Файл: Тиганов А.С. - Руководство по психиатрии (2 тома)Том 1.pdf

и др.), для прогноза наиболее эффективной терапии определяется простотой
их регистрации, объективностью информации и степенью их корреляции с

терапевтическим эффектом.

Более общее решение прогноза включает в себя построение уравнений

множественной регрессии для прогнозирования доз препаратов по набору
признаков статуса больного и оценки эффективности терапии.

 Имеется несколько препаратов, которые назначаются больному в

той или иной комбинации и данные по набору признаков клинического обследова-

ния больного перед началом терапии. Каждому больному дают постоянную дозу

препарата на протяжении определенного курса терапии. При этом имеется в виду,

что доза может быть для отдельных больных меньше или больше ее средней вели-

чины или не назначаться (доза равна нулю). В конце курса лечения или при

изменении терапии дается общая оценка эффективности лечения в соответствии с

критериями, принятыми для данного заболевания, например: 1 балл — неудовлетво-

рительный эффект, 2 — удовлетворительный эффект, 3 — хороший эффект. После

получения оценки эффективности проведенного курса лечения, т.е. после определе-

ния значения признака "эффективность лечения", по исследованной выборке боль-

ных вычисляются уравнения регрессии для каждого из рассмотренных препаратов

по данным фоновых значений признаков статуса больного перед началом лечения

и значений признака

 (независимые переменные) после

приема препаратов (зависимые переменные). Подставляя в эти регрессионные урав-

нения параметры клинического обследования конкретного больного и оценку ожи-

даемого максимального эффекта, например "3" для указанной выше шкалы, можно

прогнозировать величину эффективных доз для комбинации препаратов. Предвари-

тельно рекомендуется провести дискриминантный анализ с целью выделения кон-

тингента больных, резистентных к рассматриваемому спектру лекарственных

средств.

Аналогичным образом можно прогнозировать и другие характеристики проце-

дуры лечения, например длительность или последовательность применения лекарств

и

При таком подходе возможно проведение широких генетических иссле-

дований фармакологических эффектов. Существенно, что в этом случае, как

уже отмечалось, не требуется назначения препарата родственникам больных.

Итак, возможности фармакогенетических клинических исследований

достаточно велики и соответствующий генетический анализ предикторов

может позволить решить такие задачи, как установление степени генетичес-
кой и средовой обусловленности межиндивидуальных различий в ответе на

лекарство, генетические и средовые корреляции между изучаемыми симп-
томами ("мишенями") и т.д. Такие результаты имеют как теоретическое

(установление механизмов ответа на фармакологическое воздействие), так
и практическое значение. Если ожидаемый эффект терапии существенным
образом зависит от влияния систематических средовых факторов, то необ-

ходимы идентификация этих факторов и выбор наиболее благоприятного их
сочетания.

Значительное влияние генетических факторов на межиндивидуальные

различия ответов на фармакологическое воздействие означает необходи-
мость строгого отбора больных, для которых показана терапия этими пре-
паратами. Существенное влияние средовых факторов на межиндивидуаль-
ные различия ответов на лекарства дает основание обратить внимание,
например, на режим их введения.

Другим способом определения роли генетических факторов в ответе на

лекарство является анализ наследственного отягощения по генам предрас-

174

положения к заболеванию. Если эффект препарата зависит от генотипичес-

ких различий между больными, то различия по семейному отягощению в

группах, чувствительных и резистентных к препарату, будут указывать на

зависимость фармакологического ответа от генов предрасположения к забо-

леванию. Эти различия также указывают на генотипическую специфичность

проявления эффекта препарата для данного заболевания. Результаты такого

фармакогенетического исследования также могут использоваться для про-

гноза эффективности терапии при индивидуализации лечения.

Современная фармакогенетика не ограничивается рассмотренными

подходами. В ней все больше места занимают эпидемиологические (особен-

но транскультуральные) методы изучения влияния генетических факторов

на действие лекарственных веществ.

Увеличение эффективности использования результатов генетических

исследований в психиатрии для решения практических задач зависит от

схемы сбора и анализа информации. Для сопряженности теоретического и

прикладного уровней семейных исследований необходима специальным об-

разом формализованная, стандартизованная и квантифицированная инфор-

мация о больных и их родственниках, содержащая клинические данные,

результаты необходимых лабораторных исследований, описание лечения и

его эффективности, генеалогические данные, сведения о средовых факторах.

От качества такой информации зависят продуктивность и ценность данных,

получаемых с помощью того или иного метода генетического анализа.

МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ

ОСНОВЫ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Изучение биологических основ психических болезней проводится на основе

общепринятых представлений относительно фундаментальных процессов,

определяющих деятельность мозга. Это процессы, которые обеспечивают

сбор, обработку и сохранение информации о состоянии организма человека

и окружающей среды и выработку на этой основе команд, необходимых для

реализации оптимальной для индивида формы поведения. Их важной со-

ставной частью является передача информации между нервными клетками.

Межнейрональная передача информации осуществляется в определенных

структурных элементах нейронов, а именно в их синапсах.

Причины заболевания эндогенными психозами, как и факторы, запус-

кающие болезненный процесс и определяющие характер его течения, оста-

ются малоизвестными. Однако нет сомнений в том, что при этих заболева-

ниях наблюдаются разнообразные нарушения процессов синаптической

передачи. Полагают также, что психотропные препараты, используемые в

терапии эндогенных психозов, улучшают состояние больных благодаря их

способности нормализовывать синаптическую передачу или изменять ее в

направлении компенсации процессов, определяющих клиническую картину

заболевания.

Именно успехи, достигнутые в настоящее время благодаря применению

разнообразных психотропных средств, позволяют думать о том, что нару-

шения синаптической передачи являются непосредственной (патогенетичес-

кой) причиной возникновения психических расстройств. Это мнение в

настоящее время не может быть достаточно обосновано. Нормализовать ту

или иную нарушенную функцию можно, не прибегая к непосредственному

175

воздействию на обусловившую ее причину. В связи с этим понятна позиция

тех психиатров, которые полагают, что психотропные препараты, "работаю-

щие" на уровне синаптической передачи, влияют лишь на симптомы болез-
ни, устраняя их, а не на сам обусловливающий их болезненный процесс.
Эти замечания, однако, ни в коей мере не умаляют того значения, которое
имеет изучение процессов синаптической передачи в деле раскрытия био-

логической основы психозов. Более того, сегодня это наиболее перспектив-

ный путь выявления патофизиологических механизмов этих заболеваний.

Для осуществления синаптической передачи необходимо, чтобы нейрон синте-

зировал в достаточном количестве все участвующие в этом процессе соединения, т.е.

соответствующие нейротрансмиттеры, или медиаторы и модуляторы, а также иные

активные соединения. Медиаторы — это низкомолекулярные соединения, которые

синтезируются в пресинаптических окончаниях нейрона, в то время как модуляторы

(пептиды) доставляются туда посредством быстрого аксонального транспорта. Отно-

сительное содержание медиатора в нейроне не характеризует уровень его функцио-

нальной активности: он может накапливаться в нейроне благодаря снижению ин-

тенсивности синаптической передачи.

В результате деполяризации синаптической мембраны под действием пришед-

шего по аксону нервного импульса открываются потенциалзависимые натриевые

 а затем и кальциевые

 каналы, через которые внутрь клетки проникают

ионы кальция. Одновременно происходит высвобождение

 из внутриклеточных

депо. Тысячекратное увеличение концентрации

 в пресинапсе запускает много-

ступенчатый процесс, завершающийся экзоцитозом — высвобождением содержимо-

го синаптических пузырьков, содержащих медиаторы, модуляторы, АТФ,

 и др.

в синаптическую щель. Молекулы этих соединений, диффундируя через синапти-

ческую щель, связываются (обратимо и на короткий промежуток времени) с рецеп-

торами пост- и пресинаптической мембраны. Их избыток быстро удаляется из

синаптической щели посредством диффузии, ферментативного расщепления и об-

ратного захвата пресинаптическим нейроном.

Обратный захват медиаторов осуществляется с помощью особых белков, получив-

ших название транспортеров (следует заметить, что модуляторы не подвергаются об-

ратному захвату). Белки-транспортеры дофамина, норадреналина, серотонина, ГАМК,

глицина и ряда аминокислот являются членами одного семейства

мого) и имеют между собой структурное сходство. Каждый из них кодируется

единичным геном и представляет собой единичную белковую молекулу, многократно

"прошивающую" клеточную мембрану. Процесс обратного захвата медиатора —

чрезвычайно важное звено синаптической передачи. Это видно на примере действия

антидепрессантов, которые способны блокировать этот процесс. Часть вышедших в

синаптическую щель молекул медиатора и модулятора, связавшаяся с пресинапти-

ческими рецепторами (ауторецепторами), изменяет функциональное состояние пре-

 нейрона, например, понижая его активность.

Рецепторы пре- и постсинаптической мембраны подразделяются на 2 типа:

связанные с ионными каналами (каналообразующие) и не связанные с ними.

Каналообразующие рецепторы опосредуют быстрые (несколько миллисекунд)

постсинаптические эффекты. К ним относятся никотиновые ацетилхолиновые ре-

цепторы (нАХР), два каналообразующих рецептора к глутамату, рецепторы к ГАМК

и глицину. Первые две разновидности рецепторов, связавшись с соответствующими

медиаторами, изменяют свою конформацию, образуя ионные каналы для катионов,

что приводит к деполяризации постсинаптического нейрона (его активации), в то

время как ГАМК- и глициновые рецепторы образуют каналы для ионов хлора,

которые, проникая внутрь клетки, гиперполяризуют ее (тормозят ее активность). Все

каналообразующие рецепторы построены сходным образом: в состав каждого из них

входит 5 белковых субъединиц. Структура и соотношение этих субъединиц опреде-

ляют их фармакологические свойства. Например, нАХР

 контакта

образован двумя

 двумя (3-1- и одной

 в то время

176

как высокоаффинный нАХР — тремя а-4- и двумя

 а низкоаф-

финный нАХР содержит 5 однотипных а-7-субъединиц.

Установлено, что один и тот же медиатор может взаимодействовать с рецепто-

рами различных типов. Так, ацетилхолин взаимодействует не только с упомянутым

выше нАХР, но и с мускариновыми Р

 которые относятся к рецепторам

второго типа.

Рецепторы второго типа образованы единичной белковой цепью, также неодно-

кратно пронизывающей плазматическую мембрану. Наибольший интерес представ-

ляют рецепторы, сопряженные с G-белком. Образование комплекса

цептор" изменяет конформацию рецептора, который приобретает способность свя-

зываться своей находящейся внутри пре- или постсинапса "частью" с одним из

представителей семейства G-белков и активировать его. Следует иметь в виду, что

за время своего существования медиатор-рецепторный комплекс успевает взаимо-

действовать с несколькими G-белками. К числу рецепторов, сопряженных с G-бел-

ком, относятся рецепторы к эндогенным опиатам, дофамину, серотонину и норад-

реналину.

Общее число G-белков чрезвычайно велико. Они построены по единому прин-

ципу: содержат одну а-субъединицу и одну

 Структура G-белка

определяет характер внутриклеточного ответа на медиатор. Так, в частности,

ренергический рецептор связан с G-белком, ингибирующим активность аденилат-

циклазы, а

 — с G-белком, повышающим ее. Связанные с этими

рецепторами G-белки различаются лишь структурой своих

 Ряд

заболеваний, в частности синдром

 — Олбрайта, или наследственная ос-

теодистрофия Олбрайта, и ложный гипопаратиреоидизм, непосредственно обуслов-

лены мутациями а-субъединицы G-белка.

Находясь в активированном состоянии (это время на порядок превосходит

время жизни рецепторно-медиаторного комплекса и может составлять несколько

секунд), некоторые G-белки непосредственно взаимодействуют с ионными канала-

ми, в то время как

 инициируют образование ряда внутриклеточных посред-

ников

 фосфолипаза С, ионы кальция), которые в свою очередь

могут либо непосредственно влиять на ионные каналы, либо активировать различ-

ные ферменты (киназы), фосфорилирующие разнообразные белки, в том числе

белки ионных каналов, что изменяет проницаемость последних для соответствующих

Рецепторы, сопряженные с G-белком, отвечают за возникновение медленных

(около 100 мс) ответов

 нейрона.

Краткое изложение последовательности процессов синаптической пере-

дачи дает наглядное представление о сложности этого механизма, многие

элементы которого еще не известны.

Оценивая сложность процесса синаптической передачи, следует также

иметь в виду, что на мембране постсинаптического нейрона представлены
рецепторы к различным медиаторам, а каждый синаптический пузырек в
синапсе содержит несколько медиаторов и модуляторов в соотношении,
которое зависит от предшествующей функциональной активности нейрона.

Поэтому нередко замечают, что "каждый нейрон говорит сразу на многих

языках". Весьма существенно, что число (плотность) рецепторов

 инап-

тической мембраны непостоянно и может варьировать в широких пределах,
что существенно влияет на процесс синаптической передачи.

Важную роль в этих процессах играют уже упомянутые модуляторы

нейрональной активности. Как правило, каждый светлый синаптический
пузырек содержит наряду с медиатором те или иные нейропептиды (серо-

тонин и субстанция Р; дофамин и холецистокинин и т.п.); плотные же

 пузырьки содержат преимущественно пептиды. На постси-

наптической мембране модуляторы взаимодействуют с рецепторами, сопря-

177

женными с G-белком, которые, однако, расположены не строго в области

синапса, а диффузно — по большей части поверхности нейрона. Модулято-

ры влияют на разнообразные процессы в постсинапсе, служащие связующим

звеном между медиаторными рецепторами и ионными каналами. Детальные

механизмы, посредством которых осуществляется это влияние, еще изучены

недостаточно.

Сложность изучения синаптической передачи усугубляется еще и тем

обстоятельством, что, как правило, каждому медиатору соответствует семей-

ство или несколько семейств рецепторов, сопряженных с G-белком. Так,

сегодня известно 5 различных типов дофаминовых рецепторов, более 10

серотониновых, 7 глутаматных и т.д. Характер распределения и функцио-

нальная роль многих из них являются предметом интенсивного изучения.

На протяжении многих лет внимание исследователей, ориентированных

на выявление возможных нарушений синаптической системы при эндоген-

ных психозах, было сконцентрировано на изучении моноаминовых систем

мозга — дофаминергической, норадренергической и серотонинергической и,

в меньшей степени, систем ГАМКергической, холинергической и глутама-

тергической.

Внимание к первым трем системам оправдано рядом наблюдений: сход-

ством структуры дофамина и некоторых природных галлюциногенов (мес-

калин, псилобицин); сходством строения серотонина и диэтиламида лизер-

гиновой кислоты, т.е. соединений, которые к тому же обладают очень

высоким сродством к одному из серотониновых рецепторов, способностью

амфетамина (агониста дофамина) вызывать при хроническом введении ши-

зофреноподобные психозы, психотомиметической активностью ряда произ-

водных норадреналина, способностью резерпина вызывать депрессии (ре-

зерпин ингибирует работу

 закачивающего катехоламины в синап-

тические пузырьки, вследствие чего они подвергаются распаду посредством

фермента МАО). Однако наиболее существенным явилось установление того

факта, что терапевтическая активность многих групп психотропных лечеб-

ных средств — нейролептиков, антидепрессантов и анксиолитиков находит-

ся в тесной связи с их способностью влиять на функции моноаминовых и

ГАМКергической систем. Это влияние было бы неверно сводить к стиму-

ляции или подавлению их активности. Действительно, ряд соединений,

которые действуют на здоровый организм как психостимуляторы (амфета-

мин), неэффективны при депрессиях, в то время как эффективные анти-

депрессанты со стимулирующим действием не оказывают психостимулиру-

ющего влияния на здоровый организм.

Функциональное состояние медиаторных систем мозга (особенно на

начальных этапах развития биологической психиатрии) оценивалось косвен-

ным образом — посредством изучения обмена биогенных аминов, т.е. опре-

деления содержания катехолинов (дофамин, норадреналин) и индоламинов

(серотонин), их метаболитов и основных ферментов, участвующих в путях

биосинтеза и распада этих соединений (рис. 17, 18). С этой целью обычно

использовали методы клинической биохимии и гистохимического анализа.

Как правило, исследования проводили в условиях лекарственной терапии,

до или спустя 2—4 нед после ее отмены.

Непосредственными объектами исследования служили ткань (срезы)

мозга, цереброспинальная жидкость, сыворотка крови, моча, форменные

элементы крови (эритроциты, лимфоциты, тромбоциты), которые рассмат-

ривались в качестве периферических моделей центральных моноаминерги-

ческих систем. Для более полной оценки функционального состояния изу-

178