Файл: Крылова О. Ю., Оп411 Определение.pptx

Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q (СМА) – это тяжелое аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими симптомами вялого паралича и мышечной атрофии вследствие дегенерации α-мотонейронов передних рогов спинного мозга.

2. Патогенез СМА

Ген выживаемости моторных нейронов (SMN) присутствует в виде двух копий в хромосоме 5.
SMN1 продуцирует полноразмерный белок SMN, необходимый для функционирования нижних (периферических) моторных нейронов;
SMN2 кодирует менее стабильный белок SMN.

Число копий SMN2 коррелирует с фенотипической тяжестью спинальной мышечной атрофии.

1-2 копии SMN2 обнаруживаются у 80% пациентов со спинальной мышечной атрофией типа І.
3 копии SMN2 обнаруживаются у 82% пациентов со спинальной мышечной атрофией типа II.
4 и более копий SMN2 обнаруживаются у 96% пациентов со спинальной мышечной атрофией типа III.

3. Клиническая классификация проксимальной спинальной мышечной атрофии 5q.

Клинические варианты СМА

1. Проксимальная спинальная мышечная атрофия 0 типа (врожденная СМА).
Наиболее тяжелая форма заболевания, которое начинается еще до момента рождения. Среди первых симптомов: скованность движений плода, отмечаемая в период 30-36 недель беременности. Новорожденные характеризуются ограниченной двигательной активностью, проблемами с глотанием и дыханием. Продолжительность жизни не превышает 2-6 месяцев.
2. Проксимальная спинальная мышечная атрофия I типа, или болезнь Верднига – Гоффмана.
Младенцы до шестимесячного возраста, прогрессирующая гипотония, симметричная слабость конечностей, неспособность удерживать головку и сидеть без посторонней помощи, сниженные или отсутствующие рефлексы. Смерть наступает в первые два года жизни из-за дыхательной недостаточности.

Клинические варианты СМА

3. Проксимальная спинальная мышечная атрофия II типа или хроническая СМА (болезнь Дубовица).
Младенцы и дети (обычно проявляется в возрасте 6-18 месяцев), прогрессирующая проксимальная слабость нижних конечностей с гипотонией и арефлексией, способность самостоятельно сидеть, неспособность стоять или передвигаться без посторонней помощи, прогрессирующий сколиоз, слабость дыхательных мышц.
4. Спинальная мышечная атрофия типа III.
Поражает детей и взрослых, характеризуется потерей способности ходить в детском возрасте (или позже), что отражается в виде прогрессирующей проксимальной слабости, которая затрагивает по большей части нижние конечности, дыхательные мышцы не страдают.

Клинические варианты СМА

5. Спинальная мышечная атрофия типа IV (взрослая форма).
Обычно начинается с 30 лет. Характеризуется легкими двигательными нарушениями (проксимальная слабость нижних конечностей, тремор, мышечные подергивания), без респираторных, пищевых и желудочно-кишечных проблем.

4. Диагностика

Физикальное обследование:
Изменения в нутритивном статусе. У лежачих пациентов и пациентов с дисфагией повышается риск недостаточности питания. Сидячие и ходячие пациенты подвержены риску избыточной массы тела/ожирению.
Возможные нарушения глотания при кормлении.
При всех формах СМА развиваются скелетные деформации. Искривление позвоночника, с пониженным мышечным тонусом, непрерывно прогрессирует на протяжении всей жизни. Также у большинства пациентов развивается кифоз грудного отдела позвоночника.

Лабораторная диагностика

«Золотым стандартом» молекулярно-генетического исследования при СМА 5q является количественный анализ – анализ числа копий генов SMN1 и SMN2. Диагноз подтверждается при обнаружении делеции экзонов 7 или 7-8 в гомозиготном состоянии (т.е. в обеих копиях гена).
Наличие делеции в гетерозиготном состоянии определяется как наличие одной копии гена SMN1. Обнаружение патогенной мутации методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру во второй копии гена SMN1 подтверждает диагноз СМА.
Исследование кислотно-основного состояния и газов крови для оценки степени компенсации дыхательных нарушений и определения тактики респираторной поддержки.
Биохимический анализ крови для выявления гипогликемии, кетоацидоза; исследование уровня 25-ОН витамина Д.

Инструментальная диагностика

Стимуляционная ЭНМГ позволяет оценить ответ мотонейронов спинного мозга при исследовании F-волн. При стимуляционной ЭНМГ определяются изменения F-волн: появление гигантских F-волн, парных и повторных F-волн, или рассыпанных F-волн или их отсутствие (блоки F-волн). Скорости проведения импульса и амплитуды М-ответов по периферическим двигательным волокнам могут быть как нормальными, так и немного сниженными за счет вторичных аксональных изменений.
Игольчатая ЭМГ позволяет исследовать конкретную мышцу и определить степень денервационной активности. При игольчатой ЭМГ характерно: увеличение амплитуды интерференционной кривой, разреженность интерференционной кривой, появления различных потенциалов спонтанной активности, складывающихся в так называемый «ритм частокола».

Инструментальная диагностика

МРТ мышц выявляет жировое замещение мышечной ткани. Визуализируется гипертрофия и относительная сохранность m. adductor longus (длинной головки аддуктора).

При морфологическом исследовании биоптата мышц у пациентов со спинальной мышечной атрофией выявляются неспецифические признаки пучковой атрофии и группировки мышечных волокон. Большинство увеличенных мышечных волокон относятся к I типу. Все иммуногистохимические маркеры будут нормальными.

5. Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия СМА 5q подразделяется на два направления: патогенетическая терапия, направленная на коррекцию дефицита белка SMN, и симптоматическая терапия.
Одно из направлений генной терапии (терапии малыми молекулами)— усиление функции гена SMN2. Все дети со СМА имеют как минимум одну копию партнерского гена SMN2. В декабре 2016 года FDA одобрило «Спинразу» (нусинерсен). Препарат представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (АСО). Спинраза предназначен для интратекального введения посредством люмбальной пункции для длительного и постоянного применения.

5. Медикаментозная терапия

В мае 2019 года FDA одобрило «Золгенсма» (онасемноген абепарвовек) - генную терапию спинальной мышечной атрофии с биаллельной мутацией гена выживаемости моторных нейронов 1 (SMN1) у детей в возрасте младше двух лет. Препарат доставляет синтетическую функциональную копию гена SMN1 в клетки двигательных нейронов, используя адено-ассоциированный вирус-вектор 9 серотипа. Препарат подходит как симптоматическим пациентам, так и предсимптоматическим, выявляемым генетическим тестированием.
Рисдиплам (Эврисди) является модификатором сплайсинга (генетической модификации) гена SMN2, увеличивающим экспрессию полноразмерных функциональных белков. Рисдиплам применяется перорально 1 раз в сутки, минует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и системно воздействует на центральную и периферическую нервную систему. 26 ноября 2020 года Рисдиплам был зарегистрирован и одобрен в России для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) у взрослых и детей с двух месяцев.