Файл: Тиганов А.С. - Руководство по психиатрии (2 тома)Том 1.pdf

Генетическая классификация

клинических форм психических болезней

Классификация клинических форм того или иного психического заболева-

ния обычно сопряжена с большими трудностями, обусловленными слож-

ностью фенотипов, неизученностью этиологии и патогенеза, а также ори-

ентацией почти исключительно на клинический метод как основной ин-

струмент систематизации расстройств. Для психических болезней с

наследственным предрасположением при построении генетически обосно-

ванной систематики клинических форм возникают две проблемы. Одна из

них связана с проверкой адекватности существующей систематики генети-

ческим данным, другая проблема заключается в создании генетической

систематики и определении отвечающих ей критериев диагностики.

Решение первой проблемы, т.е. проверка генетической общности между

выделенными на клиническом уровне отдельными формами того или иного

психического заболевания, осуществляется с помощью вычисления показа-

телей, которые указывают на долю общих генов. Существование высоких

генетических корреляций между формами может быть обусловлено как

реальной генотипической однородностью всех больных данным психичес-

ким заболеванием, так и следствием неадекватной клинической группиров-

ки, при которой выделенные формы отражают вторичные аспекты патоло-

гии, когда они сами являются генотипически гетерогенными. В связи с этим

необходим поиск критериев дифференциации таких клинических форм,

которые отражали бы максимально однородные группы больных, а генети-

ческая корреляция между отдельными формами была бы настолько мини-

мальной, насколько это допускает реальная генетическая система подвер-

женности к проявлению психозов.

Рассмотрим эти положения на примере генетической общности шизо-

френии. Полученные к настоящему времени факты свидетельствуют о том,

что синдромальная классификация форм шизофрении не отражает геноти-

пически разные группы. Так, доля общих генов при

 и

 формах равна 90 %, а при простой форме в случае сопо-

ставления с указанными формами и параноидной — около 70 % от общих

генов. В большей степени генотипически различающиеся формы позволяет

выявить классификация, основанная на дифференциации типов течения

шизофрении. В этом случае доля общих генов при непрерывнотекущей,

 рекуррентной шизофрении равна при-

мерно 30 %, т.е. генетически они различаются больше.

Еще более показательна оценка генетической общности болезни Альц-

геймера и сенильной деменции. Доля общих генов в этом случае оказалась

равной 12 %, что свидетельствует, с одной стороны, о различии этих забо-

леваний, а с другой — о наличии общих генов-модификаторов. Данные

молекулярно-генетических исследований этих заболеваний о генах, вовле-

ченных в детерминацию этих заболеваний и находящихся в разных хромо-

сомах, соответствуют такому предположению.

Проблемы систематики и диагностики различных клинических форм

психических заболеваний могут быть решены и с помощью комбинирован-

ного применения методов генетического анализа и многомерной статистики.

Кластерный анализ матрицы обобщенных расстояний между больными в

этом случае является инструментом объективной группировки индивидов на

фенотипически сходные внутри себя группы. Для этой цели могут быть

169

использованы обобщенные расстояния для объединения в кластер лиц,

имеющих между собой наименьшие расстояния. Если такая группировка

осуществляется по генетически информативным признакам, то полученная

классификация больных приближается к формированию генотипически

однородных групп. Таким способом можно построить объективную класси-

фикацию клинических форм заболевания. При этом степень дифференциа-

ции на клинические формы зависит от полноты охвата различных проявле-

ний заболевания. С помощью дискриминантного анализа можно получить

критерии диагностики для отнесения конкретных больных в одну из полу-

ченных групп. В свою очередь генетико-корреляционный анализ выделен-

ных клинических форм позволяет дать генетическую интерпретацию полу-

ченной классификации, т.е. оценить степень генетической общности между

клиническими формами.

Медико-генетическое консультирование

Для психических заболеваний с наследственным предрасположением гене-

тические подходы являются необходимым звеном для прогноза здоровья

потомства, выявления гетерозиготных носителей патологических генов и

раннего выявления больных. Это должно способствовать более успешному

медицинскому вмешательству.

Особенности деятельности

 консультации в психи-

атрии в основном обусловлены тем фактом, что заболевают лишь небольшое

число детей из семей с наследственным предрасположением к психическим

заболеваниям, причем в разные периоды своей жизни. Поэтому прогноз

таких событий имеет большую ошибку. Ситуация осложняется еще и тем,

что в большинстве случаев для психических заболеваний нет обоснованных

гипотез этиологии,

 не позволяет иметь специфических индикаторов

заболевания. Кроме того, успешная ранняя диагностика, с точки зрения

этики, может иметь и отрицательные социальные последствия, обусловлен-

ные "наклеиванием ярлыка" душевнобольного. В такой ситуации вряд ли

обосновано и превентивное использование лечебных препаратов у детей с

высоким риском заболевания, поскольку, как уже указывалось, число по-

тенциально больных детей меньше числа здоровых, а применяющиеся в

психиатрической практике терапевтические средства могут оказывать неже-

лательное действие на ребенка в период роста. Малоэффективным средством

является и психотерапия. Тем не менее разработка мероприятий по профи-

лактике психических заболеваний делает необходимыми усилия по созданию

надежных и эффективных критериев ранней диагностики, которые могли

бы быть использованы и для выявления потенциально больных из всей

группы повышенного риска. Все это учитывается при медико-генетическом

консультировании.

Медико-генетическая консультация состоит из следующих этапов:

1) уточнение диагноза наследственного заболевания; 2) сбор генеалогичес-

ких данных; 3) прогноз риска заболевания для потомства; 4) разъяснение

риска возникновения психического заболевания в потомстве и помощь в

принятии решения семьей.

Последнее обусловлено тем обстоятельством, что при существующем

уровне генетических знаний у населения консультирующимся обычно труд-

но принять адекватное решение. В любом случае окончательное решение о

деторождении остается за семьей.

170

Для психических заболеваний мультифакториальной природы этапы

диагностики и прогноза имеют существенное отличие от таковых при мо-

ногенных заболеваниях. Это обусловлено полиморфизмом клинических

проявлений самого заболевания и континуумом выраженности патологии от

нормы до манифестных форм среди родственников больных. В связи с этим

необходима регистрация различной информации на всех уровнях проявле-

ния заболевания, получаемой с помощью клинических наблюдений и ин-

струментального обследования как самого больного, так и его родственни-

ков. При таком подходе учитывается генетическая гетерогенность болезни

и выявляются гомо- и гетерозиготные носители патологических генов с

помощью интегральных индексов, специально построенных методами

многомерного статистического анализа. В большинстве случаев для психи-

ческих заболеваний прогноз состояния здоровья в семьях оценивается на

основе использования эмпирических данных, полученных при исследовании

больших выборок больных и их родственников.

При отсутствии данных о частоте заболевания в семьях (QR) прибли-

зительная оценка риска для родственников первой степени родства может

быть получена с помощью оценки распространенности заболевания в общей

популяции

  ( Q

P

) : Q

R

=  Q

P

.

При составлении таблиц так называемого повторного риска заболевания

учитываются возможные различия по полу и возрасту, клиническая гетеро-

генность болезни и другие влияющие на риск факторы. При этом вероят-

ность проявления болезни в первую очередь зависит от степени родства с

больным членом семьи и от числа больных родственников в семье, т.е. от

соответствующей вероятности иметь общие гены предрасположения к забо-

леванию. Эмпирический риск для некоторых заболеваний представлен в

табл.2.

Рекомендации отдельной семье относительно принятия решения о де-

торождении зависят от клинической формы психического заболевания, сте-

пени риска и установок лиц, консультирующихся по поводу необходимости

иметь детей.

Риск развития заболевания менее 5 % считается низким, от 5 до 10 % —

повышенным, 10 — 20 % — средним, выше 20 % — высоким. При низком

риске нет противопоказаний к деторождению, при повышенном риске на

решение влияют такие факторы, как тяжесть заболевания, социальные пос-

ледствия болезни, возможность и эффективность коррекции патологическо-

го состояния. Основные факторы принятия решения о деторождении ука-

171

Родственники больного

Сибсы, если оба родителя здоровы
Сибсы, если один из родителей болен
Сибсы, если оба родителя больны

Дизиготный близнец

Монозиготный близнец

Шизофрения

8

14

46

23

70

Маниакально-

депрессивный

психоз

12

26

43

20

75

Эпилепсия

7

12

50

13

58

Т а б л и ц а 2. Риск заболевания родственников больных

с различными психическими болезнями (в процентах)

заны в табл. 3. Если из 4 факторов (тяжесть заболевания и др.) значения

двух являются негативными (расположены ниже пунктирной горизонталь-

ной линии), то в отношении рекомендации о деторождении целесообразен

отрицательный ответ. Например, при среднем риске и тяжелом течении

заболевания рекомендация о деторождении будет отрицательной. Аналогич-

ный ответ будет в случае консультации женщины, генетический риск детей

у которой будет повышенным (например, 7 %), а ее возраст — 41 год (при

таком возрасте увеличивается риск рождения ребенка с хромосомной пато-

логией). Следует ориентировать консультирующихся на степень риска, а не

на конкретную величину риска. Кроме того, необходимо учитывать реакцию

консультирующихся на полученную информацию. Если супруги хотят иметь

ребенка, пренебрегая риском, в таком случае лучше сообщить им прежде

всего вероятность для ребенка быть здоровым. Если же консультирующиеся

хотят иметь только здорового ребенка, то лучше подчеркнуть, во сколько

раз риск для них выше, чем в семьях с низким риском (популяционной

частотой заболевания). Если разъясняется риск развития заболевания для

уже родившихся детей, то характер разъяснения должен быть исключительно

щадящим. Величина риска, приведенная в табл.3, прежде всего необходима

для ориентации врача, чтобы с учетом конкретной семейной ситуации был

использован индивидуальный подход к объяснению степени риска.

Оценивая место, значение и перспективы

 кон-

сультирования в структуре профилактики психических заболеваний, можно

отметить следующее: 1) прогноз риска потомства, по данным семейного

обследования, является критерием выявления лиц с повышенным риском

развития заболевания; 2) генетически информативные интегральные крите-

рии являются инструментом раннего обнаружения конкретных носителей

патологических генов у лиц с повышенным риском развития заболевания;

3) существенное значение в увеличении точности оценки генетического

риска следует ожидать от успехов в области молекулярно-генетических ис-

следований.

В конечном итоге консультирование конкретной семьи должно осу-

ществляться всеми подходами, поскольку проявление заболевания опреде-

ляется как генетическими факторами, так и условиями среды.

 подходы к оптимизации терапии

Проблема повышения эффективности терапии мультифакториальных пси-

хических заболеваний является одной из наиболее актуальных в современ-

ной клинической психиатрии, поскольку в условиях применения значитель-

ного количества самых разнообразных препаратов выявляются выраженные

172

Тяжесть заболевания

Легкая

Средняя

Тяжелая

Генетический риск

(в процентах)

Менее 5

5—9

10—20 и более

Возраст матери (годы)

Д о 36

Старше 40

Желание родителей

Иметь детей

Не иметь детей

Т а б л и ц а 3. Основные факторы принятия решения о деторождении

индивидуальные различия терапевтического эффекта — от нормальной и

повышенной чувствительности до полной резистентности к одному и тому

же лекарству. В связи с этим естественно обращение к фармакогенетическим

подходам, направленным на изучение генетических и средовых механизмов,

лежащих в основе индивидуальных различий в реакции на то или иное

лекарство. Тем не менее фармакогенетические исследования в психиатрии

находятся в самом начале своего развития. Они малочисленны и относятся

к весьма ограниченному числу препаратов. Обычно рассматриваются кон-

центрация препарата в биологических жидкостях и частота побочных явле-

ний у родственников больных, т.е. оценивается роль "семейного фона".

Известны также генетически ориентированные исследования, которые по-

священы изучению особенностей метаболизма психотропных препаратов: в

основном это данные о ферментах,

 в реакциях окисления с

помощью микросомального цитохрома

 о механизмах конъюгации,

например ацетилирования, метилирования и т.п. Такие фармакогенетичес-

кие исследования можно определить как прямой путь изучения генетичес-

кой обусловленности фармакологических эффектов и их механизмов. Но

этот путь ограничен в своем применении у человека (в данном случае в

семейных исследованиях, связанных с использованием психофармакологи-

ческих препаратов без медицинских показаний). В связи с этим возникает

потребность в иных косвенных подходах, которые сняли бы такое ограни-

чение, — в статистическом — к прогнозированию эффекта действия пре-

парата, а также в генетическом анализе соответствующих предикторов, когда

имеется возможность увеличения надежности прогноза с увеличением числа

учитываемых параметров.

Построение интегральных показателей или системы предикторов инди-

видуально эффективной терапии может быть осуществлено с помощью

комбинированного регрессионного анализа и применения таких методов

многомерной статистики, как компонентный, канонический, дискрими-

нантный анализы. В первом приближении предикторы могут быть получены

путем вычисления уравнений множественной регрессии для оценки эффек-

тивности терапии по данным фоновых (до начала терапии) показателей

статуса больного. Вследствие того, что функция, прогнозирующая терапев-

тический эффект, определена по значениям признаков до приема препарата,

последний не назначается родственникам и, таким образом,

получение информации о родственниках.

Использование фоновых значений признаков патогенеза для выбора

эффективной терапии обусловлено в большей степени тем, что именно они

фактически являются "мишенями", на которые направлено фармакологи-

ческое воздействие с целью изменения их в сторону нормализации. В связи

с этим представляется целесообразным использовать многомерные генети-

ческие процедуры для прогнозирования терапевтического эффекта различ-

ных препаратов по данным обычного клинического обследования больных.

При этом не только не исключается, но и является желательным использо-

вание данных фармакокинетики и

 (полученных, напри-

мер, при фармакологических пробах). В то же время изучение сопряжен-

ности биологических особенностей с клиническими проявлениями заболе-

вания позволяет выделить с помощью, например, кластерного анализа груп-

пы скоррелированных признаков, отражающих их изменение при фармако-

логическом воздействии. При этом выбор конкретных показателей, харак-

теризующих патогенез и признаки заболевания, выявляемые на разных

уровнях (молекулярном, биохимическим, физиологическом, анатомическом

173