Файл: Сыропятов О.Г. - Патогенез и биологическое лечение алкоголизма.pdf

недифференцированная  тревога, как  психическая, так  и  соматическая.    Препарат

обладает   также   слабым антидепрессивным действием. Средние терапевтические  дозы

составляют    20-30    мг/сут    (до    60    мг/сут.).    Период  полувыведения  от  2  до  11  часов.

Буспирон  не  взаимодействует  с  алкоголем  и  не  вызывает  явлений  привыкания.

Нитразепам (Радедорм®),

как  ГАМК-миметическое 

средство. усиливает 

через

специфические бензодиазепиновые рецепторы ГАМК-ергическую трансмиссию, что влечет

за собой снижение уровня норадреналина и дофамина. Обладает выраженным снотворным

действием, влияя, в  основном, на  глубину  и  длительность  сна. Снотворное  действие

наступает через 30-60 мин после приема препарата и продолжается в среднем 8 часов.

Многочисленные     исследования     и     наблюдения свидетельствуют об участии

«эпилептических  механизмов» в  клинических  проявлениях  алкоголизма. Это  касается не

только абстинентных состояний, но и обострений патологического влечения к алкоголю в

период ремиссий (Альтшуллер В.Б.,1995).

В  1978  -  1984  годах  J.  Ballenger  &  R.  Post  предложили  модель

киндлинга,

  суть

которой  заключается  в  том, что  во  время  повторных  абстинентных  состояний

систематически  повторяется  стимуляция  лимбических  структур, в  результате  которой

происходит  процесс

киндлинга - усиливается  реакция  этих  структур, утяжеляется  и

усложняется  симптоматика  абстинентного  синдрома,     возникает  и  постепенно

стабилизируется  эпилептиформная  активность  с  фокусом  в  гиппокампе  и  миндалинах,

распространяющаяся  на  другие  отделы  мозга  и  сохраняющаяся  вне  абстинентных

состояний.

С  учетом  экспериментальных  и  клинических  наблюдений  об  эпилептической

природе  абстинентного  синдрома, а  также  патологического  влечения  к  алкоголю,

проявляющегося  импульсивностью,   применение   противоэпилептических  препаратов

патогенетически  обосновано.  В  работе  Н.Д.  Пензева    (2000)    показано,    что

эпилептиформные  и  эпилептические  расстройства  при  хронической .алкогольной

интоксикации         представляет         собой          алкогольную  эпилептиформную         реакцию

или     алкогольный эпилептиформный   синдром.    Среди   разновидностей пароксизмов

выявляются  тонико-клонические, тонические, клонические,   атонические,   простые

парциальные   с психическими       эмоциональными       аффективными расстройствами

(дисфории),   простые   парциальные  с психическими  иллюзорными        расстройствами

(психосенсорные) и  сложные  парциальные  с  автоматизмами (сумеречные  расстройства

сознания). Характерными  их  чертами  являются  аритмичность  проявления  стереотипных

форм  с  непосредственной  связью  с  алкогольными  эксцессами. преобладание

генерализованных  судорожных  припадков  с  вегетативно-висцеральным   компонентом,

тенденция      к  серийности  и  отсутствие  в  периоды  ремиссии  алкоголизма.

Распространенность    полиморфных    эпилептиформных  расстройств  при  алкоголизме

составляла  12,4%.  С  учетом  указаний        на        локализацию        очага        алкогольной

эпилептиформной  активности  в  области  лимбических  структур  мозга  предпочтительными

являются  те  противосудорожные  препараты, которые  воздействуют  преимущественно  на

данные  структуры. К  таким  препаратам  относится, в  первую  очередь,

карбамазепин

(Финлепсин®).

   Эффективность карбамазепина при  алкогольной эпилепсии  убедительно

представлена в работе Н.Д. Пензева (2000). Следует заметить, что карбамазепин обладает

комплексным  эффектом  действия  ГАМК-ергического  агониста, в  том  числе  и  на

аминергические  трансмиссионные  процессы, то  есть, оказывает  угнетающее  действие  на

дофаминергическую систему, подавляя, в том числе и феномен киндлинга.

Опыт применения карбамазепина в клинической практике позволяет рекомендовать

его в качестве эффективного средства купирования, как абстинентных расстройств, так и

обострений  патологического  влечения  к  алкоголю. Особенно  эффективен  карбамазепин

при  лечении  алкоголизма  с  выраженными  аффективными  расстройствами, являющимися

фасадом  патологического  влечения  к  алкоголю, вегетативных  расстройств  в  клинике

синдрома отмены и поведенческих (психопатоподобных) проявлений.

В  корпоративной  информации J. Morgner показано, что  во  время  абстинентного

синдрома 

на 

норадрено-дофамино-симпатикотоническую   ГАМК-ергическую

реактивность  можно  эффективно  воздействовать  карбамазепином  как  ГАМК-ергическим

агонистом  и  нитразепамом  как  ГАМК-миметическим  средством. Сочетанная  терапия

нитразепамом  и  карбамазепином  представляет  собой  надежную  альтернативу

существовавшим  до  сих  пор  способам  лечения  абстинентного  алкогольного  синдрома.

Побочные  явления  при  лечении  Финлепсином®      и      Радедормом®            рекомендуемыми

(маленькими) дозами  незначительны. Финлепсин  назначается  при  легком (2х1 табл. 400

мг 3 дня) и среднем (4 х 1 табл. 800 мг 5 дней) абстинентном синдроме. Финлепсин (3х2

табл.  1200  мг  7  дней)  в  сочетании  Радедормом  (3х1  табл.  15  мг  начиная  с  4-го  дня

постепенно) при  тяжелом  алкогольном  абстинентном  синдроме. Предделирий  требует

больших дозировок - Финлепсин (до 4х2 табл. 1600 мг 7 дней), Радедорм (4х2 табл. 40 мг

начиная  с 4-го  дня постепенно). Финлепсин и Радедорм  выпускается германской фирмой

"ASTA MEDICA".

Конвулекс (вальпроат  натрия, депакин®) является  одним  из  наиболее

эффективным  средством  для  лечения  судорожных  и  бессудорожных  форм  эпилепсии.

Показан  также  при  тревоге, дисфории, треморе, аффективных  растройствах, что

указывает  на  его  способность устранять киндлинг - феномен. При применении  Депакина

уменьшается  выраженность  дисфорий  и  состояний        расстроенного        сознания,

нивелируется  продуктивная  психотическая  симптоматика, улучшаются  когнитивные

функции,   улучшается   настроение   и  коммуникабельность  больных. Рекомендуемые

дозы для взрослых 2—30 мг/кг, 1200-1800 (до 2000) мг/кг в день. Для пожилых больных -

15-30 мг/кг. Депакин  продленного  действия - Депакин-Хроно-500 и  Депакин-Хроно-500

делимый  имеет  ряд  преимуществ: это  лекарственная  форма  с  управляемым  выделением

действующего  вещества; лучше  переносится  пациентами  при  двукратном  приеме  и  при

комбинированном  лечении; отмечается  меньшая  частота  побочных  эффектов; возможен

однократный суточный  прием  препарата. Показания  к применению при синдроме  отмены

такие же, как и у Финлепсина. Возможно сочетанное применение Финлепсина и Депакина.

Клофелин (Гемитон®) -

  агонист  а2  -  адренорецепторов  ЦНС,активирующий  их

постсинаптическую  активность  в  области «голубоватого  пятна». Выявлено, что  клофелин

эффективен в отношении соматовегетативных расстройств при синдроме отмены. Препарат

назначается  в  дозах 0,2 внутрь 3 раза  в  день  в  течение 3-5 дней. Противопоказан  при

артериальной гипотонии.

Анаприлин  (Обзидан®)  -  в-адреноблокатор

  купирует вегетативные   проявления

алкогольного   абстинентного  синдрома. Вводится  внутривенно  капельно (10 мг

анаприлина  на 500 мл  физиологического  раствора).

Бромкриптин (Парлодел®) является

алколоидом  спорыньи, антагонист  дофаминовых  рецепторов.

  Бромкриптин  снижает

повышенный  уровень  дофамина, подавляет  влечение  к  алкоголю, обладает  седативным

эффектом. Назначается в дозе 1,25 мг один раз в день.

Пирроксан - периферический  адреноблокатор.

  Устраняет  гиперемию  кожных

покровов,  сосудистую  гипертензию,  нистагм,      мидриаз.      Обладает      седативным

действием. Уменьшает    поведенческие    признаки    алкоголизма. Применяется в дозах

1-2 мл 1% раствора внутримышечно или внутрь по 0,03г 3 раза в день.

Бутироксан - а-адреноблокатор.

 Назначается по 2 мл 1% раствора внутримышечно

в течение 2-3 суток, или внутрь по 0,02г 3 раза в день.

Для  смягчения  признаков  алкогольной  энцефалопатии  и  улучшения  когнитивных

процессов  при  алкоголизме применяются следующие ноотропные препараты.

Механизм

ноотропного  действия  связан  с  активацией  синтеза  фосфолипидов,   стабилизацией

клеточной      мембраны,  взаимодействием      с      различными      нейромедиаторными

системами, главным образом с ГАМК.

Можно выделить следующие радикалы фармакологического действия ноотропов:
1)   психостимулирующий;   2)   антиастенический;   3) транквилизирующий; 4)

антидепрессивный; 5) повышающий уровень  бодрствования;   6)  антипароксизмальный;

7)  ноотропный;    8)    ноотропный;    8)    мнемотропный;    9)  адаптогенный;              10)

вазовегетативный;       11) антипаркинсонический; 12) антидискенитический.

Фенибут  -  дериват  ГАМК.

  Фенибут  увеличивает  продолжительность  фаз

«медленного» и «быстрого» сна, а в структуре «медленного» сна проявляет активность и в

отношении  «∆-сна».        Препарат        обладает        легким  транквилизирующим  и

анксиолитическим  эффектом  и  потенцирует действие других  анксиолитиков. Назначается

в дозе от 0,5 до 1,75 в три приема в зависимости от тяжести абстинентного синдрома.

Ноотропил        (Пирацетам®)        является        циклическим  производным  ГАМК.

  При

алкогольном  абстинентном  синдроме  снижает  выраженность  головокружения, головных

болей, астенических   проявлений,   истощаемости,   сосудистых проявлений. Назначается

в  первой  половине  дня  в  дозах  от  0,8  до  3,2  г  или  внутримышечно  по  5,0  мл  20%

раствора.

Пиридитол  (Энцефабол®)  активирует  метаболические  процессы  в  ЦНС.

Применяется в дозах 0,4 - 0,6 г/сут.

Пикамилон - препарат  ГАМК,

  показан  при  купировании  синдрома  отмены  у

пациентов с выраженными алкогольными изменениями личности. Назначается в дозах 100

- 150 мг/сут.

Пантогам  -  имеет  сходство  с  ГАМК  и  пантотеновой  кислотой.

  Препарат  улучшает

обменные  процессы, повышает  устойчивость  к  гипоксии, оказывает  противосудорожное

действие. Противосудорожное действие Пантогама делает его препаратом   выбора   среди

других   ноотропов   при  эпилептиформных  проявлениях  алкогольного  абстинентного

синдрома. Назначается  внутрь  по 0,5-1,0г 3 раза  в  день.

(Стугерон®) -

  применяется  у

пожилых  больных  с  алкогольным  абстинентным  синдромом  для  улучшения  мозгового

кровообращения      и      купирования церебрастенических явлений.

Хлорметиазол (Геминеврин®) - действует  опосредованно  через  ГАМК-ергическую

систему  на  дофаминовую  передачу, нормализуя  баланс  катехоламинов.

  Препарат

обладает  кардиоваскулярным,      седативным,      гипотоническим      и  противосудорожным

эффектами.              Выраженный  анксиолитический  эффект  препарата  сопровождается

слабым  действием  на  физические  проявления  абстинентного  синдрома. Геминеврин

назначается в капсулах по 300 мг внутрь 4 раза в сутки на протяжении 3-6 дней. Суточная

доза от 1800 до 3900 мг.

Аффективные расстройства нередки при алкогольном абстинентном синдроме. Было

отмечено, что 70% больных  хроническим  алкоголизмом  соответствуют  критериям  одного

из  психиатрических  синдромов  и  что  у  50%  больных  имеются  клинические      признаки

депрессии      или      аффективных  расстройств  (Weissmann  M.M.  et  al.,1980).  Большая

депрессия  отмечается  у  44%  больных  алкоголизмом,  малые  формы  депрессии  у  15%,

депрессивные  личностные  черты  у  18%,  депрессивные    фазы    в    рамках    биполярного

течения  аффективного  психоза  у 6% пациентов. Детальное  изучение  соотношения

алкоголизма  и  эндогенных  депрессий  было  предпринято  И.А.  Ойфе  (1990).  Это

исследование  показало, что  структура  депрессии  является  наиболее  существенным

фактором,  определяющим  основные  черты  алкоголизации  (выраженность      влечения      к

спиртному,   возрастание  толерантности, длительность  и  тяжесть  запойных  периодов  и

т.п.). Для  тоскливой  депрессии  характерны  массивность  злоупотребления  алкоголем,

усиление  влечения  к  нему, преобладание  запойных  форм  пьянства, быстрое  повышение

толерантности  к  алкоголю, а  для  тревожной  депрессии  более  характерно  снижение

толерантности  к  алкоголю  и  прием  спиртного  в  одиночестве  или  отказ  от  его

употребления.  В постинтоксикационном      периоде      возможно      усиление тревожных  или

тоскливых  переживаний  и  повышение  суицидального  риска. При  апатико-адинамической

депрессии  нередко  происходит  уменьшение  тяжести  и  длительности  запоев, чаще

наблюдается эпизодическое употребление или отказ от потребления спиртного, снижение

толерантности  и  умеренная  выраженность  влечения  к  алкоголю, при  этом  больные  в

большей  степени  подвержены  влиянию  со  стороны  злоупотребляющих  алкоголем

окружающих. Потребление  спиртного  увеличивает  тяжесть  любой  депрессии, что

проявляется  в  углублении  гипотимного  аффекта, усилении  суицидальных  тенденций,

затягивании  депрессивных  фаз  и  формировании  терапевтической  резистентности (Leger

J.M., с соавт. 1987 и др.).

Первичный выбор антидепрессанта при лечении депрессий у больных алкоголизмом

осуществляется в соответствии с феноменологическим   подходом,   т.е.   при  тоскливых,

адинамических  и  астенических  депрессиях  назначают  препараты  со  стимулирующим  или

сбалансированным  действием (имипрамин, пиразидол, вилоксазин, дезипрамин), а  при

тревожных  депрессиях - препараты  с  седативными  свойствами   (амитриптилин,

тримипрамин,   доксепин, фторацизин, миансерин, азафен  и  др.) При  преобладании

тревоги, как  это  уже  описывалось, дополнительно  назначаются  транквилизаторы  и  в-

адреноблокаторы. В собственной многолетней клинической практике мы при алкогольном

синдроме отмены с депрессивной симптоматикой назначаем

Азафен

 в дозе 0,15-0,2 г/сут,

и, с  соблюдением  известных  предосторожностей,

Амитриптилин -

 0,05-0,1 г/сут. В

последние  годы  в  качестве  средств  патогенетической  терапии  все  чаще  используются

антидепрессанты  нового  поколения, имеющую   большую   направленность

терапевтического действия и менее выраженные побочные эффекты (Иванец Н.Н., 2000).

При  выборе  антидепрессанта  для  лечения  алкогольного  синдрома  отмены  следует

учитывать  высокую  частоту  нарушений  сна  и  соматическое  состояние  пациента

(безопасность лечения). Поэтому выбор может быть ограничен немногими препаратами.

Гептрал - современный  и  безопасный  препарат, применяемый  для  лечения

внутрипеченочного  холестаза  при  прецирротическом  и  цирротическом  состоянии  и  в

психиатрии  для  лечения  различных  депрессивных  состояний, включая  вторичные  формы

депрессии. Гептрал  назначается  при  сочетании  депрессивных  расстройств  и  болезней

печени (алкоголизм). Активным  компонентом  Гептрала  является S-аденозил-L-метионин

(адеметионин),    физиологический субстрат многих биологических реакций. Его молекула

включена  в  большинство  биологических  реакций  и  как  донор  метиловой      группы

(трансметилирование),   и   как предшественник  физиологических тиоловых  соединений

(цистеин,            таурин,            глютатион,            СоА            и  т.д.)(транссулъфурирование).

Адеметионин    эндогенно синтезируется из метионина и аденозина.

 Препарат показан при

депрессиях  невротического  уровня, протекающих  с  явлениями  соматизации (Смулевич

А.Б.,1995). З.И. Кекелидзе (1995) и Н.Н. Иванец с соав. (1995), применявшие Гептрал при

алкогольных психозах и алкогольном абстинентом синдроме отметили его эффективность.

При  назначении  Гептрала  парентерально  в  дозе 800 мг  в  течение 2-х  недель  выявлено,

что  терапевтический  эффект  развивается  постепенно: на 2-3 день  лечения  устранялись

тревога, страх, соматовегетативные  проявления, на 3-4 день  исчезали  тремор  и

гипергидроз,  на 7-ой      день      уменьшалась     выраженность      депрессивных  расстройств.

Анализ  динамики  биохимических  изменений  позволяет  положительно  оценить

гепатотропный  эффект  препарата    как    умеренный    (отмечается    тенденция    к

положительной  динамике  биохимических  проб  печени  и  уменьшение  ее  размеров). При

лечение  алкогольных  психозов  выявлено, что  действие  Гептрала  протекает  в  два

этапа:первый - стимулирующий, который  длится 2-3 дня, а  затем  транквилизирующий.

Поэтому  Гептрал  рекомендуется  к  применению  для  лечения  больных  алкогольными

психозами  в  постпсихотический  период. "Мишенью" терапии  является  астенический

синдром. Гептрал производится германской фирмой "Knoll".

Тианептин (Коаксил®) - препарат с недостаточно известным механизмом действия.

Предполагается, что  он, в  отличие  от  других  антисеротонинергических  препаратов,

облегчает  обратный  захват  серотонина  пресинаптической .мембраной  и  практически  не

оказывает  влияния  на  норадренергическую  и  дофаминергическую  системы. Коаксил

является      единственным      андидепрессантом,      который  повышает  обратный  захват

серотонина. Коаксил способен повышать уровень возбуждения пирамидальных клеток СА1

гипокампа      и      подавлять      связанную      со      стрессом  гиперактивность  гипоталямо-

гипофизарно-надпочечниковой  системы, защищая  гипокамп  от  прямого  и  кумулятивного

влияния стрессового воздействия.

По спектру психотропной активности Коаксил обладает

 специфическим  анксиолитическим  свойством  без  седации  и  эффективно

воздействует  на  все  проявления  депрессии, включая  астению, тревогу  и  широкий  круг

соматических  симптомов, без  ущерба  для  других  сфер  жизнедеятельности. Эффективен

при  алкогольной  депрессии  и  тревоге. Снижает  алкогольную  мотивацию. В  отличие  от

большинства  антидепрессантов  Коаксил  не  оказывает  влияния  на  внимание, память,

когнитивные      функции.      Эффективность      и  переносимость  Коаксила  позволяет

рекомендовать  его  для  лечения      алкогольного      абстинентного      синдрома      и

противорецидивного  лечения  алкоголизма. Препарат  может  назначаться  пожилым  и

соматически  ослабленным  больным. Выпускается  Коаксил  в  дозировке  по 12,5 мг

тианептина в 1 таблетке. Препарат принимает по 1 таблетке 3 раза в день перед   едой.

Производится   французской   фирмой (лабораторией) "Servier".

С введением в клиническую практику селективных ингибиторов  обратного  захвата

серотонина  (СИОЗС) появились  новые  возможности  лечения  алкоголизма, поскольку

эти  препараты  позитивно  влияют  на  сферу  влечений  и  агрессивность. Их  применение  у

больных  алкоголизмом  показало, что, помимо  редукции  депрессивной  и  тревожно-

фобической  симптоматики, эти  препараты  уменьшают  тягу  к  алкоголю  и  вызывают

некоторое  снижение (на 1/3) потребления  спиртных  напитков. Обнаружено  также  их

положительное  влияние  на  когнитивные  функции  больных  алкоголизмом  и  на

расстройства, связанные  с  синдромом  отмены. СИОЗС  при  алкоголизме  назначаются  в

стандартных  дозировках  как  средства  для  стабилизации  ремиссии  и  профилактики

рецидива  заболевания. Однако, медленное  развитие  терапевтического  эффекта

ограничивает  их применение при алкогольном абстинентном синдроме.

Миансерин (Леривон®) - препарат  обладает  выраженной  способностью

блокировать  а-2-адренорецепторы  и  при  длительном          применении          вторично

увеличивать  высвобождение  норадреналина (НА).

  Профиль  психотропной  активности

препарата  состоит  из  тимоаналептического, вегетостабилизирующего  и  седативного

эффектов. По  силе  своего  действия  относится  к «малым» антидепрессантам, что

определяет  его  применение  преимущественно  в  амбулаторной  практике. Под  влиянием

препарата редуцируются такие симптомы, как  тревога, чувство  внутреннего  напряжения,

нарушения сна. По своей способности купировать нарушения сна  и  тревогу  миансерин

может  конкурировать  с  транквилизаторами, но  в  отличие  от  последних, не  вызывает

привыкания и зависимости. Терапевтическое действие миансерина имеет 4 составляющих,

которые  развиваются  постепенно. В  первый  день  терапии  проявляется  седативное

действие  и  положительное  влияние  на  сон. В  течение  первой  недели  развивается

противотревожное  действие. Затем  в  первые  две  недели  терапии  проявляется

антидепрессивное  и  антиагрессивное (антисуицидальное) действие. В  отличие  от

трициклических  антидепрессантов, миансерин  не  обладает  кардиотоксичностью  и

холинолитическим действием. В сравнительном исследовании Амитриптилина и Леривона,

проведенного  Н.Н. Иванцом (2000), показано, что  Леривон, при  сравнимом

антидепрессивном  эффекте, оказывает  более  выраженное, чем  Амитриптилин,

купирующее действие на влечение к алкоголю, снижая его интенсивность уже на 3-й день

лечения и более чем в 4 раза на 7 день. Более эффективен Леривон и при воздействии на

клинические проявления  тревоги и  раздражительности, которые  нивелировались  уже к 3

дню  лечения. Нормализация  сна  у  больных, принимавших  Леривон, происходила

значительно  быстрее  по  сравнению  с  больными,   лечившимися   Амитриптилином.

Анализ  терапевтической  динамики  соматовегетативных  нарушений  в  состоянии

абстинентного синдрома показал более высокую эффективность Леривона, по сравнению с

Амитриптилином. Такие  симптомы, как  тахикардия, тремор, гипергидроз, отсутствие

аппетита, к 3 дню лечения Леривоном или полностью купировались, или их интенсивность

снижалась  более  чем  в 2 раза. В  постабстинентном  периоде  Леривон  также  более

эффективен  для  устранения  таких  симптомов, как  патологическое  влечение  к  алкоголю,

раздражительность, нарушения  сна,  аффективные  расстройства.  Леривон назначается,

начиная  с  15  мг.  Среднеэффективная  доза  составляет  30-60  мг/сут.  Вся  суточная  доза

принимается  один  раз  вечером  или  на  ночь. Леривон (миансерин) выпускается

голландской компанией "Organon" в таблетках по 30 мг.