ARBEITSGEMEINSCHAFT DER WISSENSCHAFTLICHEN MEDIZINISCHEN FACHGESELLSCHAFTEN

Reinhard Dummer

Руководство немецкого общества онкологов и немецкого дерматологического общества

Лимфомы кожи

 

Общие вопросы

1.1. Определение

Лимфомы кожи являются гетерогенной группой неопластических заболеваний, обусловленных пролиферацией клона лимфоцитов в коже. Они цитоморфологически сопоставимы с лимфомами других локализаций, например, желудочно-кишечного тракта или лимфоузлов. По причине наличия особенностей поражения кожи, проявляющееся клинически и гистологически, обычно существуют особые классификации этих патологий [Burg et al. 1994].

1.2. Классификация

Выделяют Т-клеточные и В-клеточные лимфомы (таблица 1 и 2) [Burg et al. 1994].

Целесообразность выделения T- и B-клеточных лимфом обусловлена как особенностью клинической картины, так и принципиальным различием прогноза заболеваний. Если сравнивать грубо, то T-клеточные лимфомы по клинике и прогнозу отличаются более тяжелым течением, чем кожные B-клеточные лимфомы. Клинические проявления также имеют отличия: T-клеточные лимфомы склонны к генерализованному поражению кожного покрова, в то время как B-клеточные лимфомы часто манифестируют одиночными элементами.

В таблице 1 приведена классификация лимфом кожи ВОЗ [Heenan et al. 1996], в таблице 2 приведена современная классификация EORTC.

Таблица 1: Классификация ВОЗ [Heenan et al. 1996]

T-клеточные лимфомы кожи

Грибовидный микоз

Синдром Сезари

Педжетоидный ретикулез (типа Woringer-Kollop)

T-клеточная лимфома взрослых/Лейкемия

B-клеточные лимфомы кожи

Плазмоцитома кожи

Плеоморфные варианты лимфом кожи

Иммунобластная T-клеточная лимфома

Большеклеточная анапластическая лимфома

Поражение кожи при лейкемии

Таблица 2: Классификация EORTC группы "Лимфомы кожи" 1996 [ Burg et al. 1994]

T-клеточные лимфомы кожи
Вялотекущие (Продолжительность жизни > 10 лет)	· Грибовидный микоз + фолликулярный муциноз, педжетоидный ретикулез · Большеклеточная ТКЛК, CD30+ (анапластическая, иммунобластная, плеоморфная) · Лимфоматиодный папулез
Быстропрогрессирующие (продолжительность жизни < 5 лет)	· Синдром Сезари · Большеклеточная ТКЛК, CD30- (иммунобластная, плеоморфная)
Переходные	· Гранулематоз кожи · Плеоморфная ТКЛК, мелко-/среднеклеточная подкожная панникулитоподобная ТКЛК [Burg et al. 1991]
B-клеточные лимфомы кожи
Вялотекущие (Продолжительность жизни > 10 лет)	· Центроцитарная лимфома · Иммуноцитома (включая В-клеточную лимфому краевой зоны)
Быстропрогрессирующие (продолжительность жизни < 5 лет)	· Синдром Сезари · Большеклеточная B-клеточная лимфома ног
Переходные	· Интраваскулярная ВКЛК · Плазмоцитома

 

0. T-клеточные лимфомы кожи

В Европе также принято разделение T-клеточных лимфом на различные подгруппы по цитоморфологическому принципу, основанному на определении CD рецепторов. Разумеется учитывается также клиническое течение (таблица 2). 

---

2.1. Грибовидный микоз

Грибовидный микоз является самой частой злокачественной лимфомой кожи. Заболевание имеет характерное клиническое течение. Начальная стадия характеризуется появлением медленно прогрессирующих "экзематоидных" пятен. При переходе в так называемую бляшечную стадию элементы уплотняются и становятся ощутимыми для пальпации. При прогрессировании заболевания развивается опухолевая стадия, манифестирующая светло-красными или коричневато-красными узлами с наклонностью к изъязвлению. Процесс не обязательно последовательно проходит все три стадии, возможен непоследовательный переход и возможно начало грибовидного микоза с опухолевой стадии [Burg, Braun-Falco, 1983].  

2.2. Синдром Сезари

Под синдромом Сезари понимают сочетание эритродермии, сопровождающейся зудом, генерализованной лимфаденопатии, а также наличие атипичных лимфоцитов (клетки Сезари) при лейкоцитозе в периферической крови. Заболевание рассматривается в настоящее время как лейкемический вариант грибовидного микоза. Лейкоцитоз обычно составляет от 10.000 до 50.000 (до 100.000 лейкоцитов/мл). Типичным проявлением являются рефрактерный к терапии ладонно-подошвенный кератоз, а также диффузная алопеция. Прогноз более плохой, чем при грибовидном микозе.

2.3. CD30+ большеклеточная T-клеточная лимфома кожи

Гистологическая картина CD30+ большеклеточной (плеоморфной или анапластической) T-клеточной лимфомы кожи соответствует картине CD30+ анапластической лимфомы из лимфатических узлов. Узловые лимфомы с этим фенотипом имеют крайне неблагоприятный прогноз. Совершенно в противоположность этому, прогноз для CD30+ T-клеточной лимфомы кожи очень положителен. По этой причине многие первоначально рассматривают кожные CD30+ лимфомы как злокачественные лимфомы из лимфатических узлов, хотя их патогенез достаточно различен. Это проявляется даже в скорости деления клеток t(2,5). [DeBruin et al. 1993].

 

0. B-клеточные лимфомы кожи

В отличие от T-клеточных лимфом, B-клеточные лимфомы, составляющие примерно 25 % от всех кожных лимфом, характеризуются относительно однотипным клиническим течением. Клинически чаще всего проявляются быстро растущей одиночной опухолью. Множественные опухоли обычно редкость. Внекожные проявления в основном отсутствуют, поэтому смертность невысока.

1. Диагностика

Диагноз большинства лимфом кожи может быть поставлен уже клинически, тем не менее необходимы гистологическое и иммуно-гистологическое исследования. Появившиеся недавно молекулярно-биологические методы оказывают все больше и большее влияние на диагностику и классификацию злокачественных лимфом кожи, а также играют важную роль в определении степени злокачественности реактивного лимфоцитарного инфильтрата [Wood et al. 1994]

4.1. Биопсия/Гистология

Клинически подозрительный участок кожи следует подвергать диагностической эксцизии (при необходимости имеет смысл сделать несколько биопсий). При подозрении на злокачественную лимфому принципиально необходимо брать участок кожи, изготавливая нефиксированный замороженный препарат и препарат для обычной парафиновой заливки для дальнейшего гистологического исследования.

---

4.2. Молекулярно-биологическое исследование

Методом моноклональных антител можно выявить ДНК, мРНК, мембранные белки, гены T-клеточных рецепторов и иммуноглобулинов и продукты, кодируемые соответствующими генами.

При наличии элементов с выраженной лимфоцитарной инфильтрацией может применяться метод иммуноблотинга. Разумеется чувствительность этих методов оказывается часто не достаточна высокой, поэтому шире должны использоваться методы с использованием ПЦР (полимеразная цепная реакция).

 

Таблица 3: Необходимые методы диагностики лимфом кожи

Клиническое обследование:	· Тщательное изучение всех элементов сыпи · Подробное исследование всех лимфатических узлов (пальпация, при необходимости УЗИ лимфоузлов) · Пальпация печени и селезенки · Вспомогательный метод: фотодокументирование
Инструментальная диагностика:	· УЗИ органов брюшной полости · Рентгенография органов грудной клетки в 2 проекциях · Вспомогательный метод: КТ грудной клетки, КТ органов брюшной полости и другие вспомогательные целенаправленные методы исследования
Лабораторные исследования:	· Полное обычное лабораторное обследование (биохимическое исследование крови, ОАК, детальная картина крови, печеночные ферменты, почечные пробы, ЛДГ, электролиты, электрофорез белков)
При B-клеточных лимфомах:	· Иммуноэлектрофорез сыворотки и мочи · Биопсия КМ грудины
При T-клеточных лимфомах:	· Исследование крови на наличии клеток Сезари · Биопсия пораженного участка кожи · Вспомогательный метод: Биопсия увеличенных лимфатических узлов и органов

 

0. TNM-стадии лимфом кожи

Для подразделения лимфом кожи по стадиям используется классификация TNM, которая также имеет определенное прогностическое значение [Bunn, Lamberg, 1979; Kerl, Sterry, 1987]. В частности, что касается Т-клеточных лимфом, то прогноз на ранних стадиях (Ia - IIA) как правило очень благоприятный и продолжительность жизни составляет около 10 - 20 лет.

На более поздних стадиях (стадия III, синдром Сезари) прогноз в значительной степени неблагоприятный. Ожидаемая продолжительность жизни в этом случае составляет около 3 лет.

По-прежнему нет общепринятой TNM-классификации для всех лимфом кожи. В 1987 г. Kerl и Sterry была предложена TNM-классификация T-клеточных лимфом (таблица 4). Мы приводим модифицированную классификацию, основанную на прежней, которая была рекомендована в дополнение к TNM 1993 (UICC 1993) и будет далее разрабатываться (таблица 5).

 

Таблица 4: TNM-классификпация и стадии T-клеточной лимфомы кожи по Kerl и Sterry 1987

Категория	Описание
T: Кожа
T0	Клинические и/или гистологические подозрительные изменения
T1	Экзематозный очаг, бляшки: < 10 % поверхности тела
T2	Экзематозный очаг, бляшки: > 10 % поверхности тела
T3	Опухоли (больше одной)
T4	Эритродермия
N: Лимфатические узлы
N0	Ни один лимфатический узел не пальпируется
N1	Лимфоузлы пальпируются; гистологически нет оснований для ТКЛК
N2	Лимфатические узлы не пальпируются; на гистологии - инфильтрат представляет Т-клеточную лимфому
N3	Лимфоузлы пальпируются; на гистологии - инфильтрат представляет Т-клеточную лимфому
B: Периферическая кровь
B0	Атипичных лимфоцитов в периферической крови нет (< 5%)
B1	Атипичные лимфоциты в периферической крови (> 5%)
M: Внутренние органы
M0	Внутренние органы не заинтересованы в опухолевый процесс
M1	Гистологически подтвержденная заинтересованность внутренних органов

---

 

Стадии	T	N	M
IA	1	0	0
IB	2	0	0
IIA	1/2	0	0
IIB	3	0/1	0
III	4	0/1	0
IVA	1-4	2/3	0
IVB	1-4	0-3	1

 

Таблица 5: Классификация кожных T-клеточных лимфом (UICC 1993) (Классификация применима ко всем типам кожных Т-клеточных лимфом)

Категория	Описание
T: Первичная опухоль
TX	Первичная опухоль не существует
T0	Нет оснований для первичной опухоли
T1	Ограниченные бляшки, папулы или экзематозные участки занимают менее 10% поверхности тела
T2	Диссеминированные бляшки, папулы или экзематозные участки занимают более 10% поверхности тела
T3	Опухоли (одна или несколько)
T4	Генерализованная эритродермия
N: Лимфатические узлы
NX	Регионарные лимфатические узлы не могут быть вовлечены
N0	Регионарные лимфатические узлы не вовлечены
N1	Регионарные лимфатические узлы вовлечены
M: Нерегионарные внекожные вовлечения (отдаленные метастазы)
MX	Нерегионарные внекожные вовлечения не могут существовать
M0	Нет нерегионарных внекожных вовлечений
M1	Нерегионарные внекожные вовлечения

Группировка по стадиям на основе классификации TNM:

Стадии	T	N	pN	M
IA	1	0	0,X	0
IB	2	0	0,X	0
IIA	1/2	1	0,X	0
IIB	3	0/1	0,X	0/1
III	4	0/1	0,X	0
IVA	1-4	0/1	1	0
IVB	1-4	0/1	0/1	1

 

1. Терапия

Так как злокачественные лимфомы кожи представляют гетерогенную группу заболеваний, не существует в распоряжении единой тактики ведения. Ситуация усложняется также вследствие того, что практически не существует контролируемых проспективных исследований, четко определяющих дозы, сроки или эффективные комбинации препаратов. Кроме того терапия Т-клеточных лимфом кожи (ТКЛК) [Dummer et al. 1996, Jцrg et al. 1994, Kalinke et al. 1996] отличаются от терапии В-клеточных лимфом кожи.

Сегодня рекомендуется стадийная, более сдержанная терапия ТКЛК (см. таблицу 6). На ранних стадиях на первом месте стоит местная терапия: применяются местные стероиды, PUVA (псорален плюс UVA), локально наносимые цитостатики, такие как BCNU или радиотерапия быстрыми электронами и мягколучевая рентгенотерапия. В прогрессирующих стадиях используется системная терапии, например комбинация PUVA с ретиноидами или рекомбинантным интерфероном-a . При лейкемическом варианте (синдром Сезари) экстракорпоральный фотоферез у 50 % пациентов позволяет добиться ремиссии [Heald et al. 1992]. Особенно это эффективно при сочетании с a -интерфероном или ретиноидами. На поздних стадиях может применятся также паллиативная химиотерапия. При этом всегда разумеется следует помнить, что выраженное влияние на продолжительность жизни не подтверждено [Kaye et al. 1989], и что эти методы лечения ведут к дальнейшей иммуносупрессии и при этом часто встречаются инфекционные осложнения. В таблице 5 представлена рекомендуемая лечебная тактика в зависимости от стадии заболевания.

---

Первичные В-клеточные лимфомы без прочих проявлений имеют значительно более благоприятный прогноз, чем узловые В-клеточные лимфомы, даже если они гистологически определяются как "высоко злокачественные". Поэтому во многих случаях достаточна местная терапия. Возможно оперативное иссечение или радиотерапия (мягколучевая рентгенотерапия 6-10 сеансов по 200 кГр, 50 кВ, 2 раза в неделю, быстрые электроны 4000 кГр) [Goldschmidt 1991]. При множественных элементах может применятся также PUVA терапия. Только при экстракутанных проявлениях начинают с полихимиотерапии в условиях гемато-/онкологического отделения [Joly et al. 1991].

6.1. Оперативная терапия

Нет необходимости применять оперативное вмешательство в случае высоко радиочувствительных опухолей, при этом наверное хороших косметических результатов можно добиться только в единичных случаях. Хирургическое иссечение может быть выполнено при одиночных элементах плеоморфной ТКЛК (часто CD30+) и при одиночных элементах В-клеточной лимфомы кожи. В обоих случаях операция может быть выполнена только в случае курабельности, что предполагает возможность безопасного иссечения ткани с захватом 0,5 - 1,0 см.

 

Таблица 6: Рекомендации по терапии ТКЛК в зависимости от стадии процесса [Dummer et al. 1996]

Стадия	Терапия
Стадия Ia,Ib и IIa	· PUVA (псорален (5-метоксипосрален 1,2 мг/кг или 8-метоксипсорален 0,8-1,2 мг/кг массы тела) за 2 часа перед UVA 0,5-6,0 J/см2 3 раза в неделю) возможно сочетание с 0,5-1 мг ацитретина /кг (Re-PUVA). · Аппликации Carmustine (BCNU), 5 мг в Unguentum cordis по 3 дня 2 недели (опасаться тромбоцитопении)
При прогрессировании:	· PUVA с a -ИФ (3-9 млн. МЕ. в/м 3 раза в неделю) 0,5-1 мг ацитретина /кг массы тела с a -ИФ (3-9 млн. МЕ. в/м 3 раза в неделю) · общие "быстрые электроны" (до 3000 кГр на курс) · Метотрексат 7 -20 мг/м2 поверхности тела, 1 раз в неделю.
Стадия IIb	· PUVA с a -ИФ или ацитретрин с a -ИФ по вышеприведенной схеме с мягколучевой рентгенотерапией (6-10 сеансов по 200 кГр, 50 кВ, 2 раза в неделю). · общая "быстроэлектронная терапия"
При прогрессировании:	Химиотерапия · Knospe-Schema (хлорамбуцил от 0,4 до 0,7 мг/кг массы тела с 1 до 3 per os, преднизолон 75 мг в 1 день, 50 мг во 2 день, 25 mg в 3 день per os) повторить с 15 дня · COP (винкристин 1,4 мг/м2 поверхности тела максимально до 2 мг в/в в 1 день, циклофосфамид 400 мг/м2 поверхность тела в/в на 1-5 день, преднизолон 100 мг/м2 поверхность тела на 1-5 день per os) повторить с 29 дня · CHOP (циклофосфамид 750 мг/м2 поверхность тела в/в в 1 день, адриамицин 50 мг/м2 в/в 1 день, винкристин 1,4 мг/м2 поверхность тела max. До 2 мг в/в в 1 день, преднизолон 100 мг/м2 в 1-5 per os) повторить с 29 дня при гистологических признаках высокой злокачественности. · COPBLAM (циклофосфамид 400 мг/м2 в/в в 1 день, винкристин 1,0 мг/м2 в 1 день, преднизолон 40 мг/м2 в 1-10 день per os, блеомицин 15 мг в/в на 14 день, адриамицин 50 мг/м2 в/в в 1 день, прокарбизин 100 мг/м2 в 1-10 день per os; повторить с 22 дня)
Стадия III (включает синдром Сезари)	· фотоферез (в 1 и 2 день курс 4 недели). В случае отсутствия ремиссии: дополнительно a -ИФ (3-9 млн. МЕ в/м 3 раза в неделю) плюс 0,5-1 мг ацитретина/кг. · метотрексат 7-20 мг/м2, 1 раз в неделю. · PUVA с a -ИФ см. выше
При прогрессировании:	· Паллиативная PUVA, · Общие "быстрые электроны", · мягколучевая рентгенотерапия, · Химиотерапия см выше, · Экспериментальная терапия (Интерлейкин-2-Fusiontoxine)
Стадия IVa, IVb	· Паллиативная терапия с химиотерапией (см выше), · Возможно сочетание с a -ИФ или ретиноидами (ср. выше), · Фотоферез при лейкемии · или экспериментальная терапия.

---

Смотрите также файлы

• МЕТОДИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ИППП.doc

• Ошибки диагностики в дерматологии.doc

• Поздняя кожная порфирия.doc

• 6-Базальноклеточный рак.doc

• 7-Синдром Пейтца.doc