Файл: Факультет химикофармацевтических технологий и биомедицинских препаратов Кафедра.docx

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего образования

«Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева»

Факультет химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов

Кафедра технологии химико-фармацевтических и косметических средств

ДОМАШНЕЕ ЗАДАНИЕ №2

«Проект спецификации на фарм. субстанцию: Дротаверина гидрохлорид»
Учебный предмет: "Современные методы физико-химического анализа органических веществ"

Выполнила: Зайцева М.Г.

Группа О-34


Проверила:

к.т.н., доц. Пенкина Ю.А.

_____________________

Москва 2023

Показатели	Методы	Нормы
1	2	3
Описание	ФЕАЭС Визуальный	От светло-желтого с зеленоватым оттенком до желтого с зеленоватым оттенком цвета кристаллический порошок без запаха или почти без запаха
Растворимость	ФЕАЭС Визуальный	Легко растворим в хлороформе, растворим в спирте 96 %, умеренно растворим в воде.
Подлинность	ФЕАЭС ИК-спектрометрия	ИК-спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру дротаверина гидрохлорида.
	Спектрофотометрия	УФ-спектр поглощения 0,0015 % раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области от 210 до 380 нм, должен иметь максимумы поглощения при 241 нм, 302 нм, 353 нм и минимумы поглощения при 223 нм, 262 нм, 322 нм.
	Качественные реакции 1) Реакция с железом (III) хлоридом 2) Реакция на хлориды	Коричнево-красное окрашивание Белый осадок.
Температура плавления	ФЕАЭС Капиллярный метод	От 208 до 212 ºС (с разложением).
Прозрачность раствора	ФЕАЭС Визуальный	Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным
Цветность раствора	ФЕАЭС Визуальный Метод II	Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», должна должен быть не интенсивнее эталона GY3 и интенсивнее эталона GY4
Родственные примеси	ФЕАЭС, ГФ XIV ТСХ или ВЭЖX	Суммарное содержание примесей не должно превышать 0,1 %
pH	ФЕАЭС, ГФ XII потенциометрический	От 3,5 до 5,5 (1 % раствор в воде).
Сульфатная зола	ФЕАЭС Метод гравиметрии	Не более 0,1 %
Тяжелые металлы	ГФ XIV Метод 2	Не более 0,002 %
Вода	ФЕАЭС, ГФ XII	Не более 3,0 %
Остаточные органические растворители	ФЕАЭС ГЖХ	2-пропанол – не более 0,5 %
Бактериальные эндотоксины	ФЕАЭС ЛАЛ-тест	Не более 4,3 ЕЭ на 1 мг активного вещества
Микробиологическая чистота	ФЕАЭС Прямой посев	Категория 1.2Б - Общее число аэробных бактерий и грибов (суммарно) не более 102 в 1 г субстанции; - Отсутствие энтеробактерий в 1 г; - Отсутствие Pseudomonas aeruginosa в 1 г; - Отсутствие Staphylococcus aureus в 1 г
Количественное определение	ФЕАЭС, ГФ XIV Неводное титрование	Не менее 98,0 % и не более 101,0 % в пересчете на безводное и свободное от остаточного органического растворителя вещество.
Срок годности	5 лет
Фармакологическая группа	Спазмолитическое средство

---

Международное непатентованное название:

Дротаверин гидрохлорид, дротаверин
Химическое название по IUPAС:

1-[(3,4-Диэтоксифенил)метил]-6,7-диэтокси-3,4-дигидроизохинолина гидрохлорид
Структурная формула:



Эмпирическая формула. C₂₄H₃₁NO₄·HCl
Молекулярная масса. 434,0 г/моль
Содержание действующего вещества. Содержит не менее 98,0% и не более 101,0% дротаверина гидрохлорида C₂₄H₃₁NO₄·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Описание проводят в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.3.6.0. Раздел «Свойства» в частных фармакопейных статьях.

От светло-желтого до зеленовато-желтого цвета кристаллический порошок почти без запаха.
Растворимость. Описание проводят в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.3.6.0. Раздел «Свойства» в частных фармакопейных статьях.

Легко растворим в хлороформе, растворим в спирте 96%, умеренно растворим в воде.
Подлинность.

ИК-спектрометрия. Испытание проводят в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.1.2.23. Абсорбционная спектрофотометрия в инфракрасной области.

Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца дротаверина гидрохлорида.

Спектрофотометрия. Испытание проводят в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.1.2.24. Абсорбционная спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях.  Ультрафиолетовый спектр 0,0015% раствора субстанции в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты в области длин волн от 210 до 440 нм должен иметь максимум поглощения при 241 нм, 302 нм и 353 нм и минимум поглощения при 223 нм, 262 нм и 322 нм.

Качественная реакция. Испытание проводят в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.1.3.1. Качественные реакции.

10 мг субстанции растворяют в 5 мл серной кислоты концентрированной, прибавляют 30 мкл 0,1 М раствора железа (III) хлорида; при нагревании смеси должно появиться зеленое окрашивание. После охлаждения прибавляют 30 мкл азотной кислоты разведенной 16%; должно появиться коричнево-красное окрашивание.

---

Качественная реакция.  Испытание проводят в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.1.3.1. Качественные реакции.

50 мг субстанции растворяют в 2 мл спирта 96%; полученный раствор должен давать характерную реакцию на хлориды.
Температура плавления. Испытание проводят в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.1.2.14. Температура плавления — капиллярный метод.

От 208 до 212 °C
Прозрачность раствора. Испытание проводят визуальным методом в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.1.2.1. Прозрачность и степень опалесценции жидкостей.

Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным 
Цветность раствора. Испытание проводят визуальным методом в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.1.2.2. Окраска и интенсивность окраски жидкостей.

Окраска раствора, полученного в испытании "Прозрачность раствора", должна по своей интенсивности находиться между эталонами GY₃ и GY₄.

pH. Испытание проводят в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.1.2.3. Потенциометрическое определение pH.

От 3,5 до 5,5.

Родственные примеси. Испытание проводят в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.1.2.28. Высокоэффективная жидкостная хроматография, по методике ГФ XIV, ФС.2.1.0098.18 «Дротаверина гидрохлорид».

Подвижная фаза (ПФ). Метанол - ацетонитрил - ацетатный буферный раствор 8:48:44.

Ацетатный буферный раствор. 2,176 г натрия ацетата безводного растворяют в 500 мл воды, прибавляют 6 мл уксусной кислоты ледяной, перемешивают, доводят объем раствора водой до 1000 мл и перемешивают.

Испытуемый раствор. Около 10 мг (точная навеска) субстанции растворяют в 3 мл ПФ и доводят тем же растворителем до 5,0 мл.

Раствор сравнения А. 0,5 мл испытуемого раствора доводят ПФ до 100,0 мл.

Раствор сравнения Б. 20 мг субстанции растворяют в 19 мл воды при нагревании до 40 - 50 °C, прибавляют 5 мг растертого калия перманганата, перемешивают в течение 2 мин, прибавляют 1 мл фосфорной кислоты концентрированной и вновь перемешивают до получения прозрачного раствора.

Хроматографические условия

Колонка	25 x 0,40 см, октадецилсилил силикагель (С18), 5 мкм;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объем пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания основного пика.

---

Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А и Б.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения Б:

- после пика дротаверина должны элюироваться 3 пика продуктов окисления;

- разрешение (R) между соседними пиками должно быть не менее 3,0;

- фактор асимметрии пика (A_s) дротаверина должен быть не более 2,0;

-относительное стандартное отклонение площади пика дротаверина должно быть не более 2,0% (6 определений).

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика любой примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%);

- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 10% от площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (менее 0,05%).
Вода. Испытание проводят в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.1.2.13. Определение воды методом отгонки.

Для определения около 0,5 г (точная навеска) субстанции растворяют в 10 мл смеси хлороформ-метанол 9:1.

Не более 3,0%.

Сульфатная зола. Испытание проводят в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.1.4.14. Сульфатная зола. Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Не более 0,1 %.
Тяжелые металлы. Определение проводят в соответствии с требованиями ГФ XIV, ОФС.1.2.2.2.0012.15 «Тяжёлые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ГФ XIV, ОФС.1.2.2.2.0014.15 «Сульфатная зола»), с использованием эталонного раствора 2.

Испытуемый раствор. 12 мл указанного в частной фармакопейной статье раствора испытуемого образца.

Раствор сравнения. Смесь 10 мл стандартного раствора свинца ионов (1 ppm Pb2+) P или стандартного раствора свинца ионов (2 ppm Pb2+) P, указанного в частной фармакопейной статье, и 2 мл указанного в частной фармакопейной статье раствора испытуемого образца.

Контрольный раствор. Смесь 10 мл воды P и 2 мл указанного в частной фармакопейной статье раствора испытуемого образца.

К каждому раствору прибавляют по 2 мл буферного раствора с pH 3,5 P, перемешивают, добавляют 1,2 мл тиоацетамида реактива P и тотчас перемешивают. Растворы просматривают через 2 мин.

---

Результаты испытания считают достовернвми, если раствор сравнения имеет светло-коричневую окраску по сравнению с контрольным раствором.

Испытуемый образец выдерживает испытание, если интенсивность коричневой окраски испытуемого раствора не превышает интенсивность окраски раствора сравнения.

Не более 0,002 %.
Остаточные органические растворители. Определение проводят в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.1.2.27. Газовая хроматография по методике из ФЕАЭС ОФС 2.1.4.19. Идентификация и контроль остаточных растворителей. Нормирование содержания остаточных органических растворителей проводят в соответствии с ФЕАЭС, ОФС 2.3.2.0 Остаточные органические растворители.

1. Раствор внутреннего стандарта

1,0 мл CO пропанола помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

2. Испытуемый раствор

В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 4,0 мл анализируемого лекарственного средства, 1,0 мл раствора внутреннего стандарта, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают и (при необходимости) фильтруют через мембранный фильтр 0,45.

3. Раствор сравнения А

1,0 мл метанола и 1,0 мл 2-пропанола помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. Затем отбирают 1,0 мл полученного раствора, помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают.

4. Раствор сравнения Б

1,0 мл безводного этанола помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, доводят объем раствора водой до метки, перемешивают.

5. Раствор сравнения В

В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора внутреннего стандарта, 2,0 мл раствора сравнения (А) и 1,0 мл раствора сравнения (Б), доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

Если нет других указаний в фармакопейной статье, определение проводят методом газовой хроматографии.

Хроматографические условия:

Колонка:	30,0 м x 0, 53 мм, кварцевое стекло с поли[(цианопропил)(фенил)][диметил]силоксаном, 3 мкм;
Газ-носитель:	гелий;
Скорость потока:	3 мл/мин;
Деление потока:	1:50;
Детектор:	пламенно-ионизационный;
Объем пробы:	1,0 мкл.

---