Файл: Тиганов А.С. - Руководство по психиатрии (2 тома)Том 1.pdf

Рис. 16. Графическое изображение родословной, принятое в генетике.

А — пример семьи из 3 поколений (объяснение в тексте); Б — основные

 исполь-

зуемые в родословных.

159

отдельного индивида. Эта задача решается на основе введения такого ста-

тистического показателя, как дисперсия признака, который в генетике на-
зывают

 фенотипическая дисперсия

 (V

p

).

Фенотипическая дисперсия может быть представлена в виде суммы двух дис-

персий, одна из которых характеризует разнообразие, обусловленное влиянием ге-

нетических факторов (V

G

), а другая — влияние средовых факторов (V

E

):

v

P

 =  v

G

 + v

E

.

С приведенными показателями связаны такие понятия, как показатель "гене-

тического разнообразия" (G):

G = V

G

/V

p

и показатель "средового разнообразия" (Е):

Е = V

E

/V

P

.

В указанных формулах символы обозначают первые буквы английских слов:

V —варианса (variance), Р — фенотипическая (phenotypic), G — генетическая (ge-

netic), Е — средовая (environmental).

Во многих случаях значительный интерес представляет не только общая

оценка роли генетических и средовых факторов, но и отдельные компоненты

дисперсии, обусловленные такими факторами.

В генетической составляющей обычно выделяют компоненту, которая характе-

ризует влияние отдельных аллелей генов (G

A

) — аддитивную (additive) генетическую

компоненту, или коэффициент наследуемости (h

2

), и влияние пар аллелей, которое

характеризует внутрилокусное взаимодействие — доминантную (dominant) генети-

ческую компоненту (G

D

).

Средовая компонента дисперсии также может быть представлена в виде не-

скольких составляющих, или компонент. Прежде всего выделяют компоненту дис-

персии, которая обусловлена влиянием среды и действует сходным образом на

группу индивидов. Это влияние так называемых систематических (common) средо-

вых факторов (Е

с

), которые в свою очередь могут быть подразделены также на

отдельные типы. Другая группа эффектов средовых факторов характеризуется тем,

что они действуют на индивида случайным образом; соответствующая компонента

средовой дисперсии обозначается E

w

.

Рассмотренные показатели генетической и средовой детерминации, со-

ставляя важнейшую часть генетического анализа в психиатрии, однако, не
отвечают в полной мере на вопрос о влиянии генетических и средовых
факторов на проявления признака у конкретного человека. Так, если уста-
новлено, что разнообразие признака обусловлено преимущественно генети-
ческими факторами, то это указывает на существование генетических меха-
низмов детерминации заболевания или признака, а обратное утверждение
не всегда верно. Например, если группа обследованных представлена инди-
видами с одним и тем же генотипом, то не будет генотипического разнооб-
разия и соответственно показатель наследуемости будет равен 0. Таким
образом, показатель генетической детерминации отражает влияние генети-
ческих факторов на межиндивидуальное разнообразие, а не вообще на
наличие генетических механизмов детерминации признаков. Коэффициенты
наследуемости характеризуют популяцию, и для одного и того же заболева-

ния или признака они могут иметь разные значения в зависимости от

160

конкретных различий в структуре популяций, например в зависимости от

различий в частотах генотипов.

В генетике психических болезней основным подходом для оценки вли-

яния генетических и средовых факторов на межиндивидуальные различия

является анализ корреляций между родственниками. Способы вычисления

коэффициентов [Лильин Е.Т., Трубников

 Ванюков М.М., 1984] зави-

сят от характера распределения фенотипических значений анализируемых

признаков (количественные, альтернативные номинально-дихотомические

или квазинепрерывные) и типа родственников.

На основе концепции идентичности генов по происхождению установ-

лено соотношение генетических компонент дисперсии в корреляциях между

родственниками. Для корреляции в парах родитель — ребенок

 имеет-

ся следующее соотношение:

 =

 а в парах сибсов это соотношение

равно соответственно

 =

 +

 VA

 Коэффициент при

 соот-

ветствует вероятности иметь парам родственников определенного типа один

идентичный по происхождению аллель. Коэффициент при доминантной

компоненте дисперсии соответствует вероятности иметь два идентичных по

происхождению аллеля в локусе. Решение приведенных уравнений позво-

ляет определить коэффициенты генетической детерминации признака. Здесь

коэффициенты корреляции являются величинами, которые можно оценить

на основании данных генеалогического обследования, а коэффициенты при

генетических компонентах дисперсии определены из генетической теории.

Таким образом, коэффициент наследуемости признака: h

2

 =

 =

При исследованиях были получены результаты по подверженности к

ряду психических заболеваний. Коэффициент корреляции между родствен-

никами первой степени родства по подверженности к шизофрении, по

последним данным, равен 0,35, и соответственно наследуемость подвержен-

ности к шизофрении достаточно высока — 70 % [Kendler K.S.,

 S.R.,

1993]. Результаты исследований по генетической детерминации подвержен-

ности к эпилепсии при использовании разных критериев определения фе-

нотипа "эпилепсия" также указывают на высокую наследуемость этого за-

болевания (50—78 %) [Рицнер М.С., 1985]. Высокий коэффициент насле-

дуемости получен и в отношении подверженности к аффективным пси-

хозам (70 %). При этом вклад генетических факторов в подверженность к

маниакально-депрессивному психозу равен 76 %, а к депрессии — 46 %.

В общей генетике накоплены факты, свидетельствующие о влиянии

пола на наследование того или иного заболевания или признака. Речь идет

о неравном участии женских и мужских гамет в формировании зиготы и

организма в целом. Эти различия объясняются неравным количеством ци-

топлазмы в яйцеклетке и сперматозоиде; в последнем ее меньше, что и

определяет по ряду признаков большее влияние матери, т.е. большее сход-

ство потомков с матерью (матроклиния), чем с отцом. Считают, что в основе

этого влияния лежат следующие причины: 1) передача через цитоплазму

различных симбионтов клетки (часто вирусов), способных

ся и вследствие этого имитирующих цитоплазматическую наследственность;

2) случайность и неравномерность распределения цитоплазматических эле-

ментов, связанных с наследственными структурами (митохондрии, центрио-

ли) по дочерним клеткам; 3) особенности самой цитоплазмы, которые могут

 Сокращение "op" от англ. offspring (потомок, ребенок) и parent (родитель); "sb" —

от siblings (братья и сестры).

возникнуть как под влиянием внешней среды (средовая предетерминация),

так и под влиянием генотипа матери (генотипическая предетерминация).

С рассмотренными явлениями связано широко распространенное по-

нятие

 эффект"

. Генотипическая предетерминация по сущест-

ву представляет собой классическое определение материнского эффекта в

"узком" смысле слов. Характерной особенностью такого эффекта является

то, что он обусловлен действием ядерных генов матери, которые изменяют

цитоплазму яйцеклетки до оплодотворения. В результате потомство разви-

вается в соответствии с генотипом матери независимо от собственного

генотипа. Вероятно, это объясняется тем, что в яйцеклетке накапливается

значительное количество мРНК, которая используется в развитии зиготы.

При психических заболеваниях ситуация усложняется тем, что сходство

детей с матерью может быть обусловлено также внутриутробной и постна-

тальной средой. Поэтому все причины матроклинии можно объединить в

понятие "материнский эффект" в "широком" смысле слов. Например, име-

ются данные о влиянии матери на возраст начала болезни

Согласно этим данным, позднее начало болезни встречается при заболева-

нии матери в 2 раза чаще, чем при заболевании отца. Показано также, что

дети больных эпилепсией матерей в 1,5—2 раза чаще заболевают эпилеп-

сией, чем дети больных отцов. Сложность оценки наличия материнского

эффекта обусловлена также тем, что различие между родственниками может

быть обусловлено и возможным эффектом генов, расположенных в Х-хро-

 с учетом их пола.

Конкретные механизмы материнского эффекта для каждого случая

могут быть различными и требуют специального исследования. Одним из

таких механизмов может быть гетерозиготность матери по аллелю, влияние

которого сказывается на проявлении признака ребенка в виде фенокопии.

Примером такого механизма может служить поражение мозга у плодов

гетерозиготных женщин по гену фенилкетонурии (ФКУ). Результаты иссле-

дований свидетельствуют о том, что примерно у 25 % сибсов пробандов с

ФКУ имеется церебральная патология, которая объясняется внутриутробной

гиперфенилаланемией и обусловлена эффектом гетерозиготной матери. В дан-

ном случае знание механизма материнского эффекта позволяет осуществить

специальные профилактические мероприятия для предупреждения пораже-

ния детей гетерозиготных матерей.

Одним из вариантов клинико-генеалогического метода является

 изуче-

ние приемных детей.

 В основе этого метода лежит то обстоятельство, что

дети, выросшие в семьях приемных родителей, имеют гены своих биологи-

ческих родителей, а влияние среды определяется условиями, в которых

живут приемные родители. Поэтому возможно определить вклад не только

генетических факторов в подверженность к психическому заболеванию, но

и вклад факторов средовых (в том числе условий проживания, воспитания

в семьях и др.). Так, исследования, выполненные с учетом современных

методических требований на большой выборке приемных детей, матери

которых были больны шизофренией, и контрольной группе матерей, свиде-

тельствуют о преобладающем вкладе генетических факторов на развитие

заболевания [Tienari P., 1991]. Коэффициент наследуемости, вычисленный

по этим данным, оказался равным 70 %.

Влияние семейной среды на подверженность к проявлению заболевания

в соответствии с рассматриваемым методом также может быть определено,

если обеспечено сравнение следующих групп: дети больных родителей,

воспитанные психически здоровыми приемными родителями; дети психи-

162

чески здоровых родителей, воспитанные психически больными приемными

родителями; дети, у которых родные и приемные родители психически

здоровы. Так, удвоенная корреляция по подверженности к проявлению

заболевания у детей, биологические родители которых больны, а приемные

родители здоровы, даст величину вклада генетических факторов в подвер-

женность к заболеванию. Корреляция по подверженности к проявлению

заболевания для детей, биологические родители которых здоровы, а прием-

ные родители больны, свидетельствует о влиянии постнатальной общесе-

мейной среды на подверженность к заболеванию. Влияние внутриутробной

среды на подверженность к заболеванию может быть получена с помощью

пар

 в семьях, где приемные родители здоровы, а биологи-

ческие родители больны.

Учитывая возможную роль генов, расположенных в Х-хромосоме, оцен-

ка влияния внутриутробных факторов равна разности между корреляциями

 и

 Оценка материнского эффекта на подверженность

к проявлению психической патологии может быть получена также при

изучении полусибсов, т.е. детей, один из родителей которых является

общим, а другой — нет. Различают полусибсов, у которых мать одна, а отцы

разные, и полусибсов, у которых отец один, а матери разные. Сравнение

групп полусибсов с общей матерью или отцом, с наличием или отсутствием

у родителей психической патологии позволяет установить влияние внутри-

утробных факторов на возникновение психической патологии у детей. Учи-

тывая возможный эффект Х-хромосомы, такая оценка может быть получена

как разность между корреляциями полусибсов мужчин по материнской и

полусибсов мужчин по отцовской линии, когда соответственно мать и отец

больны.

Указанные приемы являются достаточно простыми, чтобы оценить пер-

спективность дальнейших специально организованных исследований по

изучению роли материнского эффекта на фенотипическое проявление

признака.

Близнецовый метод

Исследование близнецов является частным случаем генеалогического мето-

да. Выделение этого подхода в генетике человека в значительной степени

обусловлено исторически работой Гальтона, опубликованной в 1875 г., в

которой был предложен этот метод для изучения наследственности чело-

века.

Близнецы бывают двух типов. Если близнецы происходят из одной

оплодотворенной яйцеклетки (зиготы), которая после оплодотворения один

или более раз разделилась, то такие близнецы называются

 однояйцевыми,

монозиготными,

 или

 идентичными.

 Однояйцевые близнецы имеют одинако-

вые гены и все различия между ними объясняются влиянием средовых

факторов в процессе развития. Рождение однояйцевых близнецов представ-

ляет интерес также с той точки зрения, что они являются примером беспо-

лого размножения.

 Двуяйцевые,

 или

 дизиготные,

 близнецы происходят из

разных яйцеклеток, оплодотворенных разными сперматозоидами и в гене-

тическом смысле соответствуют обычным братьям — сестрам. Однако от

последних близнецы отличаются наличием общих факторов среды, как

пренатальных, так и постнатальных.

Близнецовый метод основан на сравнении болезней или других при-

163

и*