damage-associated molecular patterns).DAMP представляют собой немикробные эндогенные молекулы ,количество которых, увеличивается в ответ на физическую и психологическую нагрузку. Считается, что DAMP представляет из себя множество различных молекул, такие как белки теплового шока, белки S100, мочевые кислоты,и аденозинтрифосфат.Возможно, провоспалительное состояние при ПТСР возникает в результате изменений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси и активацией вегетативной нервной системы.Стресс увеличивает синтез и высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ),который стимулирует симпатическую нервную систему для производства катехоламинов, в том числе норадреналина (который приводит к ряду симптомов посттравматического стрессового расстройства, таких как повышенное возбуждение). Повышенное высвобождение норадреналина может индуцировать продукцию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 и IL-6. Эти цитокины, в свою очередь, стимулируют выделение КРГ, следовательно повышается уровень кортизола. Однако большое количество данных свидетельствует о снижении уровня кортизола при посттравматическом стрессовом расстройстве при повышенном КРГ. Сам кортизол может снижать синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов. Снижение способности кортизола ингибировать воспалительные реакции при посттравматическом стрессовом расстройстве может усугубить провоспалительное состояние.Другой механизм развития воспаления ,предполагает ,что повышенная провоспалительная активность при ПТСР обусловлена, метаболическими нарушениями, такими как диабет и дислипидемия, которые часто наблюдаются у людей с этим расстройством. Кроме того,ПТСР связано с нездоровым образом жизни, включающим в себя как отсутствие физической активности,так и нездоровые пищевые привычки (например, переедание и повышенное потребление фаст-фудов),а также курение. Эти вредные привычки жизни могут также способствовать воспалению.
Возможные последствия усиления воспаления в посттравматическом стрессовом расстройствеИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-1β влияют на мозг на морфологическом, функциональном и когнитивном уровнях,тем самым влияя, на нейрогенез, синаптическую пластичность и память/обучение. Таким образом, воспаление на периферии, может способствовать нейровоспалению за счет активации микроглии и астроцитов из-за действия провоспалительные цитокинов, воздействующих на головной мозг путем активного транспорта через ГЭБ, через негерметичные участки в ГЭБ или по нервным волокнам.В подверженном стрессу головном мозге микроглия продуцирует цитотоксические молекулы, такие как провоспалительные цитокины и глутамат.Кроме того, эти провоспалительные медиаторы активирует астроциты, которые также высвобождают цитокины и далее вызывают активацию микроглии; таким образом, связь между микроглией и астроцитами может усиливать провоспалительную реакцию, инициированную микроглией. Эти реакции микроглиии и астроцитов могут в конечном итоге привести к функциональным или структурным изменениям головного мозга.Морфофункциональные изменения проявляются в виде нарушений когнитивных функций, включая вербальную память, обучение, рабочую память, внимание и исполнительные функции.Примечательно, что, повышенный уровень воспалительных маркеров(в частности ИЛ-6) коррелировал с более низкими когнитивными функциями у пациентов с ПТСР.Возможные стратегии противовоспалительного леченияВ настоящее время не хватает фармакологических методов лечения ПТСР. Только два селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), пароксетин и сертралин, одобрены международными организациями, включая Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в частности селективный ингибитор ЦОГ-2, целекоксиб, показал хорошие результаты у пациентов с депрессией.Лечение моноклональными антителами, одобренными для лечение аутоиммунных заболеваний и рака
стрессовое расстройство, лечение.Воспалительные маркеры при ПТСРВсе больше исследований показывают, что люди с ПТСР показывают значительно повышенный уровень воспалительных маркеров в крови, таких как IL-1β, IL-6, TNF-α и CRP, по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. Среди них лучше всего изучен ИЛ-6. ИЛ-6 провоспалительный маркер, для которого почти всегда достоверно увеличение его содержания в крови у пациентов с ПТСР, дополнительно сообщается о значительно более высоких уровнях IL-6 в сыворотке у женщин с посттравматическим стрессовым расстройством, чем у здоровых женщин контрольной группы. Однако есть исследования, в которых сообщается о подобном или даже более низком уровне маркеров воспаления, таких как IL-6, TNF-α и СРБ у лиц с посттравматическим стрессовым расстройством по сравнению с контрольной группой.Временная связь между воспалением и ПТСР.Гораздо менее информации о том, предшествует или следует за началом посттравматического стрессового расстройства увеличение провоспалительных маркеров. Так, некоторые исследование показали, что уровни СРБ в плазме были связаны с будущими симптомами посттравматического стрессового расстройства, предполагая, что воспаление может представлять собой фактор риска развития посттравматического стрессового расстройства.И наоборот, другие авторы, использующее данные лонгитюдных исследований , сообщили что не было никаких существенных различий в уровнях воспалительных маркеров до начала ПТСР у женщин с посттравматическим стрессовым расстройством и женщин контрольной группы.Эти противоречивые результаты в совокупности могут свидетельствовать о том, что оба направления временной связи между воспалением и началом ПТСР зависит от конкретного человека и ситуации. Также возможно, что ранее существовавшее воспаление усиливается после развития ПТСР.Механизмы, лежащие в основе связи между воспалением и ПТСРПровоспалительное состояние, связанное со стрессом, получило название «стерильное воспаление»,то есть воспаление при отсутствии патогена.Стерильное воспаление может быть вызвано активацией рецепторов, которые обнаруживают эндогенные лиганды, так называемые молекулярные паттерны, связанные с опасностью (или повреждением) (DAMP damage-associated molecular patterns).DAMP представляют собой немикробные эндогенные молекулы ,количество которых, увеличивается в ответ на физическую и психологическую нагрузку. Считается, что DAMP представляет из себя множество различных молекул, такие как белки теплового шока, белки S100, мочевые кислоты,и аденозинтрифосфат.Возможно, провоспалительное состояние при ПТСР возникает в результате изменений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси и активацией вегетативной нервной системы.Стресс увеличивает синтез и высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ),который стимулирует симпатическую нервную систему для производства катехоламинов, в том числе норадреналина (который приводит к ряду симптомов посттравматического стрессового расстройства, таких как повышенное возбуждение). Повышенное высвобождение норадреналина может индуцировать продукцию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1 и IL-6. Эти цитокины, в свою очередь, стимулируют выделение КРГ, следовательно повышается уровень кортизола. Однако большое количество данных свидетельствует о снижении уровня кортизола при посттравматическом стрессовом расстройстве при повышенном КРГ. Сам кортизол может снижать синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов. Снижение способности кортизола ингибировать воспалительные реакции при посттравматическом стрессовом расстройстве может усугубить провоспалительное состояние.Другой механизм развития воспаления ,предполагает ,что повышенная провоспалительная активность при ПТСР обусловлена, метаболическими нарушениями, такими как диабет и дислипидемия, которые часто наблюдаются у людей с этим расстройством. Кроме того,ПТСР связано с нездоровым образом жизни, включающим в себя как отсутствие физической активности,так и нездоровые пищевые привычки (например, переедание и повышенное потребление фаст-фудов),а также курение. Эти вредные привычки жизни могут также способствовать воспалению.
Возможные последствия усиления воспаления в посттравматическом стрессовом расстройствеИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-1β влияют на мозг на морфологическом, функциональном и когнитивном уровнях,тем самым влияя, на нейрогенез, синаптическую пластичность и память/обучение. Таким образом, воспаление на периферии, может способствовать нейровоспалению за счет активации микроглии и астроцитов из-за действия провоспалительные цитокинов, воздействующих на головной мозг путем активного транспорта через ГЭБ, через негерметичные участки в ГЭБ или по нервным волокнам.В подверженном стрессу головном мозге микроглия продуцирует цитотоксические молекулы, такие как провоспалительные цитокины и глутамат.Кроме того, эти провоспалительные медиаторы активирует астроциты, которые также высвобождают цитокины и далее вызывают активацию микроглии; таким образом, связь между микроглией и астроцитами может усиливать провоспалительную реакцию, инициированную микроглией. Эти реакции микроглиии и астроцитов могут в конечном итоге привести к функциональным или структурным изменениям головного мозга.Морфофункциональные изменения проявляются в виде нарушений когнитивных функций, включая вербальную память, обучение, рабочую память, внимание и исполнительные функции.Примечательно, что, повышенный уровень воспалительных маркеров(в частности ИЛ-6) коррелировал с более низкими когнитивными функциями у пациентов с ПТСР.Возможные стратегии противовоспалительного леченияВ настоящее время не хватает фармакологических методов лечения ПТСР. Только два селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), пароксетин и сертралин, одобрены международными организациями, включая Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в частности селективный ингибитор ЦОГ-2, целекоксиб, показал хорошие результаты у пациентов с депрессией.Лечение моноклональными антителами, одобренными для лечение аутоиммунных заболеваний и рака
, является простым способом блокировать цитокины. Среди средств этого класса эффективны инфликсимаб, адалимумаб (антитела против TNF-α) и тоцилизумаб (антитела к рецептору ИЛ-6) в лечении депрессии.Глюкокортикоиды могут облегчить симптомы посттравматического стрессового расстройства при применении в качестве самостоятельного лечения или в комбинации с психотерапией.Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), которые в основном используются для лечения гипертонии, как предполагается, также обладают противовоспалительными свойствами.Помимо фармакологических препаратов, в исследованиях сообщалось о потенциально благотворном влиянии здорового образа жизни, включающим в себя физические упражнения и определенные диетические привычки, такие как употребление рыбьего жира и напитков с лактобациллами.
Будущие направления исследований
С клинической точки зрения можно ожидать, что воспалительные маркеры могут служить биомаркерами посттравматического стрессового расстройства. Усиление воспаления наблюдается не у всех пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством, и это не является уникальной особенностью ПТСР среди психических расстройств. Это говорит о том, что воспаление лучше рассматривать как трансдиагностический биомаркер психических расстройств.Что касается стратегий лечения,это означает, что психиатрические пациенты с повышенным воспалением, независимо от диагноза, могут помочь препараты с противовоспалительным характеристики.