Файл: Джордж Арана, Джеральд Розенбаум - Руководство по психофармакотерапии.pdf

80-90% дисульфирама  всасывается  после  приема  внутрь. Несмотря  на  короткий  период

полувыведения (обусловленный  быстрым  метаболизмом  в  печени), дисульфирам  действует  долго,
благодаря тому, что необратимо ингибирует некоторые ферменты. Наиболее важный из этих ферментов
— альдегиддегидрогеназа. Этот  фермент  печени  принимает  участие  в  метаболизме  этанола. В  норме
этанол  метаболизируется  до  ацетальдегида, который  быстро  окисляется  альдегиддегидрогеназой  и  не
накапливается в организме. Однако при ингибировании этого фермента дисульфирамом концентрация
ацетальдегида  возрастает  в 5-10 раз. Большинство  побочных  эффектов  после  приема  дисульфирама
связано с накоплением ацетальдегида в организме.

Помимо  альдегиддегидрогеназы  дисульфирам  ингибирует  микросомальные  ферменты  печени,

нарушая тем самым метаболизм таких лекарственных препаратов, как фенитоин, изониазид, варфарин,
рифампицин, барбитураты  и  бензодиазепины  длительного  действия (например, диазепам,
хлордиазепоксид).

Дисульфирам  ингибирует  также  β-дофамингидроксилазу. В  результате  значительно  снижается

концентрация  норадреналина  и  адреналина  в  симпатической  нервной  системе. Этим  частично
объясняется выраженный гипотензивный эффект при развитии дисульфирам-алкогольной реакции.

Дисульфирам-алкогольная реакция

Через 5-10 минут  после  употребления  алкоголя  у  больных, принимающих  дисульфирам,

появляется  чувство  жара, затем  гиперемия  лица  и  тела, вызванные  расширением  сосудов. Все  это
сопровождается  пульсирующей  головной  болью, потливостью, сухостью  во  рту, тошнотой, рвотой,
головокружением и слабостью. В более тяжелых случаях возможны боли в груди, одышка, выраженная
гипотензия и спутанность сознания. Зарегистрированы случаи смерти в результате приема более 500 мг
(иногда  меньше) дисульфирама. После  исчезновения  симптомов  больные  как  правило  чувствуют
истощение  и  засыпают, после  чего  полностью  приходят  в  себя. Дисульфирам-алкогольная  реакция
длится  от  получаса  до 2 часов. Продолжительность  и  выраженность  симптомов  зависит  как  от  дозы
дисульфирама, так и от количества потребленного алкоголя. Пороговый уровень алкоголя, достаточного
для  наступления  реакции, эквивалентен  приблизительно 7 мл 100% этилового  спирта. После  приема
дисульфирама  повышенная  чувствительность  к  этанолу  сохраняется  в  течение 6-14 дней, в  течение
которых синтезируется достаточное количество новых молекул альдегиддегидрогеназы.

Симптомы  могут  купироваться  дифенилгидрамином (димедрол), 50 мг  внутривенно  или

внутримышечно. В тяжелых случаях может потребоваться экстренная медицинская помощь, чаще всего
внутривенное  вливание  жидкости  при  гипотензии  и  дегидратации. При  шоке  применяются
сосудосуживающие  препараты. Возможно  развитие  аритмии. Респираторный  дистресс-синдром  чаще
всего купируется подачей кислорода.

Применение

Терапию  дисульфирамом  назначают  только  при  условии, что  больной  хочет  полностью

отказаться от употребления алкоголя, согласен принимать препарат и в состоянии это сделать. Препарат
не  рекомендуется  назначать  больным  с  импульсивностью, психозами  и  суицидальными  мыслями.
Кроме  того, не  должно  быть  медицинских  противопоказаний  к  применению  препарата.
Противопоказаниями  являются: беременность, умеренная  или  тяжелая  дисфункция  печени, почечная
недостаточность, периферические невропатии и сердечно-сосудистые заболевания.

Больные  должны  осознавать  опасность  употребления  алкоголя  в  период  лечения. Необходимо

избегать  использования  алкоголя  в  любых  формах, включая  соусы, сиропы от  кашля  и  даже  местные
средства, например лосьоны после бритья.

Четкие  доказательства  того, что  дисульфирам, как  и  любой  другой  сенсибилизирующий

препарат, эффективен  при  длительном  применении (месяцы, годы), отсутствуют. Некоторые  больные
могут его использовать как дополнение к психосоциальным реабилитационным программам.

Перед  началом  применения  дисульфирама  необходимо  провести  детоксикацию. Обычно

препарат принимают по 250 мг/сутки по утрам, когда легче воздерживаться от употребления алкоголя.
Если препарат вызывает сонливость, лучше принимать его на ночь. Наиболее безопасная и эффективная
доза  препарата  не  установлена. Дозы, превышающие 250 мг, вызывают  тяжелые  побочные  эффекты.
Назначение таких доз нецелесообразно. Дозы могут уменьшаться до 100 мг, если побочные эффекты не

позволяют использовать более высокие дозы.

После того как доза подобрана, необходимо строго соблюдать режим приема препарата. Каждые

3-6 месяцев  следует  проводить  общий  анализ  крови  и  оценивать  функцию  печени. Поскольку
дисульфирам обладает тератогенным эффектом, его не следует назначать беременным женщинам.

Побочные эффекты и токсичность

Наиболее  частыми  побочными  эффектами  являются  утомляемость  и  сонливость. Эти  эффекты

можно уменьшить, принимая препарат на ночь или снизив дозировку. Некоторые больные жалуются на
запах  изо  рта, который  также  уменьшается  при  снижении  дозировки. Возможно  также  появление
тремора, головной  боли, импотенции, головокружения  и  гнилостного  привкуса  во  рту. Реже
развиваются  тяжелый  гепатотоксический  эффект  и  нейропатия. Психические  побочные  явления
возникают редко, однако возможно развитие психоза и ступорозных реакций.

Описаны  случаи  передозировки  дисульфирама, проявляющейся  делирием  с  выраженными

галлюцинациями, тахикардией и гипертензией. Гомеостатическая терапия в сочетании с галоперидолом
в целях контроля делириозной симптоматики улучшает состояние больных в течение недели.

Лекарственные взаимодействия

Поскольку  дисульфирам  ингибирует  микросомальные  ферменты  печени, концентрация

некоторых  лекарственных  препаратов (например, α- или  β-адреноблокаторов, антидепрессантов,
нейролептиков) может  повышаться, что  увеличивает  риск  интоксикации. Процессы  конъюгации  с
глюкуроновой  кислотой  не  нарушаются, поэтому  метаболизм  таких  препаратов, как  оксазепам  и
лоразепам, не изменяется.

Некоторые  препараты  усиливают  дисульфирам-алкогольную  реакцию. Применение  таких

препаратов  рассматривается  как  относительное  противопоказание  для  назначения  дисульфирама. К
препаратам, усиливающим  реакцию, возникающую  при  сочетании  дисульфирама  с  алкоголем,
относятся  ингибиторы  МАО, вазодилататоры, α- или  β-адреноблокаторы, трициклические
антидепрессанты и нейролептики.

Донепезил

Донепезил — обратимый  ингибитор  ацетилхолинэстеразы — является  препаратом  выбора  для

лечения  начальных  стадий  болезни  Альцгеймера, при  которой  наблюдается  нарушение
холинергической  нейропередачи. Болезнь  Альцгеймера  сопровождается  массированной  гибелью
нейронов мозга. Предполагается, что холинергические нейроны переднего мозга, иннервирующие кору
и  гиппокамп, играют  основную  роль  в  процессах  памяти. Эти  холинергические  нейроны  часто
поражаются  при  болезни  Альцгеймера. Такрин, ингибирующий  метаболизм  ацетилхолина, частично
компенсирует  отсутствие  этого  нейромедиатора, вызываемое  исчезновением  холинергических
нейронов. Болезнь Альцгеймера — прогрессирующее заболевание, вызывающее смерть клеток, поэтому
такрин  применяется  только  для  паллиативного  симптоматического  лечения  на  ранних  стадиях
заболевания. Поскольку  ацетилхолин — один  из  многих  нейромедиаторов, вовлеченных  в  патогенез
болезни Альцгеймера, донепезил оказывает отчасти паллиативный эффект. В плацебо-контролируемых
исследованиях  донепезил  обнаружил  способность  улучшать  познавательные  функции  и  социальное
функционирование  больных. При  применении  в  дозах 5-10 мг/сут  препарат  хорошо  переносится.
Возможные побочные эффекты донепезила включают в себя тошноту, диарею, бессонницу, мышечные
спазмы, утомляемость  и  потерю  аппетита. Побочные  эффекты, как  правило, слабо  выражены  и
кратковременны.  Дозы  как  в  5,  так  и  в  10  мг/сут  одинаково  эффективны,  однако  первые  4-6  месяцев
лечения  препарат  принимают  по  5  мг/сут.  Затем  доза  может  быть  увеличена  до  10  мг,  хотя
эффективность  повышения  дозы  не  доказана. Обычно  препарат  принимают  во  второй  половине  дня.
Донепезил метаболизируется цитохромами CYP450 2D6 и 3А4. Хотя последние исследования препарата
говорят  о  непрерывном  улучшении  состояния  больных  на  протяжении 2 лет, явных  доказательств
изменения  в  ходе  заболевания  нет. С  развитием  заболевания  эффективность  препарата  может
снижаться. Отсутствие  гепатотоксических  эффектов, большой  период  полувыведения, допускающий
однократный  прием, хорошее  всасывание  вне  зависимости  от  приема  пищи  и  относительная

селективность  блокады  ацетилхолинэстеразы  в  мозге (по  сравнению  с  желудочно-кишечным  трактом
(ЖКТ)) позволили  донепезилу  заместить  такрин  в  качестве  препарата  первого  выбора  при  лечении
болезни Альцгеймера.

Поскольку  существует  гипотеза  холинергических  нарушений  при  биполярном  расстройстве,

проводятся экспериментальные исследования донепезила при лечении данного заболевания.

Такрин

[В России препарат не зарегистрирован. —

Прим. ред.

]

Такрин  является  производным  акридинамина  и  применяется  для  лечения  когнитивных

нарушений  при  болезни  Альцгеймера. Он  действует  как  неконкурентный, обратимый  ингибитор
ацетилхолинэстеразы.

В  отличие  от  большинства  ингибиторов  ацетилхолинэстеразы  такрин  хорошо  растворяется  в

липидах и достигает высоких концентраций в мозговой ткани. Так как всасывание такрина начинается
уже  в  полости  рта, концентрация  препарата  в  плазме  крови  может  сильно  варьировать, достигая
максимального  уровня  приблизительно  через 2 часа  после  приема. Метаболизируется  препарат  в
основном в печени. Период полувыведения  увеличивается с возрастом и при заболеваниях печени. Он
составляет 2 часа у здоровых добровольцев и 3,5 часа — у пожилых.

По  данным  двойных  слепых  плацебо-контролируемых  исследований, такрин  помогает

некоторым  больным  с  легкими  или  умеренно  выраженными  симптомами  болезни  Альцгеймера.
Наибольшая эффективность достигается при использовании препарата в дозах 160 мг/сут, однако не все
больные  переносят  столь  высокие  дозы. Даже  в  случае  хорошей  переносимости  обычно  удается
добиться  лишь  некоторого  замедления  прогрессирования  болезни  в  виде  частичного  сохранения
когнитивных функций и повседневных навыков. Клинически значимого улучшения функционирования
больных не выявлено.

Как правило, такрин начинают принимать по 10 мг 4 раза в сутки. При хорошей переносимости

дозу  постепенно  повышают. Максимальная  дозировка  составляет 40 мг 4 раза  в  сутки. Поскольку
препарат  оказывает  токсическое  действие  на  печень, следует  время  от  времени  проверять  активность
трансаминаз (производители рекомендуют еженедельно).

Приблизительно в 50% случаев такрин повышает уровень активности печеночных трансаминаз,

который, как правило, восстанавливается в течение 6 недель после отмены препарата. У 25% больных
наблюдаются  выраженные  отклонения от  нормы (активность  фермента  в  три и  более  раза  превышает
норму). По  данным  биопсии, у  некоторых  больных, принимающих  такрин  в  дозе 100-200 мг/сут,
обнаруживается  гепатит, симптомы  которого  исчезают  после  отмены  препарата. Другие  побочные
симптомы включают в себя тошноту, рвоту, диарею, головную боль и атаксию.

Такрин  может  вступать  во  взаимодействие  с  препаратами, которые  метаболизируются

цитохромами P450. Имеются данные о повышении концентрации теофиллина.

Литература

Психостимуляторы

Обзор

Chiarello RJ, Cole JO. The use of psychostimulants in general psychiatry.

Arch Gen Psychiatry

1987;

44:286.

Терапевтические показания

Forrest WH Jr, Brown BW Jr, Brown CR, et al. Dextroamphetamine with morphine for the treatment of

postoperative pain.

N Engl J Med

1977; 296:712.

Katon W, Raskind M. Treatment of depression in the medically ill elderly with methylphenidate.

Am J

Psychiatry

1980; 137:963.

Kaufmann MW, Marray GB, Cassem NH. Use of psychostimulants in medically ill depressed patients.

Psychosomatics

1982; 23:817.

Mannuzza S, Klein EG, Bessler A, et al. Adult outcome of hyperactive boys: educational achievement,

occupational rank, and psychiatric status.

Arch Gen Psychiatry

1993; 50:885.

Mattes JA, Boswell L, Oliver H. Methylphenidate effects on symptoms of attention deficit disorder in

adults.

Arch Gen Psychiatry

1984; 41:1059.

Spencer T, Wilens ТЕ, Biederman J, et al. A double-blind, cross-over comparison of methylphenidate

and placebo in adults with childhood onset attention deficit hyperactivity disorder.

Arch Gen Psychiatry

1995;

52:434.

Spencer T, Biederman J, Wilens ТЕ, et al. Is attention deficit hyperactivity disorder in adults a valid

diagnosis?

Harvard Rev Psychiatry

1994; 1:326.

Wender PH, Reimherr FW, Wood DR. Attention deficit disorder («minimal brain dysfunction») in

adults.

Arch Gen Psychiatry

1981; 38:449.

Wender PH, Reimherr FW, Wood D, Ward M. A controlled study of methylphenidate in the treatment

of attention deficit disorder, residual type, in adults.

Am J Psychiatry

1985; 142:547.

Wilens ТЕ, Biederman J, Spencer TJ, et al. Controlled trial of high doses of pemoline for adults with

attention-deficit/hyperactivity disorder.

J Clin Psychopharmacol

1999; 19:257.

Wood DR, Reimherr FW, Wender PH, et al. Diagnosis and treatment of minimal brain dysfunction in

adults: a preliminary report.

Arch Gen Psychiatry

1976; 33:1453.

β-адреноблокаторы

Лечение тревоги

James I, Pearson R, Griffith D, et al. Effect of oxprenolol on stage fright in musicians.

Lancet

1977;

2:952.

Kathol R, Noyes R Jr, Slymen DJ, et al. Propranolol in chronic anxiety disorders: a controlled study

Arch Gen Psychiatry

1981; 37:1361.

Лечение приступов ярости

Greendyke  RM,  Schuster  DB,  Wooton  JA.  Propranolol  in  the  treatment  of  assaultive  patients  with

organic brain disease.

J Clin Psychopharmacol

1984; 4:282.

Mattes JA. Metoprolol for intermittent explosive disorder.

Am J Psychiatry

1985; 142:1108.

Ratey JJ, Morrill R, Oxenkrug G. Use of propranolol for provoked and unprovoked episodes of rage.

Am J Psychiatry

1983; 140:1356.

Ratey JJ, Sorgi P, O'Driscoll GA, et al. Nadolol to treat aggression and psychiatric symptomatology in

chronic psychiatric inpatients: a double-blind, placebo-controlled study.

J Clin Psychiatry

1992; 53:41.

Лечение акатизии

Lipinski JF, Zubenko GS, Cohen BM, et al. Propranolol in the treatment of neuroleptic-induced

akathisia.

Am J Psychiatry

1984; 141:412.

Ratey JJ, Sorgi P, Polakoff S. Nadolol as a treatment for akathisia.

Am J Psychiatry

1985; 142:640.

Лечение алкогольной абстиненции

Kraus ML, Gottlieb LD, Horwitz RI, et al. Randomized clinical trial of atenolol in patients with alcohol

withdrawal.

N Engl J Med

1985; 313:905.

Побочные эффекты

Dimsdale JE, Newton RP, Joist T. Neuropsychological side effects of beta-blockers.

Arch Intern Med

1989; 149:514.

Griffin SJ, Friedman MJ. Depressive symptoms in propranolol users.

J Clin Psychiatry

1986; 47:453.

Клонидин

Adier LA, Angrist B, Peselow E, et al. Clonidine in neuroleptic-induced akathisia.

Am J Psychiatry

1987; 144:235.

Bond WS. Psychiatric indications for clonidine: the neuropharmacologic and clinical basis.

J Clin

Psychopharmacol

1986; 6:81.

Cohen DJ, Detlor J, Young JG, et al. Clonidine ameliorates Gilles de la Tourette syndrome.

Arch Gen

Psychiatry

1980; 37:1350.

Franks P, Harp J, Bell B. Randomized, controlled trial of clonidine for smoking cessation in a primary

care setting.

JAMA

1989; 262:3011.

Giannini AJ, Pascarzi GA, Loiselle RH, et al. Comparison of clonidine and lithium in the treatment of

mania.

Am J Psychiatry

1986; 113:1608.

Goodman  WK,  Charney  DS,  Price  LH,  et  al.  Ineffectiveness  of  clonidine  in  the  treatment  of  the

benzodiazepine withdrawal syndrome: report of three cases.

Am J Psychiatry

1986; 143:900.

Hardy MC, Lecrubier Y, Widlocher D. Efficacy of clonidine in 24 patients with acute mania.

Am  J

Psychiatry

1986; 143:1450.

Jouvent R, Lecrubier Y, Puech AJ, et al. Antimanic effect of clonidine.

Am J Psychiatry

1980;

137:1275.

Leckman JF, Hardin MT, Riddle MA. Clonidine treatment of Gilles de la Tourette's Syndrome.

Arch

Gen Psychiatry

1991; 48:324.

San  L,  Cami  J,  Peir  JM,  et  al.  Efficacy  of  clonidine,  guanfacine  and  methadone  is  the  rapid

detoxification of heroin addicts: a controlled clinical trial.

Br J Addict

1990; 85:141.

Zubenko GS, Cohen BM, Lipinski JF, et al. Use of clonidine in treating neuroleptic-induced akathisia.

Psychiatry Res

1984; 13:253.

Zubenko GS, Cohen BM, Lipinski JF, et al. Clonidine in the treatment of mania and mixed bipolar

disorder.

Am J Psychiatry

1984; 141:1617.

Верапамил

Barton BM, Gitlin MJ. Verapamil in treatment-resistant mania: an open trial.

J Clin Psychopharmacol

1987; 7:101.

Dubovsky SL, Franks RD, Lifschitz M, et al. Effectiveness of verapamil in the treatment of a manic

patient.

Am J Psychiatry

1982; 139:502.

Dubovsky SL, Franks RD, Allen S, et al. Calcium antagonists in mania: a double-blind study of

verapamil.

Psychiatry Res

1986; 18:309.

Giannini AJ, Houser WL, Loiselle RH, et al. Antimanic effects of verapamil.

Am J Psychiatry

1984;

141:1602.

Gitlin M, Weiss J. Verapamil as maintenance treatment in bipolar illness: a case report.

J Clin

Psychopharmacol

1984; 4:341.

Дисульфирам

Branchey L, Davis W, Lee KK, et al. Psychiatric complications of disulfiram treatment.

Am  J

Psychiatry

1987; 14:1310.

Eneanya  DL,  Bianchine  JR,  Duran  DO,  et  al.  The  actions  and  metabolic  fate  of  disulfiram.

Ann Rev

Pharmacol Toxicol

1981; 21:575.

Fisher CM. Catatonia due to disulfiram toxicity.

Arch Neurol

1989; 46:798.

Fuller  RK,  Branchey  L,  Brightwell  DR,  et  al.  Disulfiram  treatment  of  alcoholism:  a  Veterans

Administration cooperative study.

JAMA

1986; 256:1449.

Fuller RK, Roth HP. Disulfiram for the treatment of alcoholism.

Ann Intern Mod

1979; 90:901.

Kirubakaran V, Liskow B, Mayfield D, et al. Case report of acute disulfiram overdose.

Am J Psychiatry

1983; 140:1513.

Sellers EM, Naranjo СA, Peachey JE. Drugs to decrease alcohol consumption.

N  Engl  J  Med

1981;

305:1255.

Донепезил